新型镇痛组合物的制作方法
【专利说明】新型镇痛组合物
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年4月22日提交的美国临时申请第61/814， 485号和2013年3月15日提交的第61/792,383号的优先权，所述申请全部都特此W全文引用 的方式并入本文中。
【背景技术】
[0003] 疼痛被定义为令人不愉快的感觉和感情经验。数百万人受到疼痛困扰，所述疼痛 介于轻微头痛到令人衰弱的慢性疼痛范围内。急性疼痛可能与医疗程序或损伤相关联。慢 性疼痛可能与如癌症、HIV或糖尿病的病状相关联。目前可获得的用于治疗疼痛的药物具有 明显的相关不良作用，如恶屯、、呕吐、耐受性、便秘、消化不良、屯、肌梗塞、中风W及化学依赖 性。
[0004] 镇痛剂(也称为止痛药)是用于减轻疼痛(实现镇痛）的药物的一般名称。镇痛药经 由各种机制对外周和中央神经系统起作用。其包括扑热息痛(对乙酷氨基苯酪，也称为醋氨 酪）；非类固醇消炎药(non-steroidal anti-inflammatory化Ug,NSAID)，如水杨酸盐;类 鸦片药，如吗啡和鸦片；W及用于局部镇痛/麻醉的药物，如利多卡因（Iidocaine)和苯佐卡 因（benzocaine)。镇痛剂不同于一般麻醉剂，所述一般麻醉剂可逆地使患者无意识并且不 了解周围环境。局部麻醉导致感觉缺失，而镇痛减少疼痛感觉。
[0005] 在选择镇痛剂中，严重性和对药剂的响应决定化合物的选择。原先在癌症相关疼 痛中开发的WHO疼痛梯级广泛应用于W逐步方式寻找合适的化合物(癌症疼痛缓解和姑息 性护理专家委员会报告（1990).世界卫生组织技术报告系列，804.瑞±日内瓦:世界卫 生组织（，第1-75页（Cancer pain relief and palliative care ：Report of a WHO expert committee(1990).World Health Organization Technical Report Series， 804.Geneva,SwitzerlandiWorld Health (Organization,卵.1-75))。镇痛剂的选择也由疼 痛类型决定:传统镇痛剂对神经痛的有效性较小，并且通常不被视为镇痛剂的药物类别(如 S环抗抑郁剂和抗惊厥剂）可能是有益的（德沃金(Dworkin)等人，2003，神经病学文献 (Arch.Neurol. )60(11): 1524-34)。对于某些类型的疼痛，如与医疗程序或损伤相关联的疼 痛，局部镇痛剂作用可能至关重要。
[0006] 静脉通路程序(如血液抽取和IV开始)是医疗实践的常规部分。运些程序也是大量 疼痛和痛苦的来源，尤其在需要规律注射和/或静脉通路的儿童当中。关于运类疼痛对儿童 的作用的关注已经是美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，AAP)中大量研究 的焦点，其提供关于所述问题的的整个儿科增刊（2008年11月）。因此，AAP和美国疼痛学会 (American Pain Society,APS)已经采用推荐尽可能使用局部麻醉剂来治疗运类疼痛的指 导原则。
[0007] 与静脉通路程序相关联的疼痛不仅是住院儿童中疼痛的最常见原因，而且也是 "最坏疼痛"的第二常见原因。儿科住院病人报告IV管线放置是医院中程序相关疼痛的主要 原因，与术后疼痛具有同等水平。静脉穿刺不仅在大量儿科住院病人中造成中度或严重疼 痛，而且也造成较高水平的程序前和程序中痛苦。年幼的儿童(甚至新生儿)具有高度精细 的疼痛感觉系统。连续暴露于运类疼痛中可能造成作为成年人的适应不良的疼痛响应，而 且运类事件的疼痛记忆也对后来的疼痛经历具有明显屯、理和生理学后果。
[0008] 因此，大量关注已经集中于在儿童中预防或减少静脉通路疼痛的问题。实际上，国 内和国际组织已经提出推荐在运类情况下使用局部麻醉剂的临床指导原则，并且运类指导 原则已经包括于医院评审过程中。不利的是，对运些指导原则的遵从性较低。实施所述指导 原则的主要障碍之一是与现有药剂相关联的缓慢起作用和所得治疗延迟。
[0009] 目前，不存在快速、成本有效并且局部地缓解与小型程序相关联的疼痛的疼痛药 剂。目前药品几乎全部是基于利多卡因，而其它局部麻醉剂无法容易地渗透完整的人类皮 肤并且无法在较大区域上使用。基于利多卡因的乳霜需要45-60分钟开始起作用，在约120 分钟时达到最大作用，并且运种缓慢起效限制其在临床环境中的使用。
[0010] 此外，目前局部镇痛剂的缓慢起作用阻碍其在治疗其它程序疼痛方面的用途，所 述其它程序疼痛如与疼痛的整容和医学皮肤程序(例如去捷(mole removal)、皮肤活检、 Botox和填充剂、美容注射）、医学注射（如免疫接种和膜岛素给予）、包皮环切术 (circumcision)、足跟穿刺化eel stick)和其它小型医疗程序W及非医学用途(如纹身、纹 身去除和穿孔)相关联的疼痛。
[0011] 吸入式麻醉剂具有一般麻醉特性，并且可W经由吸入来递送。吸入式麻醉剂由麻 醉师经由连接到某种类型的麻醉剂气化器上的麻醉面罩、喉罩通气道或气管和麻醉剂递送 系统来给予。吸入式麻醉剂的非限制性实例包括挥发性麻醉剂(如异氣烧、屯氣烧、地氣烧 或阿列氣烧(alif Iurane))和麻醉气体(如一氧化二氮或氣）。
[0012] 挥发性麻醉剂共有W下特性:在室溫下为液体但容易蒸发W通过吸入来给予。其 是疏水性的（即，作为液体，其不可与水自由混溶，并且作为气体，其在油中的溶解比在水中 好）。理想的挥发性麻醉剂提供平稳并可靠的一般麻醉的诱导和维持、W及最低限度的对其 它器官系统的作用。另外，其吸入是无味或令人愉快的；对于所有年龄和怀孕者都是安全 的;不代谢;迅速起效和失效;强效;并且对于暴露给手术室工作人员而言是安全的。其也制 造便宜；易于运送和储存，并且具有较长存放期；易于用现有设备来给予和监测；对光、塑 料、金属、橡胶和碱石灰（soda lime)稳定;不可燃并且环境安全。目前使用中的所有挥发性 麻醉剂都不是理想的，尽管许多具有一些所需特征。举例来说，屯氣烧吸入是令人愉快的， 迅速起效/失效并且对于所有年龄都是安全的，但其较昂贵并且效力大致是异氣烧的一半。 挥发性麻醉剂的完整作用机制是未知的，并且已经是密集辨论的主题(特拉维斯(Travis)， 2004,科学新闻（Science News)(7月3日））。
[0013] 在本领域中需要为有需要的个体提供有效疼痛管理的新型组合物。运些组合物应 显示良好镇痛特性W及最低限度的副作用或风险。运些组合物应在不损害个体运动功能 (motor function)的情况下向所述个体提供镇痛。运些组合物应具有可管理的挥发性，在 化学上稳定，并且与商业上可接受的赋形剂可混溶和配制。对于局部施用，运些组合物应渗 透人类皮肤(优选地迅速），并且其作用应持续足W允许进行适当程序的时间。本发明满足 运种需要。
【发明内容】
[0014] 在一方面，本发明提供一种组合物，其包含面化挥发性化合物和至少一种选自下 列的组分:醇；2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇；多元醇;有机溶剂;有机碳酸醋;径丙基纤维素 化7化〇巧prop}^ cellulose，HPC);脂肪酸或其盐；聚乙二醇（polyethylene glycol,阳G); 聚丙二醇(polyethyne glycol, PPG);(甲基乙締基酸-顺下締二酸)共聚物的单醋;2-(2-? 基丙氧基)丙-1-醇(PPG-12)与1-亚甲基双4-异氯酸醋基环己烧(SMDI)的共聚物;泊洛沙姆 (poloxamer);糖精W及其任何组合。在另一方面，本发明提供一种在有需要的个体中减少 或预防疼痛的方法，所述方法包含向所述个体给予治疗有效量的本发明组合物，从而减少 或预防所述个体中的疼痛。在又另一方面，本发明提供一种在有需要的个体中包扎伤口的 方法，所述方法包含向所述伤口施用治疗有效量的本发明组合物。
[0015] 在某些实施例中，所述面化挥发性化合物选自：异氣烧（isof Iurane)、氣烧 化alothane)、安氣酸（enf Iurane)、屯氣烧（sevof Iurane)、地氣烧（desf Iurane)、甲氧氣烧 (methoxyf Iurane) W及其任何混合物。在其它实施例中，所述组合物包含约5%到约95 %w/ W的面化挥发性化合物。在又其它实施例中，所述组合物包含约50%到约90%w/w的面化挥 发性化合物。
[0016] 在某些实施例中，所述醇选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、仲下醇、异下 醇、叔下醇W及其任何混合物。在其它实施例中，所述组合物包含约2%到约20%w/w的醇。 在又其它实施例中，所述醇是乙醇并且所述组合物包含约8.25%、约10%、约10.5%、约 12.5%、约14.25%、约15%或约20%￥/^的乙醇。
[0017] 在某些实施例中，所述组合物包含约5%或约10%w/w的2-(2-乙氧基乙氧基)-乙 醇。
[0018] 在某些实施例中，所述多元醇选自：乙二醇、丙二醇、甘油W及其任何混合物。在又 其它实施例中，所述组合物包含约5%到约20.25%w/w的多元醇。在又其它实施例中，所述 组合物包含约5%、约8%、约14.75%、约15%、约15.25%或约20.25%w/w的多元醇。
[0019] 在某些实施例中，所述有机溶剂选自：二甲亚讽(dimethylsulfoxide，DMS0)、二甲 基异山梨醇W及其任何混合物。在其它实施例中，所述组合物包含约5%到约50%w/w的有 机溶剂。在又其它实施例中，所述组合物包含约10%到约50%w/w的有机溶剂。
[0020] 在某些实施例中，所述有机碳酸醋选自：碳酸丙二醋、碳酸乙二醋W及其任何混合 物。在其它实施例中，所述组合物包含约2.5 % w/w的有机碳酸醋。
[0021] 在某些实施例中，所述HPC包含HPC GF、HPC MF或其任何混合物。在其它实施例中， 所述组合物包含约1 %到约5 %w/w的HPC。在又其它实施例中，所述组合物包含约1.75 %、约 2%、约2.25%、约2.5%或约5%￥/*的册(：。
[0022] 在某些实施例中，所述脂肪酸或其盐选自：肉豆違脑酸(myristoleic acid)、栋桐 油酸（palmitoleic acid)、十六碳締酸（sapienic acid)、油酸（oleic acid)、反油酸 (elaidic acid)、异油酸（vaccenic acid)、亚油酸（linoleic acid)、反亚油酸 Qinoelaidic acid)、〇-亚麻酉《(a-linolenic acid)、花生四締酉《(arachidonic acid)、二 十碳五締酸（eicosapentaenoic acid)、芥酸（erucic acid)、二十二碳六締酸 (docosahexaenoic acid)、辛酉《（caprylic acid)、癸酉《（capric acid)、月桂酉《（Iauric acid)、肉豆違酸（myristic acid)、栋桐酸（palmitic acid)、硬脂酸（stearic acid)、花生 酸（arachidic acid)、山斋酸（behenic acid)、木蜡酸（lignoceric acid)、蜡酸（cerotic acid似及其任何组合。在其它实施例中，所述组合物包含约1%到约5%w/w的脂肪酸或其 盐。在又其它实施例中，所述组合物包含约3 % w/w的脂肪酸或其盐。
[0023] 在某些实施例中，所述阳 G 选自：口66-200、口66-300、口66-400、口66-600、口66-[950-1，050]'PEG-I，000、PEG-[1，300-1，600]、阳G-[1，305-1，595]'PEG-I，450'PEG-I，500 JEG-2,000、PEG-2,050、PEG-3,000、PEG-[3,000-3,700]、PEG-3,350、PEG-4,000、PEG-4,600、 阳 G-6,000、阳 G-8,000、阳 6-10,000、？66-12,000、阳6-20,000、？66-35,000^及其任何混合 物。在其它实施例中，所述组合物包含约6%到约78%w/w的PEG。在又其它实施例中，所述组 合物包含约6%、约9%、约10%、约15%、约18.25%、约20%、约20.5%或约78%的PEG。
[0024] 在某些实施例中，所述（甲基乙締基酸-顺下締二酸)共聚物的单醋是正下醋、异丙 醋、乙醋或其任何混合物。在其它实施例中，所述组合物包含约15%到约20%w/w的（甲基乙 締基酸-顺下締二酸共聚物）的单醋。在又其它实施例中，所述组合物包含约20%w/w的（甲 基乙締基酸-顺下締二酸)共聚物的单醋。
[0025] 在某些实施例中，所述组合物包含约5%到约15%w/w的PPG-12与SMDI的共聚物。 在其它实施例中，所述组合物包含约10%w/w的PPG-12与SMDI的共聚物。
[00%]在某些实施例中，所述组合物包含约2%w/w的糖精。
[0027] 在某些实施例中，所述组合物包含约15%到约20%w/w的PPG。
[002引在某些实施例中，所述组合物包含约1 %到约5%w/w的泊洛沙姆。在其它实施例 中，所述泊洛沙姆包含泊洛沙姆188、泊洛沙姆407W及其任何混合物。
[0029] 在某些实施例中，所述组合物选自：（a)约50%w/V的DMSO和约50%w/V的异氣烧 (201，图 l);(b)约28%w/w的DMS0、约 10%w/w的PPG-12与SMDI的共聚物、约2%w/w的HPC GF W及约60%w/w的异氣烧(202,图l);(c)约25%w/w的DMS0、约5%w/w的HPC GFW及约70% w/w的异氣烧(203，图1); (d)约3 % w/w的油酸、约14.75 % w/w的丙二醇、约1.75 % w/w的HPC GF、约20.5 % w/w的PEG-400 W及约60 % w/w的异氣烧(204，图 1); (e)约5 % w/w的丙二醇、约 10 % w/w的乙醇、约10 % w/w的2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇、约6 % w/w的PEG-3350、约9 % w/w的 阳G-400W及约60%w/V的异氣烧（205,图l);(f)约23%w/w的DMS0、约 15%w/w的PPG-400、 约2 % w/w的HPC GF W及约60 % w/w的异氣烧(206，图1); (g)约2 % w/w的糖精、约78 % w/w的 PEG-300 W及约20 %w/w的异氣烧(207，图1);化)约8 % w/w的丙二醇、约2 %w/w的HPC MF、约 20%w/w的异丙醇 W及约70%w/w的异氣烧(208,图l);(i)约38.25%w/w的DMS0、约 1.75% w/w的HPC GFW及约60%w/w的异氣烧(209,图1); (j)约3%w/w的油酸、约15%w/w的丙二 醇、约1