普瑞巴林的原料药和制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2013年4月5日提交的中国专利申请号2013101155310的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及可用于广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌 痛综合征、癫痫的辅助治疗的氨甲基己酸衍生物特别是（S)-3-(氨甲基）-5-甲基己酸即普 瑞巴林，以及其制剂。
【背景技术】
[0003] (S)-3_(氨甲基）_5_甲基己酸，通用名为普雷巴林（pregabalin)，亦常称为普瑞 巴林，其分子式为C8H17N02，分子量为159. 23。其与加巴喷丁一样，普雷巴林是一种氨基 丁酸（GABA)的3位取代类似物，它们的化学结构式如下：
【主权项】
1.普瑞己林的原料药，其包含w下式I化合物：
W及作为杂质的W下式II化合物： 该原料药中式I化合物含量大于98%，例如通常大于99%，例如大于99. 5% ; 该原料药中式I化合物含量是式II化合物含量的100?20000倍； 该原料药中还包含由【HPLC法A】确定的RRT1. 94杂质，在所述【HPLC法A】所得的HPLC 图谱中，式I化合物与RRT1. 94杂质的峰面积比为200?10000 ;所述RRT1. 94杂质是指使 用所述【HPLC法A】测定与式I化合物相比相对保留时间为1. 84?2. 04的杂质；所述式II 化合物亦称为内醜胺杂质； 所述的【HPLC法A】的方法包括W下步骤： 步骤1、采用中国药典2010年版二部附录VD所述的高效液相色谱法进行测定； 步骤2、色谱条件与系统适用性试验；用十八焼基娃焼键合娃胶为填充剂，水-甲 醇-己膳-磯酸盐缓冲液四者体积比550 ;350 ;100 ;1的混合液为流动相，检测波长为 210nm，理论板数按普瑞己林峰计算不低于1800,普瑞己林与内醜胺杂质峰的分离度应大 于8 ;其中所述磯酸盐缓冲液的配制方法为；取磯酸二氨钟3. 5g和磯酸氨二轴十二水合物 14. 62g，加水溶解并稀释至1000ml，用磯酸或氨氧化钟溶液调节抑值至7. 0,即得； 步骤3、供试品溶液制备；取相当于普瑞己林50mg的待测试样，精密称定，置50ml量瓶 中，加流动相溶解，揽拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品 溶液； 步骤4、对照品溶液制备；取普瑞己林对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相 溶解，揽拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液； 步骤5、1%。对照溶液的制备；精密量取上述供试品溶液5ml，置250ml量瓶中，用流动相 稀释至刻度，摇匀；精密量取该稀释液5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作 为1 %。对照溶液； 步骤6、内醜胺杂质溶液的制备；取式II内醜胺杂质对照品lOmg，精密称定，置250ml 量瓶中，加流动相溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀；再精密量该溶液5ml，置200ml量瓶中， 用流动相稀释至刻度，摇匀，作为内醜胺杂质对照品溶液； 步骤7、测定法： 步骤71、精密量取1%。对照溶液50 y 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色 谱峰的峰高为满量程的10% ; 步骤72、精密量取1%。对照溶液50 y 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰 保留时间的8倍，该色谱图记为色谱图A，读取该色谱图A中的主成分峰的保留时间和峰面 积；
步骤73、精密量取内醜胺杂质对照品溶液50 y 1注入液相色谱仪，记录色谱图至内醜 胺杂质峰保留时间的3倍，该色谱图记为色谱图B，读取该色谱图B中的内醜胺杂质峰的保 留时间和峰面积； 步骤74、精密量取步骤4配制的对照品溶液50 yl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成 分色谱峰保留时间的3倍，该色谱图记为色谱图C，读取该色谱图C中的主成分峰的保留时 间和峰面积； 步骤75、精密量取供试品溶液50 y 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保 留时间的8倍，该色谱图记为色谱图D，该色谱图D中溶剂峰和任选的药用辅料峰忽略不计， W主成分色谱峰的相对保留时间为1，分别读取该色谱图D中相对保留时间为1. 35?1. 55 的杂质、相对保留时间为1. 63?1. 83的杂质、相对保留时间为1. 84?2. 04的杂质、相对 保留时间为2. 05?2. 25的杂质的保留时间和峰面积，W及该色谱图D中与色谱图B中内 醜胺杂质保留时间相应的杂质峰的峰面积；其中，所述色谱图D中相对保留时间为1. 35? 1. 55的杂质称为RRT1. 45杂质、相对保留时间为1. 63?1. 83的杂质称为RRT1. 73杂质、相 对保留时间为1. 84?2. 04的杂质称为RRT1. 94杂质、相对保留时间为2. 05?2. 25的杂 质称为RRT2. 15杂质，所述色谱图D中与色谱图B中内醜胺杂质保留时间相应的杂质峰称 为内醜胺杂质峰； 步骤8、计算： 所测试的样品中， 式I化合物的含量：使用色谱图C和色谱图D中的主成分峰峰面积W及步骤3和步骤 4中配液的称样量，按外标法W峰面积计算待测试样中式I化合物的含量， 式II化合物的含量：使用色谱图B和色谱图D中的内醜胺杂质峰的峰面积W及步骤3 和步骤6中配液的称样量，按外标法W峰面积计算待测试样中式II化合物的含量， 式I化合物与式II化合物、RRT1. 45杂质、RRT1. 73杂质、RRT1. 94杂质、RRT2. 15杂质、 或其它杂质之间的峰各积比，分别按如下公式计算：
2. 根据权利要求1的原料药，其特征在于： 式I化合物含量是式II化合物含量的150?15000倍； 式I化合物含量是式II化合物含量的200?10000倍； 式I化合物含量是式II化合物含量的250?10000倍；和/或 式I化合物含量是式II化合物含量的500?10000倍。
3. 根据权利要求1的原料药，其中还任选地包含可由【HPLC法A】确定的选自下列的一 种或多种的其它杂质；RRT1. 45杂质、RRT1. 73杂质、RRT2. 15杂质。
4. 根据权利要求3的原料药，其特征在于： 在所述【HPLC法A】中使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色 谱法色谱条件下，该原料药所得HPLC图谱中；所述式I化合物与RRT1. 45杂质的峰面积比 为 100 ?20000 ; 在所述【HPLC法A】中使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色 谱法色谱条件下，该原料药所得HPLC图谱中；所述式I化合物与RRT1. 45杂质的峰面积比 为 100 ?15000 ; 在所述【HPLC法A】中使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色 谱法色谱条件下，该原料药所得HPLC图谱中；所述式I化合物与RRT1. 45杂质的峰面积比 为 100 ?10000 ; 在所述【HPLC法A】中使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色 谱法色谱条件下，该原料药所得HPLC图谱中；所述式I化合物与RRT1. 45杂质的峰面积比 为 150 ?10000 ; 在所述【HPLC法A】中使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于8的高效液相色 谱法色谱条件下，该原料药所得HPLC图谱中；所述式I化合物与RRT1. 45杂质的峰面积比 为 200 ?10000 ; 在所述【HPLC法A】