专利名称：一种制备普瑞巴林的方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备普瑞巴林的方法。
背景技术：
普瑞巴林的化学名为(S)-(+)-3-氨基曱基-5-曱基己酸，是与Y-氨基 丁酸(GABA)具有类似结构的物质。普瑞巴林具有竟争性地与GABA受体结合 产生抑制兴奋传导的作用，因此常用作抗癫痫、抗惊厥药物。 目前，合成普瑞巴林化合物的方法主要有以下几种 专利冊964 0617中公开了一种合成(S)-普瑞巴林的方法，具体步骤为 先合成消旋的普瑞巴林，如式(2)中所示，再通过(R)-(+)-a-苯乙胺拆 分、Hoffman重排得到具有光学活性的普瑞巴林。但Hoffman重排时需要大 量的液溴，危险性大，不易操作，严重污染空气，不利于绿色环保。
COOEt
(2)
Mark J. Burk等(Mark J. Burk, Pieter D de Koning， Todd M. Grote et al. An Enantioselective Synthesis of
(S)-(+) -Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation[J〗.J. 0. C., 2003, 68, 5731-5734 )报道了采用不对称 合成方法制备 (S)-普瑞巴林，具体步骤为先采用手性配体[(R, R) - (Me-DuPH0S) Rh (COD) ] BF4对中间体化合物3-tt-5-曱基-己-3-烯 酸乙酯，如式(l)中所示，进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有 光学活性的普瑞巴林。该方法所选用的催化剂^f介格昂贵，且稳定性差、易 于失活，提高了普瑞巴林的合成成本；所选用的催化剂仅对碳-碳双键进行 不对称还原，并不能还原氰基，因此在不对称氢化反应之后，还需对氰基 进行还原，反应步骤繁瑣；生成如式(4)中所示的副产物非对应异构体， 从而降低反应的ee值。
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发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题，而提供一种制备普瑞巴林 的方法，本发明方法成本低、绿色环保、操作简便，无副产物。
本发明所提供的一种制备普瑞巴林的方法，包括以下步骤(如反应方 程式(一)中所示)
1)将化合物3-氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯(如式1中所示)、K0H、 氢化催化剂和溶剂混合，其中，各物质的用量关系为K0H的用量为3-氰 基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯摩尔量的2倍，氬化催化剂的用量为3_氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯质量的10-20%,溶剂的用量为70 g 3-氰基-5-曱基-己-3-烯酸乙酯/L溶剂，通入氬气，并保持氬气压力为5-20 atm，升温至40-60 。C，反应6-12 h后，去除氢化催化剂，加入水醋酸和水，浓缩，冷 却至0 。C析出固体，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，(如式2中所示)；
2)将3-氨基曱基-5-曱基己酸、(S)-扁桃酸，异丙醇和水混合后，浓 缩，冷却至0 °C,析出晶体，得到(S)-普瑞巴林，(如式3所示)。
(1)
氢化催化剂
'COOEt
(2) 、COOEt (一)
(3)
'COOEt
步骤1)中所述的3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯(如式1所示)是通 过文献(Mark J. Burk, Pieter D de Koning， Todd M. Grote et al. An Enantioselective Synthesis of (S)-(+)-Aminomethyl-5-methylhexanoic Acid via Asymmetric Hydrogenation[J]. J. 0. C., 2003, 68, 5731-5734 ) 中所才艮导的方法制得，如反应方程式(二)中所示
-CN
OHC
DABCO、
Na2S04
OAc
CM AcCl
CO， EtOH
Pd(OAc)2 PPh3
(1)
CN
COOEt
(二)
步骤1)中所述的氢化催化剂选自非均相氢化催化剂，主要选自
Raney-Ni、 Pd/C、 Pd (OAc) 2/PPh3、 PdCl2/PPh3、 Ni2B或Pt02中的一种;优选
5Raney-Ni、 Pd/C或Pd (0Ac) 2/PPh3;尤其优选Raney-Ni。非均相氬化催化剂 在底物溶液中自成一相，且多具有空白的d轨道，可以与不々包和4定通过电 性结合，同时催化剂金属晶格的半径可以与碳-碳不饱和键和碳-杂不饱和 键之间形成稳定的键角，从而在几何空间上保证了两点吸附。
步骤l)中所述的溶剂选自甲醇或乙醇，优选曱醇。
作为本发明的优选技术方案，步骤l)中选用的氢化反应条件为氢气 压力为10 atm,反应温度为55 。C，反应时间为8 h。
步骤2)中采用文献(HockstraMS， SobierayDM， Schwindt MA, et al. Chemical development of CI—1008,an enantiomerically pure anticonvulsant [J]. Org. Process Res Der, 1997， 1 (1) :26-28 )中所报 导的方法对3-氨基曱基-5-曱基己酸进行(S)-扁桃酸拆分，得到目标产物。
本发明具有以下有益效果
本发明所选用的催化剂稳定性高，不易失活，在较为温和的反应条件 下，同时还原碳碳双键和氰基，且不还原酯基中的羰基，反应结束后，催 化剂易与产物分离，无副产物。
以下结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1
1)将化合物(1) (7 g, 38. 6腿ol) 、 K0H (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 10%Pd/C (0.7 g)和100 mL曱醇加入500 mL的压力釜中，通氮气赶除釜内空气后， 充入氢气，并保持釜内氢气压力为5 atm,升温至40 。C反应8 h,反应结束后，过滤除去氬化催4匕剂，向滤液中加入水醋酸(4.63 g， 77.2 mmol) 和水(15 mL)，而后浓缩至50 tnL,于0 。C静置析出白色固体，将固体冷 冻，烘干，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(3.96g，收 率67. 9%)，熔点115-120 。C;
2)将化合物(2) (2 g, 11. 3咖o1)， (S)-扁桃酸(2. 64 g, 17. 4咖o1) 20 mL异丙醇和1 mL7K力口入到50 mL单口瓶中，加热溶解，浓缩至10 mL, 冷却至0 °C,析出晶体，得到(S)-普瑞巴林(1.5 g,收率88.2%),熔点 130-132 °C。
实施例2
1) 将化合物(1) (7 g, 38. 6 mmol) 、 KOH (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 5%Pd/C (1.4 g)和100 mL乙醇加入500 mL的压力釜中，通氮气赶除釜内空气后， 充入氢气，并保持釜内氢气压力为20 atm,升温至60 。C反应6 h，反应结 束后，过滤除去氩化催化剂，向滤液中加入冰醋酸(4.63 g， 77.2 mmol) 和水(15 mL),而后浓缩至50 mL,于0 。C静置析出白色固体，将固体冷 冻，烘干，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(3.87 g,收 率66.4%),熔点115-120 。C;
2) 同实施例1中的步骤2)。 实施例3
1)将化合物(1) (7 g, 38.6 mmol)、 KOH (4.32 g, 77.2 mmol)、 Pd(OAc)2/PPh3 (2 g)和100 mL乙醇加入500 mL的压力爸中，通氮气赶除 釜内空气后，充入氢气，并保持釜内氢气压力为15 atm,升温至55 。C反 应12 h,反应结束后，过滤除去氩化催化剂，向滤液中加入冰醋酸(4. 63 g,77.2mmol)和水(15 mL),而后浓缩至50 mL,于0 。C静置析出白色固体， 将固体冷冻，烘干，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(4.21g, 收率72. 2%)，熔点115-120 。C;
2)同实施例1中的步骤2)。
实施例4
1 )将化合物(1 ) (7 g， 38. 6 mmol) 、 K0H (4. 32 g, 77. 2 mmol) 、 Raney-Ni (水浸湿，5 g)和100 mL曱醇加入500 mL的压力釜中，通氮气赶除釜内空 气后，充入氲气，并保持釜内氢气压力为10 atm,升温至55 。C反应8 h， 反应结束后，过滤除去氬化催化剂，向滤液中加入冰醋酸(4.63 g， 77.2 mmol)和水(15 mL),而后浓缩至50 mL，于0 。C静置析出白色固体，将固 体冷冻，烘干，得到3-氨基曱基-5-曱基己酸，如式(2)中所示，(4.56g， 收率78. 2%),熔点115-120 。C;
2)同实施例1中的步骤2)。
权利要求
1、一种制备普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步骤1)将化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯、KOH、氢化催化剂和溶剂混合，其中，各物质的用量关系为KOH的用量为3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯摩尔量的2倍，氢化催化剂的用量为3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯质量的10-20％，溶剂的用量为70g 3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯/L溶剂，通入氢气，并保持氢气压力为5-20atm，升温至40-60℃，反应6-12h后，去除氢化催化剂，加入冰醋酸和水，浓缩，冷却至0℃析出固体，得到3-氨基甲基-5-甲基己酸；2)将3-氨基甲基-5-甲基己酸、(S)-扁桃酸，异丙醇和水混合后，浓缩，冷却至0℃，析出晶体，得到(S)-普瑞巴林。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤l)中所述的氢化催化 剂选自Raney-Ni、 Pd/C、 Pd(0Ac)2/PPh3、 PdCl2/PPh3、 Ni2B或Pt02中的一种。
3、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氢化催化剂选自 Raney-M、 Pd/C或Pd (OAc) 2/PPh3。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的氢化催化剂选自 Raney-Ni。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤l)中所述的溶剂选自 甲醇或乙醇。
6、 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲醇。
7、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤l)中选用的氢化反应 条件为氢气压力为10 atm，反应温度为55 °C，反应时间为8 h。
全文摘要
一种制备普瑞巴林的方法属于药物合成领域。现有合成普瑞巴林的方法存在成本高、污染环境、步骤繁琐等问题。本发明通过采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基-5-甲基乙酸后，再通过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。本发明具有成本低、绿色环保、操作简便，无副产物等优点。
文档编号C07C229/08GK101555210SQ20091008491
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者唐永旭, 郑国钧 申请人:北京化工大学