注射液制剂及其制造方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及一种注射液制剂及其制造方法。
【背景技术】
[0002] 培美曲塞是抗肿瘤治疗药的有效成分的一种，含有培美曲塞作为有效成分的抗癌 剂通过静脉滴注而供给给患者。
[0003] 日本特表2003-521518号公报中公开有液体制剂，其通过在培美曲塞中组合选自 由单硫代甘油(monothioglycerolKL-半脫氨酸及琉基乙酸构成的组中的至少一种抗氧化 剂而得到。
[0004] 国际公开第2012/015810号小册子中公开有P册~9.5的组合物，其通过在培美曲 塞中组合选自由硫辛酸、二氨硫辛酸及蛋氨酸构成的组中的至少一种抗氧化剂、选自由乳 糖醒酸及巧樣酸钢构成的组中的至少一个馨合剂、W及医药上容许的液体而得到。
[0005] 国际公开第2012/121523号小册子中公开有如下：将含有培美曲塞且不含抗氧化 剂的注射用溶液的溶解氧浓度设为IppmW下，并将注射用溶液填充于注射容器中时的氧浓 度调整为0.2% W下来制造注射剂。
[0006] 发明的概要
[0007] 发明要解决的技术课题
[000引如上所述，含有培美曲塞作为有效成分的抗癌剂通过静脉滴注而供给给患者。因 此，期望开发出含有考虑到使用时的便利性及安全性的培美曲塞的水性组合物。
[0009] 为此，进行了各种研究，明确了在日本特表2003-521518号公报、国际公开第2012/ 015810号或国际公开第2012/121523号中所记载的方法中，所制备的水性组合物中所含有 的培美曲塞或其盐的保存稳定性不充分。
[0010] 在运种状况下，期望开发能够进一步提高培美曲塞或其盐在水性组合物中的保存 稳定性的制剂。
[0011] 本发明的课题在于提供一种能够提高培美曲塞或其盐的保存稳定性的注射液制 剂及制造方法。
[0012] 用于解决技术课题的手段
[0013] 用于解决课题的方法如下所述。
[0014] < 1 > -种注射液制剂，其具备含有（i)~（i i i)的水性组合物及封装水性组合物 的容器，封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为0.2体积％ W下。
[0015] (i)培美曲塞或其盐；
[0016] (ii)抗氧化剂，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的 至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且 0.5质量％ W下;及
[0017] (iii)相对于水性组合物的总质量为50质量％ ^上的水性溶剂。
[001引 <2>-种注射液制剂，其具备水性组合物及封装水性组合物的容器，其中，水性 组合物含有(i)~（iii)，注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞分子数之比为0.0025W下。
[0019] (i)培美曲塞或其盐；
[0020] (ii)抗氧化剂，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的 至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且 0.5质量下；
[0021 ] (iii)相对于水性组合物的总质量为50质量％ ^上的水性溶剂。
[0022] <3>根据<1>或<2>所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂的含量相对于水性组 合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.1质量％ W下。
[0023] <4>根据< 1 >至<3>中任一项所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂的含量相对 于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且0.1质量％ W下。
[0024] <5>根据< 1 >至<4>中任一项所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂的含量相对 于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且0.05质量％ W下。
[0025] <6>根据<1>至<5>中任一项所述的注射液制剂，其中，水性组合物的抑大于 5.5。
[0026] <7>根据<1>至<6>中任一项所述的注射液制剂，其中，水性组合物还含有选 自由盐酸、氨氧化钢、憐酸或其盐、巧樣酸或其盐、=乙醇胺、缓血酸胺及依地酸二钢构成的 组中的至少一个抑调节剂。
[0027] <8>根据<7>所述的注射液制剂，其中，pH调节剂为选自由巧樣酸或其盐构成 的组中的至少一个。
[002引 <9 > 一种注射液制剂的制造方法，其包含如下步骤:制造水性组合物;及将水性 组合物在不活泼性气体气氛下填充于容器中或者将水性组合物填充于容器中之后用不活 泼性气体替换容器内的气体，所述水性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂，其 为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血 酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下;及（iii)相对 于水性组合物的总质量为50质量％ W上的水性溶剂。
[0029] <10>根据<9>所述的制造方法，其中，不活泼性气体为氮。
[0030] < 11 >-种注射液制剂，其具备含有（i)~（iv)的水性组合物及封装水性组合物 的容器，封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为1.5体积％ W下。
[0031] (i)培美曲塞或其盐；
[0032] (ii)抗氧化剂A，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的 至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且1.0 质量下；
[0033] (iii)抗氧化剂B，其为选自由具有硫醇基的化合物或其盐W及具有硫化物键的化 合物或其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.0005质量％ W 上且0.1质量下;及
[0034] (iv)相对于水性组合物的总质量为50质量％ ^上的水性溶剂。
[0035] < 12>-种注射液制剂，其具备水性组合物及封装水性组合物的容器，其中，水性 组合物含有(i)~（iv)，注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞分子数之比为0.0120W下。
[0036] (i)培美曲塞或其盐；
[0037] (ii)抗氧化剂A,其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的 至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且1.0 质量下；
[0038] (iii)抗氧化剂B，其为选自由具有硫醇基的化合物或其盐W及具有硫化物键的化 合物或其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.00050质量％ W上且0.15质量下;及
[0039] (iv)相对于水性组合物的总质量为50质量％ ^上的水性溶剂。
[0040] < 13>根据< 11 >或< 12>所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂B为具有硫醇基的 化合物或其盐。
[0041 ] < 14>根据< 11 >至< 13>中任一项所述的注射液制剂，其中，具有硫醇基的化 合物或其盐为选自由半脫氨酸或其盐、二径丙硫醇(thioglycerin)W及琉基乙酸或其盐构 成的组中的至少一个。
[0042] < 15>根据< 11 >至< 14>中任一项所述的注射液制剂，其中，具有硫醇基的化 合物或其盐为半脫氨酸或其盐。
[0043] < 16>根据< 11 >至< 15>中任一项所述的注射液制剂，其中，具有硫醇基的化 合物或其盐包含半脫氨酸或其盐W及二径丙硫醇。
[0044] < 17>根据< 11 >至< 16>中任一项所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂A的含量 相对于水性组合物的总质量为0.005质量％ W上且0.5质量％ W下。
[0045] < 18>根据< 11 >至< 17>中任一项所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂B的含量 相对于水性组合物的总质量为0.005质量％ W上且0.1质量％ W下。
[0046] < 19>根据< 11 >至< 18>中任一项所述的注射液制剂，其中，抗氧化剂A与抗氧 化剂B的含量的比率(抗氧化剂A:抗氧化剂B) W质量基准计为1:0.05~1:10。
[0047] <20>根据< 11 >至< 19>中任一项所述的注射液制剂，其中，水性组合物的pH 大于5.5且为9.5 W下。
[004引 <21 >根据< 11 >至<20>中任一项所述的注射液制剂，其中，水性组合物含有 选自由盐酸、氨氧化钢、憐酸或其盐、巧樣酸或其盐、=乙醇胺、缓血酸胺及依地酸二钢构成 的组中的至少一个抑调节剂。
[0049] <22>根据<21>所述的注射液制剂，其中，P的周节剂为选自巧樣酸或其盐中的 至少一个。
[0050] <23 >-种注射液制剂的制造方法，其包含如下步骤:制造水性组合物;及将水性 组合物在不活泼性气体气氛下填充于容器中或者将水性组合物填充于容器中之后用不活 泼性气体替换容器内的气体，所述水性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂A， 其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏 血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且1.0质量％ W下；（iii)抗氧 化剂B，其为选自由具有硫醇基的化合物或其盐W及具有硫化物键的化合物或其盐构成的 组中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.00050质量％ W上且0.15质量％ W下;及（i V)相对于水性组合物的总质量为50质量％ W上的水性溶剂。
[0051] <24>根据<23>所述的制造方法，其中，不活泼性气体为氮。
[0052] 发明效果
[0053] 根据本发明，可提供能够提高培美曲塞或其盐的保存稳定性的注射液制剂及其制 造方法。
【具体实施方式】
[0054] W下，对本发明的注射液制剂进行详细说明。
[005引另外，本说明书中，用"~"表示的数值范围表示将"~"的前后所记载的数值分别 作为最小值及最大值而包含的范围。
[0056] 本说明书中，关于组合物中的各成分的量，当存在多种相当于组合物中的各成分 的物质时，只要没有特别指定，则指组合物中所存在的该多种物质的合计量。
[0057] 本说明书中，"工序"一词不仅包含独立的工序，即使在无法与其他工序明确区分 的情况下，只要能够实现该工序的所希望的目的，则也包含于本术语中。
[0058] 本发明中，保存稳定性是指在保存注射液制剂时，培美曲塞或其盐的分解抑制稳 定地持续、W及由培美曲塞或其盐的分解物的存在所引起的注射液制剂的着色抑制稳定地 持续。
[0059] 本发明的注射液制剂的第一方式包含如下注射液制剂，其具备水性组合物及封装 水性组合物的容器，封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为0.2体积％ ^下，所述水 性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物 及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量 为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下;及（i i i)相对于水性组合物的总质量为50质量％ W 上的水性溶剂。
[0060] 并且，本发明的注射液制剂的第一方式包含如下注射液制剂，其具备水性组合物 及封装水性组合物的容器，其中，水性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂，其 为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血 酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下;及（iii)相对 于水性组合物的总质量为50质量％ W上的水性溶剂，注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞 分子数之比为0.0025W下。
[0061] 本发明的注射液制剂通过含有抗氧化剂且将封装水性组合物的容器内的氧浓度 设为0.2体积％^下，由此能够提高培美曲塞或其盐在水性组合物中的保存稳定性。所述抗 氧化剂为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W 抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下。
[0062] 尤其，在日本特表2003-521518号公报(前述的专利文献1)中，当与培美曲塞或其 盐组合时，通过在0.0001质量％ W上且0.5质量％ ^下运种低浓度的范围内使用作为被视 为无法发挥保存稳定性的效果的抗氧化剂的抗坏血酸，本发明可发挥能够提高培美曲塞或 其盐在水性组合物中的保存稳定性的意想不到的效果。
[0063] 本发明的注射液制剂的第二方式包含如下注射液制剂，其具备水性组合物及封装 水性组合物的容器，封装水性组合物的容器内的气体中的氧浓度为1.5体积％ ^下，所述水 性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂A，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生 物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质 量为0.001质量上且1.0质量下；（iii)抗氧化剂B，其为选自由具有硫醇基的化合 物或其盐W及具有硫化物键的化合物或其盐构成的组中的至少一个，且含量相对于水性组 合物的总质量为0.00050质量％ W上且0.15质量％ W下；及（iv)相对于水性组合物的总质 量为50质量％ ^上的水性溶剂。
[0064] 并且，本发明的注射液制剂的第二方式包含如下注射液制剂，其具备水性组合物 及封装水性组合物的容器，其中，水性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂A，其 为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血 酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且1.0质量％ W下；（iii)抗氧化 剂B，其为选自由具有硫醇基的化合物或其盐W及具有硫化物键的化合物或其盐构成的组 中的至少一个，且含量相对于水性组合物的总质量为0.0005质量％ W上且0.1质量％ W下； 及(iv)相对于水性组合物的总质量为50质量％ W上的水性溶剂，注射液制剂中的氧分子数 与培美曲塞分子数之比为0.0120W下。
[0065] 本发明的注射液制剂通过含有抗氧化剂且将注射液制剂中的氧分子数与培美曲 塞分子数之比在第一方式的注射液制剂中设为0.0025W下、在第二方式的注射液制剂中设 为0.0120W下，由此能够提高培美曲塞或其盐在水性组合物中的保存稳定性。所述抗氧化 剂为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏 血酸换算时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下。
[0066] W下，关于本发明的注射液制剂的第一方式所设及的水性组合物，仅称作"水性组 合物"，关于第一方式所设及的注射液制剂，仅称作"注射液制剂"，关于第二方式所设及的 水性组合物，称作"第二水性组合物"，关于第二方式所设及的注射液制剂，称作"第二注射 液制剂"。
[0067] 本发明所设及的第二注射液制剂通过在抗氧化剂A中组合特定量的抗氧化剂B并 将封装第二水性组合物的容器内的气体中的氧浓度设为1.5体积％ ^下，由此本发明可发 挥能够抑制第二水性组合物的着色的意想不到的效果。所述抗氧化剂A为选自由抗坏血酸、 抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于第二 水性组合物的总质量为0.001质量％ W上且1.0质量％ W下。尤其，即使在封装第二水性组 合物的容器内的气体中的氧浓度大于0.2体积％的情况下，通过组合特定量的抗氧化剂A和 抗氧化剂B，本发明可发挥能够抑制第二水性组合物本身的着色的意想不到的效果。
[0068] 并且，本发明所设及的第二注射液制剂通过在抗氧化剂A中组合抗氧化剂B，即使 不将抗氧化剂A的含量严密地调整为0.5质量％ ^下，也可发挥抑制第二水性组合物本身的 着色且能够抑制第二水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的分解的效果。
[0069] <水性组合物>
[0070] 本发明所设及的水性组合物含有：（i)培美曲塞或其盐；（ii)抗氧化剂，其为选自 由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血酸换算 时相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下;及（iii)相对于水性 组合物的总质量为50质量％ W上的水性溶剂。
[0071] 并且，水性组合物根据需要可W含有其他成分。
[0072] (培美曲塞或其盐）
[0073] 本发明所设及的水性组合物含有培美曲塞或其盐。
[0074] 培美曲塞作为代谢括抗性抗恶性肿瘤剂，是由Eli Lilly Japan K.K.制造销售的 Alimta(注册商标)的有效成分。
[0075] 作为培美曲塞的盐，只要是药理学上容许的盐即可，可W举出培美曲塞与碱金属 的盐、培美曲塞与碱±类金属的盐、培美曲塞与过渡金属的盐、培美曲塞与碱性锭的盐等。
[0076] 具体而言，可W举出与钢、钟等的碱金属盐、与巧、儀等的碱±类金属盐、与锋、铁、 钻、铜等的过渡金属盐、与氨三乙醇胺组氨酸精氨酸赖氨酸等的碱性锭盐等。
[0077] 其中，优选钢盐或钟盐。
[0078] 另外，培美曲塞或其盐中还包含其水合物。
[0079] 培美曲塞或其盐通常单独使用，但也可W并用两种W上。
[0080] 从培美曲塞的溶解性及药效的观点考虑，水性组合物中的培美曲塞或其盐的浓度 优选为 1. Omg/mL ~100.0 mg/mL，更优选为 5. Omg/mL ~50.0 mg/mL，进一步优选为 10.0 mg/mL ~37.5mg/mL。
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