一种制备普瑞巴林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种由pregabalin中间体（R)-3-异丁基戊二酸单酰胺经霍夫曼 (hoffmann)降解反应制备普瑞巴林的方法，属于医药化工领域。
[0002] 发明背景 普瑞巴林（？代83匕&1;[11)，化学名为（33)-3-氨基甲基-5-甲基己酸（33-3-3111；[11011161:117 -5-methylhexanoicacid)，CAS号：148553-50-8 ;分子式C8H17N02;分子量：159. 23。是由 Pfizer公司开发的新型y-氨基丁酸（GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用 于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理 局（FDA)批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障 碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱瘆神经 疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。
[0003] 其结构如下所示：
【主权项】
1. 一种制备普瑞巴林的方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 将（R)-3-异丁基戊二酸单酰胺与饮用水混合，搅匀，配置成混合溶液；将卤素滴加 至强碱中，搅拌，配置成次卤酸盐的碱性溶液； 2) 在0~30°C，将（R) -3-异丁基戊二酸单酰胺水溶液滴加至次卤酸盐碱性溶液中，保温 l~2h； 3) 保温结束，升温至40~60°C的保温反应，保温l~2h;在20~30°C，将酸缓慢滴加至体 系中，调节pH; 4) 调酸结束后，升温至50~60°C，再降温至20~30°C，复测pH，调酸结束； 5) 降温析晶，保温析晶2~3h，抽滤，遇冷水淋洗2~3次，烘干，即得S-普瑞巴林。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于上述方法步骤1)中加入的卤素选自：溴素、 氯水。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中饮用水使用重量为（R)-3-异丁 基戊二酸单酰胺重量的2~4倍。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中加入卤素使用量为（R)-3-异丁 基戊二酸单酰胺当量摩尔比的1. 〇~1. 3倍。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中加的碱选自：氢氧化钠溶液、氢 氧化钾溶液、氢氧化锂溶液；加碱的重量为（R)-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的3. 5~4. 5倍。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中使用的酸选自：盐酸、硫酸。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中，调节pH是指调节pH值为 6. 0~8. 0〇
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中，复测pH是指复测pH值为 6. 0~8. 0〇
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中，降温析晶时间控制在1. 5~2h。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中，保温析晶终点温度0~10°C。
【专利摘要】本发明提供一种制备普瑞巴林的方法，包括以下步骤：将(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺与饮用水混合，搅匀，配置成混合溶液；将卤素滴加至强碱中，搅拌，配置成次卤酸盐的碱性溶液；在0~30℃，将(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺水溶液滴加至次卤酸盐碱性溶液中，保温1~2h；保温结束，升温至40~60℃的保温反应，保温1~2h；在20~30℃，将酸缓慢滴加至体系中，调节pH；调酸结束后，升温至50~60℃，再降温至20~30℃，复测pH，调酸结束；降温析晶，保温析晶2~3h，抽滤，遇冷水淋洗2~3次，烘干，即得S-普瑞巴林。本发明的优势非常明显，可以有效地提高产品质量和收率，反应均匀，对于去除部分杂质的效果非常好；在生产中缩短反应时间，扩大产能，提高生产效率，使生产成本大幅度降低。
【IPC分类】C07C229-08, C07C227-04
【公开号】CN104710320
【申请号】CN201510143285
【发明人】张靖东, 刘幕松, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月30日