专利名称：普瑞巴林的中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体的涉及普瑞巴林的中间体化合物的制备方法，。
背景技术：
普瑞巴林(pregabalin，式I)，化学名为(3S)_3_氨甲基_5_甲基己酸，是美国 Pfizer公司研发的Y-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、 带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗。它是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，给药次数少、不良反应小。
权利要求
1.一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其特征在于包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应，制得化合物I；(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的C1 C6的烷氧基为C1 C3的烷氧基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的C1 C6的烷基为C1 C4烷基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的SN2取代反应包含下列步骤有机溶剂中，在无机碱或有机碱的作用下，将化合物VI和XCH2COOIi2进行SN2取代反应，制得化合物I。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂；所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4_ 二氧六环、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述的有机碱为DBU、Dabco,甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种；无机碱或有机碱的用量为化合物VI的摩尔量的1 2倍；所述的XCH2COOIi2为溴乙酸酯或氯乙酸酯；当XCH2COOIi2为ClCH2COOIi2时，其用量为化合物VI的摩尔量的1. 5 2 倍。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的SN2取代反应的温度为-10 300C ；反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑵中，所述的Wittig-Hornor反应包含下列步骤非质子溶剂中，在碱的作用下，将化合物I和异丁醛进行Wittig-Hornor 反应，即可；其中，所述的非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和1，4_ 二氧六环中的一种或多种；所述的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、DBU和Dabco中的一种或多种；碱的用量为化合物I的摩尔量的1 2倍；所述的异丁醛的用量为化合物I的摩尔量的1 1. 5倍；所述的Wittig-Hornor反应的温度为_5 15°C ；反应的时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求1 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II的制备方法包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应，制得化合物I ； (2)将步骤(1)所得物质直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；其中，步骤(1)的SN2反应和步骤O)的Wittig-Hornor反应所用的方法和条件与权利要求1 9任一项中的方法和条件相同或不同。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的化合物II的制备方法包含下列步骤在溶剂中，在碱的作用下，将化合物VI和XCH2COOIi2进行取代反应，制得化合物I，然后直接和异丁醛进行Wittig-Hornor反应；其中，所述的溶剂为非质子性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的碱为氢化钠或醇钠；碱的用量为化合物VI的摩尔量的1. 5 2. 5倍； XCH2COOR2的种类和用量均同权利要求7中所述；所述的SN2取代反应的温度为10 15°C 进行；所述的Wittig-Hornor反应的温度同权利要求9中所述。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于当化合物VI的转化率达到90 95%，中间体的含量在80 85%时，向反应体系中加入异丁醛，进行Wittig-Hornor反应， 即可。
13.一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，在催化剂(is，l，S，2R，2，R)-(-) -2,2' -Di-tert-buty-2，3，2，，3，-tetrahydro-1, 1， -bi-lH-isophosphindole(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoborate 白勺作用下，将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应，即可；
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/500 1/5000。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂的用量为化合物IV的摩尔量的1/1000 1/2000。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的氢气的压力为2 20个大气压；所述的不对称氢化反应的温度为10 60°C ；所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种制备普瑞巴林的中间体化合物II的制备方法，其包含下列步骤(1)将化合物VI和XCH2COOR2进行SN2取代反应，制得化合物I；(2)将步骤(1)所得化合物I与异丁醛进行Wittig-Hornor反应，即可；其中，R1为C1～C6的烷氧基或者C6～C10的芳基，X为卤素，R2为C1～C6的烷基。本发明还涉及一种制备普瑞巴林的中间体化合物V的制备方法，其包含下列步骤溶剂中，在催化剂[Rh((Sc，Rp)-Duanpos)(COD)]BF4的作用下，将化合物IV和氢气进行不对称氢化反应，即可；其中，M为H、C1～C6的烷基或t-BuNH3+。
文档编号C07C255/19GK102464594SQ20101054805
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月17日 优先权日2010年11月17日
发明者刘自军, 李文革, 苗艳, 陆辉 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司