专利名称：一种多取代喹啉化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体地说，涉及一种多取代喹啉化合 物的制备方法。
背景技术：
喹啉类化合物是重要的杂环化合物，在自然界中分布广泛，许多 天然产物的结构中都含有喹啉环。喹啉类类化合物也是多种合成药物 的重要中间体。已经发现，喹啉类化合物具有抗疟疾、消炎、杀菌、 抗病毒、抗癌、抗滤过性病原体、治喘息和止吐等生物活性。药物化 学家对于将喹啉类化合物运用于新靶标酶也一直兴致勃勃，希望将其运用于多种蛋白酶抑制剂如HIV逆转录酶抑制剂等。近年来发展起 来的许多新型染料和新型发光材料等新功能材料，其结构中都含有喹 啉环。因此，发现、发展新型的喹啉类化合物及其制备新方法对于它 们在药物化学、生物医学以及材料科学等领域中的应用研究将产生重 要意义。由于喹啉类化合物所具有的广泛用途，多年来发展了多种合成方 法。 主要有 Skraup 、 Doebner-von Miller 、 Combes 、 Conrad"Limpach-Knorr和Pfitzinger等合成方S去(Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5133-5134及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999， 9, 2607-2612及Tetrahedron 2003, 59, 813-819及J, Org. Chem. 2003, 68, 3966-3975及Org. Lett. 2004, 6, 2361-2364及J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12631-12639)等。这些合成喹啉类化合物的方法往往具有需要活泼反应底物、反 应温度高、反应产率低等特点。对于连有强吸电子效应的取代基如氟、 硝基或三氟甲基的芳胺，反应很难进行。这些方法中应用最广泛的是Skraup喹啉合成法。由于该方法的底物形式固定，因此合成的产物具 有局限性，取代形式缺乏灵活性；同时，该方法对于合成两环上都有取代基的喹啉类化合物无能为力。因而发展能合成出结构新颖、具有 多个取代基的喹啉类化合物的方法显得尤其重要。发明内容本发明的目的是提供 一 种多取代喹啉化合物的制备方法。 本发明的多取代喹啉化合物的制备方法，是将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催化剂七水合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至 室温后，进行后处理，制得结构式(I )的多取代喹啉化合物。其中，取代基W为氢、甲基、乙基、丙基或己基；W为氢或甲基; W为氢或甲基；R"为氢、含碳数为CrC7的饱和的直链或支链脂肪族 烷基、含碳数为CrC7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基、卣素、苯 基、羟基、羧基、亚甲基羧基、2-甲基羧基亚甲基、甲氧羰基亚甲基、 乙氧羰基亚甲基、2-甲基甲氧羰基亚甲基、2-甲基乙氧羰基亚甲基、 三氟乙酰氧基、三氟甲基或硝基。所述含碳数为C广C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基为甲基、乙 基、叔丁基；所述含碳数为C,-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基 为甲氧基或乙氧基；所述卤素为氟、氯或溴。优选地，Ri为氢或甲基，W为氢或甲基，W为氢或甲基，W为氢、 甲基、羟基、溴、甲氧基、三氟甲基、苯基、羧基或亚甲基羧基。更优选地，R1、 f均为甲基，W为氢，W为7-溴；R1、 112均为甲 基，W为氢，R"为8-三氟甲基；R1、 R2、 W均为甲基，W为7-苯基的 喹啉化合物。所述的2-烯基醛为丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯 醛、2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮为乙烯基 甲基酮或3-甲基-3-戊烯-2-酮。在多取代喹啉化合物的制备过程中，所述后处理过程为向反应体 系中加入氢氧化钠溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取 滤液，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物用以石油醚乙 酸乙酯=1-10:1的混合液为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到多取代喹 啉化合物。在制备酸性的多取代喹啉化合物时，为了使后处理的过程更为简 便，所述后处理过程也可以为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调节 pH值至12-14，充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液pH 值至3.5-4.0，将析出的固体过滤，用甲醇重结晶。其中，所述酸性的 多取代喹啉化合物指W为羧基、亚甲基羧基、2-甲基羧基亚甲基等 偏酸性的情况。在上述制备过程中，所述苯胺类化合物与2-烯基醛或2-烯基酮 按1:1.5-5.0，优选1 :3.5的摩尔比混合。所述催化剂七水合硫酸亚铁与苯胺类化合物的摩尔比为0.2-0.6:1。由于此类反应适合于多种底物，并且原料廉价，容易获得，经过 对反应底物的优化和调节，可以合成出多取代的、结构多样的喹啉类 化合物组合库，同时，经常规的有机化学方法可以将用该方法合成的 喹啉化合物转化为一系列喹啉衍生物。这些化合物有可能在药物化 学、生物医学以及材料科学等领域中得到广泛应用。本发明得到的多取代喹啉化合物的目标产物经分离提纯后的产 率为50%-75%。所得化合物经过核磁共振谱图。HNMR)分析确定， 结构无误。本发明与此前的喹啉类化合物的合成方法相比，最大的优点在于能够提供两个环上都有取代基的多取代喹啉。如结构式(I)所示，按此前的方法只能得到R1、 R2、 W均为氢的喹啉环；而采用本发明 可以得到R1、 R2、 R3、 W为取代基的喹啉环。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明 的限制。实施例l 6-喹啉乙酸的制备(W为亚甲基羧基)向反应釜内依次投入4.8mol丙烯醛，1.37mol对氨基苯乙酸， 0.68mol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加4.5mol浓硫酸。滴加 完毕后，加热回流，回流反应约20小时后，将反应体系冷却至室温。 向反应体系中加入1.15L32。/。的氢氧化钠溶液，调节体系pH值为13， 充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液呈pH值为4.0。将 析出的固体过滤，用150ml甲醇重结晶，得到6-喹啉乙酸179.6g,产 率为70%;无色晶体，熔点为220°C-222°C。核磁共振氢谱(5H NMR， 200MHz,画SO) 5 8.87 ( dd, J = 4.17， 1.64 Hz, 1H), 8.33 ( d， J = 7.58 Hz， 1H)，7.98(d, J = 8.59Hz， 1H )， 7.86U, J = 1.77 Hz， 1H),7.6S ( dd， J = 8.59, 2.02 Hz， 1H) , 7.51 ( dd， J = 8.34, 4.04 Hz, 1H) , 3.80 ( s, 2H )。 实施例2 6-喹啉乙酸乙酯的制备(W为6-亚甲基羰氧乙基)向反应釜内依次投入0.96mol6-喹啉乙酸和26mol无水乙醇，再 加入20ml浓硫酸，加热回流反应约6小时后，冷却至室温，浓缩除 去乙醇，用68ml 15%的碳酸钠溶液溶解浓缩物，搅拌均勾后，用500ml 乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液，浓缩得到6-喹啉乙酸乙酯134.3g， 产率为65%。核磁共振氢谱(1HNMR， 200MHz， DMSO) 5 8.87 ( dd, J = 4.17, 1.64Hz, m)，8.33 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.98( d, J = 8.59Hz, 1H), 7.86 ( d, J = 1.77 Hz， 1H) ， 7.68 Ud, J = 8.59， 2.02 Hz, 1H ),7.51 (dd, J = 8.34, 4.04 Hz, 1H) , 4.15 ( q, J = 7.2 Hz, 2H )， 3.80 ( s， 2H) 1.30 (t， J二7.2Hz， 3H)。实施例3 6-喹啉异丙酸乙酯的制备(尺4为6- (2-甲基)-乙氧羰基亚 甲基)在-78。C、氩气保护下，向0.221mol二异丙基胺基锂的四氢呋喃 溶液中，滴加0.17mol的6-喹啉乙酸乙酯的四氢呋喃溶液，搅拌l小 时后滴加0.179mol碘甲烷的四氢吹喃溶液，此后-78。C反应3小时， 然后自然升温，搅拌反应12小时，反应完毕后，用20ml30。/。的氯化 铵溶液淬灭反应0.5h，旋蒸除去四氢呋喃，加入500ml二氯甲烷稀 释，浓缩，得到黄色液体6-喹啉异丙酸乙酯216.6g，产率为55%。 核磁共振氢谱。HNMR， 200MHz， DMSO) 5 8.87 ( dd， J = 4.17， 1.64 Hz, 1H) , 8.33 ( d, J = 7.58 Hz， 1H) , 7.98 ( d， J = 8,59 Hz， 1H) ， 7.86(d， J= 1.77Hz， 1H) ， 7.68 ( dd， J = 8.59, 2.02 Hz， 1H) , 7.51 ( dd, J = 8.34， 4.04 Hz， 1H) ， 4.15 ( q， J = 7.2 Hz， 2H), 3.90 ( q, J = 7.2 Hz, 1H )， 1.46 (d, J = 7.2Hz，3H)， 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H )。 实施例4 6-喹啉异丙酸的制备(W为6- (2-甲基)-羧基亚甲基)将1.55mo1 6-喹啉异丙酸乙酯加入到500ml 50%的氢氧化钠溶液 中，加热回流，待反应液变为澄清后，冷却至室温，用1L二氯甲烷萃 取，水相用浓盐酸调节pH值为5.5,出现大量固体，抽虑。滤饼用5L 甲醇重结晶，得到6-喹啉异丙酸238g，产率为76%。无色晶体，熔点 为188。C-190。C。核磁共振氢谱。HNMR， 200MHz， DMSO) 5 8.87(dd, J = 4.17, 1.64 Hz, 1H), 8.33( d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.98( d, J = 8,59 Hz, 1H), 7.86 (d，J= 1.77 Hz， 1H)，7.68 ( dd， J = 8.59， 2.02 Hz， IH)， 7.51 (dd， J = 8.34， 4.04 Hz, 1H) ， 3.90 ( q， J = 7.2 Hz， 1H) , 1.46 (d,J = 7.2 Hz, 3H )。实施例5 2-甲基喹啉-8-羧酸的制备(W为甲基，R2、 W为氢，R4 为8-羧基)向反应釜内依次投入0.69mo1 2-丁烯醛，0.46mol邻氨基苯甲酸， 0.23mol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加1.5mol浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约10小时后，将反应体系冷却至室温。向反应体系中加入390ml32。/。的氢氧化钠溶液，调节体系pH值到13,充 分搅拌后过滤，收集滤液，用冰醋酸调节滤液pH值为3.5。将析出的 固体过滤，用50ml甲醇重结晶，得到2-甲基喹啉-8-羧酸56.8g,产率 为66%;无色晶体，熔点为152。C-154。C。核磁共振氢谱(^NMR, 300MHz， CDC13) S 8.75 (dd， J = 7.2 ， 1.2 Hz, 1H)， 8.36 (d， J = 8.7 Hz， 1H)， 8.08 (dd， J = 7.8, 1.2 Hz， 1H)， 7.71 (t, J = 7.8 Hz， 1H)， 7.52 (d, J =8.7 Hz, 1H)， 2.55 (s, 3H)。实施例6 6-甲氧基-4-甲基喹啉的制备(R1、 W为氢，R 为甲基， W为6-甲氧基)向反应釜内依次投入5.75mol甲基乙烯基酮，1.15mol对甲氧基 苯胺，575mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加3.75mol浓硫 酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约15小时后，将反应体系冷 却至室温。向反应体系中加入940ml32。/。的氢氧化钠溶液，调节体系 到中性过滤，使用2.5L乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合并萃 取液，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚乙酸乙酯=2:1的混 合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到6-甲氧基-4-甲基喹啉103.5g，产 率为52%。核磁共振氢谱(^NMR， 200MHz， CDC13) 5 8.57 ( d, J =7.64 Hz， 1H) ， 7.95 ( d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.30 ( d， J = 7.58 Hz， 1H)，7.08 ( s, 1H) ， 7.04 ( d， J = 7.64 Hz, 1H) ， 3.73 ( s， 3H) ， 2.37 ( s, 3H )。 实施例7 2,3-二甲基-7-溴喹啉的制备(R1、 W为甲基，W为7-溴)向反应釜内依次投入120mmol2-甲基-2-丁烯醛，34.3mmo1间溴 苯胺，17mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均句，缓慢滴加112.5mmo1浓 硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约18小时后，将反应体系 冷却至室温。向反应体系中加入28ml 32%的氢氧化钠溶液，调节体 系到中性，过滤，使用150ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次，合 并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚乙酸乙酯=4: l的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2，3-二甲基-7-溴喹啉4.69g,产率为58%。核磁共振氢谱(1HNMR, 200MHz, CDC13) S 8.26 ( s, 1H) , 7.65 ( s， 1H) , 7.57 ( d, J = 7.62 Hz, 1H) ， 7.52 ( d, J = 7.62 Hz, 1H) ，2.55 (s，3H) ,2.32 (s, 3H)。
实施例8 2,3-二甲基-8-三氟甲基喹啉的制备(R1、 W为甲基，W为 8-三氟甲基)
向反应釜内依次投入4Ommo1 2-甲基-2-丁烯醛，11.4mmo1邻三氟 甲基苯胺，5.67mmo1七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加37.5mmo1 浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约20小时后，将反应体 系冷却至室温。向反应体系中加入9.5ml32。/。的氢氧化钠溶液，调节 体系到中性，过滤，使用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次， 合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚乙酸乙酯= 3 : 1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2,3-二甲基-8-三氟甲基喹 啉1.67g,产率为65%。核磁共振氢谱('HNMR， 300MHz， CDC13) 5 8.23 (d,J二8.2，lH) ，7.96 ( s, 1H) ，7.84 (d,J=1.4Hz, 1H) ,2.55 (s,3H)， 2.32 (s，3H)。
实施例9 2，3，4-三甲基-7-苯基喹啉的制备(R1、 R2、 ^为甲基，R4 为7-苯基)
向反应条内依次投入35mmol3-甲基-3-戊烯-2-酮，lOmmol间苯 基苯胺，4.96mmol七水合硫酸亚铁，搅拌均匀，缓慢滴加32.8mmo1 浓硫酸。滴加完毕后，加热回流，回流反应约10小时后，将反应体 系冷却至室温。向反应体系中加入8.5mB2M的氢氧化钠溶液，调节 体系到中性，过滤，使用50ml乙酸乙酯洗涤滤饼、萃取滤液三次， 合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物以石油醚乙酸乙酯= 4:1的混合液为洗脱剂，硅胶柱层析，得到2,3,4-三甲基-7-苯基喹啉 1.48g,产率为60%。核磁共振氢谱(iHNMR， 300MHz, CDC13 )5 8.22 (s, 1H) ， 8.20 ( d, J = 7.6 Hz, 1H )， 7.97 ( d， J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52-7.41 (m， 5H) ,2.71 (s，3H)， 2.53 (s,3H)， 2.31 (s, 3H)。
权利要求
1、一种多取代喹啉化合物的制备方法，其特征在于，将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催化剂七水合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至室温后，进行后处理，制得结构式(I)的多取代喹啉化合物。
2、 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，取代基W为氢、 甲基、乙基、丙基或己基；W为氢或甲基；W为氢或甲基；W为氢、 含碳数为CVC7的饱和的直链或支链脂肪族烷基、含碳数为Q-C7的饱 和的直链或支链脂肪族烷氧基、卣素、苯基、羟基、羧基、亚甲基羧 基、2-甲基羧基亚甲基、甲氧羰基亚甲基、乙氧羰基亚甲基、2-甲基 甲氧羰基亚甲基、2-甲基乙氧羰基亚甲基、三氟乙酰氧基、三氟甲基 或硝基。
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含碳数为 d-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷基为甲基、乙基、叔丁基；所述 含碳数为Q-C7的饱和的直链或支链脂肪族烷氧基为甲氧基或乙氧 基；所述卤素为氟、氯或溴。
4、 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述的2-烯基 醛为丙烯醛、2-丁烯醛、2-甲基-2-丁烯醛、2-戊烯醛、2-己烯醛、2-甲基-2-戊烯醛或2-癸烯醛；所述2-烯基酮为乙烯基甲基酮或3-甲基 -3-戊烯-2-酮。
5、 如权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述后 处理过程为向反应体系中加入氢氧化钠溶液调pH值至中性，用乙酸 乙酯洗涤滤饼、萃取滤液，合并乙酸乙酯相，旋蒸回收乙酸乙酯，浓缩物用以石油醚乙酸乙酯=1-10: 1的混合液为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得到多取代喹啉化合物。
6、 如权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，在制备 酸性的多取代喹啉化合物时，所述后处理过程为向反应体系中加入氢 氧化钠溶液调节pH值至12-14,充分搅拌后过滤，收集滤液，用冰 醋酸调节滤液pH值至3.5-4.0,将析出的固体过滤，用甲醇重结晶。
7、 如权利要求l-6任一所述的制备方法，其特征在于，所述苯 胺类化合物与2-烯基醛或2-烯基酮按l.' 1.5-5.0的摩尔比混合。
8、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述苯胺类化 合物与2-烯基醛或2-烯基酮按1: 3.5的摩尔比混合。
9、 如权利要求l-8任一所述的制备方法，其特征在于，所述催 化剂七水合硫酸亚铁与苯胺类化合物的摩尔比为0.2-0.6: 1。
全文摘要
本发明涉及一种结构式(I)的多取代喹啉化合物的制备方法，将结构式(II)所示的苯胺类化合物，与2-烯基醛或2-烯基酮混合后，加入催化剂七水合硫酸亚铁，在硫酸中加热回流反应2-20小时，将反应体系冷却至室温后，进行后处理，制得结构式(I)的多取代喹啉化合物。该方法适合于多种底物，并且原料廉价，容易获得，经过对反应底物的优化和调节，可以合成出多取代的、结构多样的喹啉类化合物组合库，这些化合物有可能在药物化学、生物医学以及材料科学等领域中得到广泛应用。
文档编号C07D215/00GK101555225SQ20091008473
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月22日 优先权日2009年5月22日
发明者刘迎春, 峰 许, 源 高 申请人:北京欧凯纳斯科技有限公司