用于制备普瑞巴林的方法和中间体的制作方法
【专利说明】用于制备普瑞巴林的方法和中间体 发明领域
[0001] 本发明涉及用于制备（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸（普瑞巴林）的5-羟 基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氢-5H-2-呋喃酮及其衍生物的制备。本发明还涉及用于将 5-羟基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氢-5H-2-呋喃酮转化为普瑞巴林的改进方法。普瑞巴 林是表现出与人a2S钙通道亚基的结合亲和力的y-氨基酸。
[0002] 发明背景
[0003] 普瑞巴林，或（S)-(+)_3-氨甲基-5-甲基-己酸（(S)-II)，
[0004]
[0005] 是Lyrica?中的活性主体，其被批准用于癫痫、神经性疼痛、纤维肌痛和广泛性 焦虑障碍的治疗。它表现出抗发作活性（如在美国专利US 5, 563, 175中所讨论的）和抗 感受伤害活性（如在美国专利US 6, 001，876中所讨论的）。据假设，普瑞巴林（II)的药理 活性由结合到钙通道的a-2-S (a 2S)亚基引起的。普瑞巴林（II)还被描述为在其它条 件下，例如在与精神运动兴奋剂、炎症、胃肠道损伤、酒精中毒、失眠以及各种精神障碍包括 焦虑、抑郁、躁狂症和双相型障碍相关的生理条件下具有效用。
[0006] 已公开了许多用于制备普瑞巴林的方法。5-羟基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二 氢-5H-2-呋喃酮（IA)已被鉴定为是一种有用的前体。
[0007]
[0008] 将理解，化合物（IA)，与本文所讨论的许多其它化合物一样，可被认为是4-氧代丁 酸衍生物的环化异构体。4-氧代丁酸的衍生物可以以开链形式或环状形式存在。
[0009]
[0010] 这两种异构形式可共存于平衡状态，并且这两种形式的相对贡献将取决于种类的 确切化学性质。
[0011] 国际专利申请PCT/US2008/004699(公开为W02008/127646A2)提出使用化学或酶 介导的还原性胺化将5-羟基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氢-5H-2-呋喃酮（IA)或开环异 构形式的酯（XIII，其中RA为烷基）转化为（II)。提示转氨酶的使用将选择性提供优选的 ((S)-II)对映体。
[0012]
[0013] 酯（XIII)是从4-甲基戊醛（III)通过用适当的卤代乙酸酯在二异丁胺存在下烷 化来制备的。前体（I A)通过酯（XIII)的酯水解或通过4-甲基戊醛（III)与乙醛酸（IV) 的缩合和随后双键的还原来制成。酶介导的还原的使用也被提示为引入所需的立体化学的 一种方式。
[0014]
[0015] 国际专利申请PCT/IN2010/000140 (公开为W02011/086565)公开了相关的方法。 4-甲基戊醛（III)和乙醛酸（IV)的缩合产物与手性胺例如a -甲基苄胺反应以产生吡咯 酮（V)。氢化作用产生一定程度的立体选择性，并且脱保护产生手性形式的普瑞巴林（II)。
[0016]
[0017] 仍然在寻找普瑞巴林（II)的进一步改进的合成法。特别期望的是提供成本有效 且安全的方法。具体地，重要的是提供这样的普瑞巴林（II)合成：其可以在商业规模上进 行，其使用容易得到的、便宜并且安全的起始材料和试剂，并且其避免需要困难的分离。
[0018] 发明概沐
[0019] 本发明提供了用于制备5-羟基-4-(2-甲基丙基）-3,4-二氢-511-2-呋喃酮（1") 的改进方法，和可用于这些改进方法的中间体。
[0020] 在第一方面A1，本发明提供了根据式（VI)的化合物
[0021]
[0022] 在第一实施方式A1E1中，本发明提供了根据式（VI)的化合物，其中R选自：
[0023] 氢，
[0024] (C「C6)烷基，
[0025] (C「C6)卤代烷基，
[0026] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0027] (C2_C6)烯基，
[0028] (C3_C10)环烷基，其可任选被独立地选自卤素、(C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3个基团取代，
[0029] (C3_C10)环烷基（CfC6)烷基，其中环烷基可任选被独立地选自卤素、（CfC3)烷基 和（C「C3)烷氧基的1、2或3个基团取代，
[0030]芳基，其可任选被独立地选自卤素、（Ci-Q)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3个基 团取代，
[0031] 芳基（c「c6)烷基，其中芳基可任选被独立地选自卤素、（c「c3)烷基和（c「c 3)烷 氧基的1、2或3个基团取代，
[0032] f-CCO)-，和
[0033] R2-S02-；
[0034] R1选自：
[0035] 氢，
[0036] (C「C6)烷基，
[0037] (C「C6)卤代烷基，
[0038] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0039] (C2_C6)烯基，
[0040] (c3-c10)环烷基，其可任选被独立地选自卤素、(C「C 3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3个基团取代，
[0041] (c3-c10)环烷基（CfC6)烷基，其中所述环烷基可任选被独立地选自卤素、（CfC 3) 烷基和（CfC3)烷氧基的1、2或3个基团取代，
[0042] 芳基，其可任选被独立地选自卤素、（C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3个基 团取代，和
[0043] 芳基（C「C6)烷基，其中芳基可任选被独立地选自卤素、（C「C3)烷基和（C「C3)烷 氧基的1、2或3个基团取代，
[0044] 并且R2选自：
[0045] (C「C6)烷基，
[0046] (C「C6)卤代烷基，
[0047] (CfQj)烷氧基（C2_C6)烷基，
[0048] (C2_C6)烯基，
[0049] (C3_C10)环烷基，其可任选被独立地选自卤素、(C「C3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、 2或3个基团取代，
[0050] (C3_C10)环烷基（CfC6)烷基，其中所述环烷基可任选被独立地选自卤素、（CfC3) 烷基和（CfC3)烷氧基的1、2或3个基团取代，
[0051 ] 芳基，其可任选被独立地选自卤素、扣-(：3)烷基和（C「C3)烷氧基的1、2或3个基 团取代，和
[0052] 芳基（C「C6)烷基，其中芳基可任选被独立地选自卤素、（C「C 3)烷基和（C「C3)烷 氧基的1、2或3个基团取代。
[0053] 在其它的实施方式A1E2中，本发明提供了根据实施方式A1E1的化合物，其中R为 氢，使得式（VI)的化合物为根据式（VI A)的5-羟基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃 酮。
[0054]
[0055] 在其它的实施方式A1E3中，本发明提供了式（VIB)的根据实施方式A1E1的化合物
[0056]
[0057]其中R*是手性（C5_C15)烃基。
[0058] 在其它的实施方式A1E4中，本发明提供了根据实施方式A1E3的化合物，其中R* 选自（R)-或（S)-a-甲基苄基、（R)-或⑶-1-(1-萘基）乙基、（R)-或⑶-1-(2_萘基） 乙基、薄荷基和冰片基，使得式（VI)的化合物是式（VI e)_(VIK)的化合物。
[0059]
[0061] 在其它的实施方式A1E5中，本发明提供了根据实施方式A1E1的化合物，其中R为 f-C (0)-或R2-S02-并且R1和R 2是手性（C 5-C15)烃基。
[0062] 在另一个方面A2中，本发明提供了式（IX)的化合物
[0063]
[0064]式（IX)的化合物可以以（E)_或（Z)_几何异构体或以两种几何异构体的混合物 存在。
[0065] 在第一实施方式A2E1中，本发明提供了式（IX)的化合物，其中：
[0066] n 是 1 且 M+选自 Li +、Na+、K+、Rb+、NH4 +、（ (C「C3)烷基）NH3+、（ (C「C3)烷基）2NH2+、 ((CfC 3)烷基）3nh+和（(CfC3)烷基）4n+;或者
[0067] n 是 2 且 M2+选自 Mg 2+、Ca2+和 Zn 2+。
[0068] 在其它的实施方式A2E2中，本发明提供了根据实施方式A2E1的化合物，其中n是 1 且 M+选自 NH 4+和（(C「C3)烷基）NH/。
[0069] 在其它的实施方式A2E3中，本发明提供了根据实施方式A2E1的化合物，其中n是 1 且 M+选自 Li +、Na+和 K+。
[0070] 在另一个方面A3中，本发明提供了式（VII)的化合物。
[0071]
[0072] 在第一实施方式A3E1中，本发明提供了式（VII)的化合物，其中-X-表示单键、-C H 2-、-〇-、-NH-、_N ((CfCj 烷基）-、-N (苄基）-、或
[0073]
[0074] 在其它的实施方式A3E2中，本发明提供了根据实施方式A3E1的化合物，其选自：
[0075] 4-(2-甲基丙烯基）-5-吡咯烷-1-基-5H-呋喃-2-酮；
[0076] 4-(2-甲基丙烯基）-5-哌啶-1-基-5H-呋喃-2-酮；
[0077] 4-(2-甲基丙烯基）-5-吗啉-4-基-5H-呋喃-2-酮；和
[0078] 1，4_双-(4-(2-甲基丙烯基）-5H_呋喃-2-酮-5-基）哌嗪。
[0079] 在另一个方面A4中，本发明提供了式（VIII)的化合物。
[0080]
[0081] 在第一实施方式A4E1中，本发明提供了式（VIII)的化合物，其中-Y-表示单键、_ CH2-、-0-、 -NH-、-N((CfC3)烷基）-、-N(苄基）-、或
[0082]
[0083] 在其它的实施方式A4E2中，本发明提供了根据实施方式A4E1的化合物，其选自：
[0084] 4-(4-甲基-1，3-戊二烯-1-基）吗啉；
[0085] 1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，
[0086] 1-(4-甲基-1，3-戊二烯-1-基）-4-甲基哌嗪，
[0087] 4-乙基-1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，
[0088] 4-苄基-1-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）-哌嗪，和
[0089] 1，4_ 双-(4-甲基-1,3-戊二烯-1-基）哌嗪。
[0090] 在另一个方面A5中，本发明提供了式（VIA)的化合物的制备方法，其包括在酸催 化剂的存在下用水处理式（VII)的化合物的步骤。
[0091] 在第一实施方式A5E1中，本发明提供了式（VIA)的化合物的制备方法，其包括以 下步骤：
[0092] (a)制备式（VII)的化合物
[0093]
[0094]其中-K-表不单键、-CH2-、-〇_、-NH-、_N( (C「C3)烷基）_、-N(苄基）_、或
[0095]
[0096]和
[0097] (b)在酸催化剂的存在下用水处理式（VII)的化合物。
[0098] 在其它的实施方式A5E2中，本发明提供了根据实施方式A5E1的方法，其中在水解 步骤（b)之前分离来自步骤（a)的式（VII)的化合物。
[0099] 在其它的实施方式A5E3中，本发明提供了根据实施方式A5E1的方法，其中水解步 骤（b)在步骤（a)之后直接进行，以使得在水解步骤（b)之前不分离式（VII)或（VII B)的 化合物。
[0100] 在其它的实施方式A5E4中，本发明提供了根据实施方式A5E1、A5E2或A5E3的方 法，其中式（VII)的化合物通过用乙醛酸或其水合物处理式（VIII)的化合物来制备
[0101]
[0102] 其中-Y-表示单键、-CH2-、-0-、-NH-、-N((C「C3)烷基）-、-N(苄基）-、或
[0103]
[0104] 在另一个方面A6中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R不是氢、 Ri-C (0)-和R2-S02-，所述方法包括在酸催化剂的存在下用醇R-OH处理式（VIA)的化合物的 步骤。
[0105] 在实施方式中A6E1中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R不是 氛、R 1-C(0)_和R2-S02-，所述方法包括以下步骤：
[0106] (a)使用根据如上定义的实施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制备式 (VI A)的化合物；和
[0107] (b)在酸催化剂的存在下用醇R-OH处理式（VIA)的化合物。
[0108] 在另一个方面A7中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R不是氢、 #-(：(0)-和R 2-S02-，所述方法包括在化学计量酸的存在下用醇R-OH处理式（VII)的化合 物的步骤。
[0109] 在实施方式中A7E1中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R不是 氛、R1-C(0)_和R2-S02-，所述方法包括以下步骤：
[0110] (a)制备式（VII)的化合物；和
[0111] (b)在化学计量酸的存在下用醇R-OH处理式（VII)的化合物。
[0112] 在另一个方面A8中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R是 Ri-C (0)-，所述方法包括用酰基氯(0) -C1或酸酐（f-C (0)) 20处理式（VIA)的化合物的 步骤。
[0113] 在实施方式中A8E1中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R是 #-(：(0)-，所述方法包括以下步骤：
[0114] (a)使用根据如上定义的实施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制备式 (VI A)的化合物；和
[0115] (b)用酰基氯(0) -C1或酸酐（f-C (0)) 20处理式（VIA)的化合物。
[0116] 在另一个方面A9中，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R是 r2-so2-，所述方法包括用磺酰氯r2-so2-ci处理式（VIA)的化合物的步骤。
[0117] 在实施方式中A9E1，本发明提供了式（VI)的化合物的制备方法，其中R是 R 2-S02-，所述方法包括以下步骤：
[0118] (a)使用根据如上定义的实施方式A5E1、A5E2、A5E3和A5E4之任一的方法制备式 (VI A)的化合物；和
[0119] (b)用磺酰氯R2-S02-C1处理式（VI A)的化合物。
[0120] 在另一个方面A10中，本发明提供了 4-甲基-2-戊烯醛的烯胺衍生物的制备方 法。
[0121] 在第一实施方式A10E1中，本发明提供了 4-甲基-2-戊烯醛的烯胺衍生物的制备 方法，其包括在合适的胺存在下使乙醛与异丁醛反应。
[0122] 在其它的实施方式A10E2中，本发明提供了根据实施方式A10E1的方法，其中适宜 的胺是仲胺。
[0123] 在其它的实施方式A10E3中，本发明提供了根据实施方式A10E2的方法，其中所述 仲胺选自：（(C「C4)烷基）2NH，吡咯烧，哌啶，吗啉，哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪和N-苄 基哌嗪。
[0124] 在其它的实施方式A10E4中，本发明提供了根据实施方式A10E3的方法，其中所述 仲胺选自吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪。
[0125] 在其它的实施方式A10E5中，本发明提供了根据实施方式A10E1、A10E2、A10E3和 A10E4之任一的方法，其中所述反应在酸催化剂的存在下进行。
[0126] 在其它的实施方式A10E6中，本发明提供了根据实施方式A10E1、A10E2、A10E3、 A10E4和A10E5之任一的方法，其中在加入乙醛前将异丁醛与适当的胺组合。
[0127] 在其它的实施方式A10E6中，本发明提供了根据实施方式A10E1、A10E2、A10E3、 A10E4和A10E5之任一的方法，其中将异丁醛和乙醛同时加入到反应容器中。
[0128]在另一个方面All中，本发明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)的制备方法。
[0129]
[0130] 在第一实施方式A11E1中，本发明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)或其药学 上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0131] (a)制备5-羟基-4-(2_甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)
[0132]
[0133] (b)将所述5-羟基-4_(2-甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)转化为5-羟 基-4-(2-甲基丙基）-3, 4-二氢-5H-2-呋喃酮（IA)
[0134]
[0135]和
[0136] (c)将所述5-羟基-4- (2-甲基丙基）-3, 4-二氢-5H-2-呋喃酮（IA)转化为3-氨 甲基-5-甲基己酸（II)。
[0137] 在其它的实施方式A11E2中，本发明提供了根据实施方式A11E1的方法，其中所述 3_氨甲基-5-甲基己酸（II)是（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（⑶-II)
[0138]
[0139] 其中所述（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有至少80%的对映体过量。
[0140] 在其它的实施方式A11E3中，本发明提供了根据实施方式A11E1或A11E2的方法， 其中步骤（a)包括根据如上所述的实施方式A5E1、A5E2、A5E3或A5E4的方法。
[0141] 在其它的实施方式A11E4中，本发明提供了根据实施方式A11E1、A11E2或A11E3 的方法，其中步骤（b)包括以下步骤：
[0142](bl)用金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨、单_、二-或三-(Q-Q)烷 基胺、或四-(Q-Q)烷基铵氢氧化物处理5-羟基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮 (VI A)，以形成式（IX)的盐
[0143]
[0144]其中：
[0145] n 是 1 且 M+选自 Li +、Na+、K+、Rb+、NH4 +、（ (C「C3)烷基）NH3+、（ (C「C3)烷基）2NH2+、 ((CfC3)烷基）3nh+和（(CfC3)烷基）4n+;或者
[0146] n 是 2 且 M2+选自 Mg 2+、Ca2+和 Zn 2+;
[0147] (b2)氢化式（IX)的盐，以获得式⑴的盐
[0148]
[0149] (b3)用酸处理式⑴的盐。
[0150] 在其它的实施方式A11E5中，本发明提供了根据实施方式A11E1、A11E2或A11E3 的方法，其中步骤（b)包括以下步骤：
[0151] (bl)将5-羟基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃酮（VI A)转化为如在实施方 式A1E3中定义的式（VI)的化合物，其中R是手性（C5-C 15)烃基；
[0152] (b2)氢化式（VI)的化合物，以获得式（XI)的化合物
[0153]
[0154] 其中R*是手性（C5_C15)烃基；和
[0155] (b3)用酸处理式（XI)的化合物，以产生（(S)_IA)。
[0156] 在另一个方面A12中，本发明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)的其它制备方 法。
[0157] 在第一实施方式A12E1中，本发明提供了 3-氨甲基-5-甲基己酸（II)或其药学 上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0158] (a)制备5-羟基-4-(2_甲基-1-丙烯基）-5H_2-呋喃酮（VI A)
[0159]
[0160] (b)用氨或单-(CfC3)烷基胺处理5-羟基-4-(2-甲基-1-丙烯基）-5H-2-呋喃 酮（VI A)，以形成式（IXA)的盐
[0161]
[0162] 其中n为1且M+选自NH 4+和（(C「C3)烷基）NH3+
[0163] (c)氢化式（IXA)的盐，以获得式（X A)的盐
[0164]
[0165] (d)用转氨酶或胺氧化酶/亚胺还原酶处理式（XA)的盐，以提供3-氨甲基-5-甲 基己酸（II)。
[0166] 在其它的实施方式A12E2中，本发明提供了根据实施方式A12E1的方法，其中 3_氨甲基-5-甲基己酸（II)是（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（⑶-II)
[0167]
[0168] 其中所述（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸具有至少80%的对映体过量。
[0169] 在其它的实施方式A12E3中，本发明提供了根据实施方式A12E1或A12E2的方法， 其中步骤（a)包括根据如上所述的实施方式A5E1、A5E2、A5E3或A5E4的方法。
[0170] 在另一个方面A13中，本发明提供了 5-羟基-4-(2_甲基丙基）_3,4