普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的合成方法，采用先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，或先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，再加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)，本发明的发明降低了使用氰化钠的成本，减少废水量，减轻废水处理的压力。
【专利说明】普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种利用氢氰酸加成合成普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的方法，属于有机合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)是合成普瑞巴林的中间体，普瑞巴林在治疗神经痛综合症方面为临床提供了新的治疗选择，特别是对用其他治疗无效或不能耐受的患者。普瑞巴林对神经性疼痛、癫痫症的辅助治疗具有起效快、服用方便、耐受性和安全性良好，且对伴有睡眠障碍的神经性疼痛病人有效。
[0003]现在合成2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)普遍的工艺是用氰化钠进行双键的加成，氰化钠加成有以下缺点:1、氰化钠成本比氢氰酸高(对于能够生产氢氰酸的企业或者有副产氢氰酸的企 业)。后期酸化耗用醋酸量与氰化钠等摩尔量，耗用醋酸多；
2、废水多且盐含量较高，不利于废水处理。
[0004]发明目的
[0005]本发明是针对氰化钠加成的缺陷进行的技术探索，是用氢氰酸进行加成，可以较好的解决上述氰化钠的缺陷问题。
[0006]技术方案
[0007]以丙二酸二乙酯和异戊醛为原料，二乙胺、醋酸为催化剂，在己烷中进行反应合成2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)
[0008]2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)与氢氰酸加成反应:
[0009]方案一是先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
[0010]方案二、先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
[0011]反应溶剂优选醇类溶剂，或醇类溶剂与烷烃混合溶剂，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。萃取用有机溶剂优选正己烷。
[0012]反应优选在30 V下反应。
[0013]1、ECMH 的合成
[0014]
【权利要求】
1.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步骤:先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
2.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步骤:先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯，反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应溶剂为醇类溶剂，或醇类溶剂与烷烃混合溶剂。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于萃取用有机溶剂为正己烷。
5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应优选在30°C下反应。
6.根据权利要 求1或2的方法，其特征在于反应如下:混合270mL乙醇、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在30°C的温度条件下，滴加ECMH180g(98% )，约Ih加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE181.5g(GC含量92%，收率83% )。
7.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、50%氢氧化钠溶液3.6g，在30°C的温度条件下，滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇IOOmL)，约30min加完。保温5h后，加盐酸调pH到6_7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE176.4g(含量 74%，收率 66% ) ?
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下:混合乙醇270mL、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在不超过20°C的温度条件下，滴加含量为98% ECMH180g(含正己烷115mL)，约Ih加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE175g(含量 85%，收率 75% ) ?
9.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50%氢氧化钠溶液3.6g，在30°C的温度条件下，和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇IOOmL)，约30min加完，保温5h后，加盐酸调pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40°C、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE178.4g (含量67.4%，收率61 % )。
【文档编号】C07C255/22GK103450045SQ201310371623
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】秦建辉, 李正杰, 赵彦霞, 程丽华, 张辰亮, 邵海波, 王少丹, 解美仙 申请人:河北诚信有限责任公司