羟基-二苯甲烷衍生物的制备
【专利说明】哲基-二苯甲烧衍生物的制备
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 不适用
[0003] 发明背景
[0004] 已经显著地评估了包括SGLTl (主要见于肠刷状缘中）和SGLT2(位于肾近端小管） 的钢依赖性（"活性"）葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)。特别地，已经发现SGLT2负责肾脏大部分 葡萄糖的再摄取。目前认为肾SGLT的抑制通过增加在尿液中排泄的葡萄糖的量从而成为治 疗高血糖的有用方法(Arakawa K等人，Br J I^armacol 132:578-86,2001;Oku A，等人， Diabetes 48:1794-1800,1999)。运种治疗方法的潜在性通过W下最近发现得到了进一步 支持:S化T2基因在家族性肾性糖尿的情况下发生突变，所述家族性肾性糖尿为在正常的血 糖水平存在下并且在一般性肾功能障碍或其它疾病不存在的情况下W尿葡萄糖排泄为特 征的表观良性综合征（Santer R,等人J Am Soc Ne地rol 14:2873-82,2003)。因此，抑制 S化T(特别是SGLT2)的化合物是用作抗糖尿病药物的有前景的候选物（综述于Washburn WN,Expert Opin Ther Patents 19:1485-99,2009)。此外，由于癌症细胞相对于其正常的 对应物显示出增加的葡萄糖摄取，因此提出了通过SGLT的抑制使癌症细胞饥饿从而成为治 疗癌症的方法。例如，研究表明，SGLT2在肺癌的转移病灶中的葡萄糖摄取中起作用 (IsMkawa N等人，Jpn J Cancer Res 92:874-9,2001)。因此，S化T2抑制剂可W用作抗癌 剂。
[0005] 除了药物活性，对于药剂的成功开发的另一考虑是与活性物质本身的物理性质有 关的参数。一些参数设及活性物质在各种环境条件下的稳定性、活性物质在生产药物制剂 过程中的稳定性W及活性物质在最终药剂组合物中的稳定性。为了提供必要的稳定性，用 于药剂中的药物活性物质应当尽可能纯，使其在各种环境条件下的长期胆存中保持稳定 性。
[0006] 根据W下早前描述的方法制备了本发明制备的化合物:W02001/027128、US2004/ 0230045、US2005/0124555、US2006/0122126、US2007/0238866、US2007/0275907、US2008/ 0242596、US2008/0132563、US2008/0318874、W02008/034859、US2009/0030006、US2009/ 0030198、US2009/0118201、US2009/0156516、US2010/0056618、US2010/006314^PW02010/ 147430。早前已经通过其它方法制备的、由本发明的方法制备的其它化合物可见于W02005/ 003196 中。
[0007] 发明概述
[000引在一些实施方案中，本发明提供了制备式I的化合物的方法：
[0010]所述方法包括形成包含式II的化合物的反应混合物：
[0012] 反应混合物还包括硅烷还原剂、催化剂和溶剂。反应混合物处在适于制备式I的化 合物的条件下。
[001 ；3 ]基团X可W是漠或舰。基团R可W是氨、面素、C1-C3烷基、C2-C4締控、C2-C4烘控、C3-Cs环烷基或-CN。各个R2和R 3可W独立地为氨、面素、径基、C1-C3烷基、C2-C4締基、C1-C3烧氧 基、C1-C3烷基-径基、C3-C6环烷基、（C广C3烷氧基）C1-C3烷基、（C广C3面代烷氧基）C1-C3烷基、 (C2-C4締氧基）&-C3烷基、（C2-C4烘氧基）&-C3烷基、（C3-C6环烷氧基）&-C3烷基、打-〔3径基烧 氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C广C3烷氧基)&-C3烷氧基、（C广C3面代烷氧基)&-C3烷氧基、（C2-C4締氧基)C1-C3烷氧基、（C2-C4烘氧基)C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷氧基)C广C3烧 氧基、（C3-C6杂环烷氧基)C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基)C2-C4締氧 基、（C3-C6环烷基)C2-C4烘氧基、-c(0化、-C(O)OH或-C(O)O-CrCs烷基。至少一个R 3可W为打-C3烷氧基、打-〔3径基烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C广C3烷氧基）C广C3烷氧基、 (扣-C3面代烷氧基）扣-C3烷氧基、（C2-C4締氧基）扣-C3烷氧基、（C2-C4烘氧基）扣-C3烷氧基、 (C3-C6环烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6杂环烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、 (C3-C6环烷基）C2-C4締氧基或（C3-C6环烷基）C2-C4烘氧基。
[0014] 式I的各个R4可W独立地为氨、面素、-OR4。、打-C3烷基、C2-C4締基、&-C3烷氧基、&-C3烷基-径基、C3-C6环烷基、（C广C3烷氧基）&-C3烷基、（C广C3面代烷氧基）C广C3烷基、（C2-C4 締氧基）&-C3烷基、（C2-C4烘氧基）&-C3烷基、（C3-C6环烷氧基）C1-C3烷基、打-〔3径基烷氧基、 C3-C6环烷氧基、C3-C6杂环烷氧基、（C广C3烷氧基)Cl-C3烷氧基、（C广C3面代烷氧基)C1-C3烧氧 基、（C2-C4締氧基）C1-C3烷氧基、（C2-C4烘氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷氧基）C1-C3烷氧基、 (C3-C6杂环烷氧基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C1-C3烷氧基、（C3-C6环烷基）C2-C4締氧基、 (C3-C跡烷基)C2-C4烘氧基、-C (0) H、-C (0) OH或C (0) O-C广C3烷基，其中於3可W是氨或甲硅烷 基。式I的至少一个R4可W是-OR4。。
[0015] 环C可W是芳基或杂芳基。并且环D可W不存在或是芳基或杂芳基。下标n可W是1 至4的整数。式I和式11的烷基、烷氧基、环烷基、締氧基、烘氧基、环烷氧基、径基烷氧基或杂 环烷氧基或其部分W及W上的基团可W任选地是部分氣化的或完全氣化的。式I和式II的 一个或多个氨原子和W上的基团可W任选地被気取代。
[0016] 在一些实施方案中，本发明提供了具有W下结构的化合物的晶形：
[0018] 在一些实施方案中，本发明提供了同位素标记的本发明的化合物的晶形。
[0019] 在一些实施方案中，本发明提供了制备式HI的化合物的方法：
[0021]其中所述方法包括在适于形成具有W下结构的中间体化合物的条件下：
[0023]形成含有W下结构的化合物：
[0025] 化C出C出化、12和％在四氨巧喃溶剂中的第一反应混合物的步骤(a)。
[0027] 所述方法还包括步骤化），其使所述第一反应混合物与水和2-甲基-四氨巧喃接触 W使步骤(a)的所述中间体基本上溶于2-甲基-四氨巧喃。所述方法还包括步骤(C)，其将4-甲基苯-1-横酷氯(Tosyl-Cl)和步骤(b)的包含步骤(a)的所述中间体的2-甲基-四氨巧喃 在适于形成式HI的化合物的条件下形成第二反应混合物。
[0028] 在一些实施方案中，本发明提供了制备具有W下结构的化合物的晶形的方法：
[0030] 其中所述方法包括使2-环丙氧基乙基-4-甲基苯横酸醋和为极性质子溶剂的第一 溶剂混合W形成溶液的步骤(a)，W及在适于形成化合物的晶形的条件下将第二溶剂添加 至所述溶液W提供混合物的步骤(b)。
[0031] 附图简述
[0032 ]图1提供了制备4-( 2-氯-5-舰代苄基)苯酪的方案。
[0033] 图2提供了从乙醇/水制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯横酸醋的X射线粉末 衍射(XRPD)光谱。
[0034] 图3示出了图2中的XRTO光谱的放大图。
[003引图4提供了图2和图3中的XRro光谱的XRro数据表。
[0036] 图5提供了从甲醇/庚烧制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯横酸醋的X射线粉 末衍射(XRPD)光谱。
[0037] 图6提供了图5中的邸ro光谱的邸ro数据表。
[0038] 图7提供了从甲醇/庚烧制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯横酸醋的拉曼光 谱。
[0039] 图8提供了图7中的拉曼光谱的拉曼峰列表。
[0040] 图9提供了从甲醇/庚烧制备的晶体2-环丙氧基乙基-4-甲基苯横酸醋的差式扫描 量热(DSC)图。在-0.09°C的峰是由于用于冷却样品的冰融化所产生的。
[0041] 发明详述
[0042] I.概述
[0043] 本发明提供了制备用于制备钢依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGl；r抑制剂的中间体 化合物的方法。可W通过在庚烧中使用棚催化剂、四甲基二硅氧烷使二苯甲酬的还原和苯 甲酸基团的脱烷基化同时进行而W高收率和高纯度来制备一些化合物。可W使用似 Barbier儀介导的分子内开环/环化来制备其它中间体化合物，其中使用2-甲基-四氨巧喃 (其在W下步骤中用作溶剂，而不需浓缩)分离产物，W高纯度和高收率得到产物。最后，本 发明还提供晶体化合物W及制备该晶体化合物的方法。
[0044] II.定义
[0045] "形成反应混合物"指的是使至少两种不同物种接触W使它们混合在一起并且可 W反应的过程。然而，应当理解，所得的反应产物可W由添加的试剂之间的反应直接产生， 或由来自一种或多种添加的试剂的中间体而产生，其中所述中间体可W在反应混合物中产 生。
[0046] "硅烷还原剂"指的是用于还原酬和/或脱烷基化步骤中的包含硅烷官能团"RsSi-H"的试剂。代表性硅烷还原剂包括，但不限于，四甲基二硅氧烷（TMDS)、五甲基二硅氧烷 (PMDS)、聚甲基氨硅氧烷(PM服)和化3SiH。其它的硅烷还原剂可用于本发明的方法中。
[0047] "催化剂"指的是在反应中增加化学方应速率但并不消耗其自身的试剂。本发明的 催化剂能够催化酬的还原W及将-OR基团还原成-OH。可用于本发明的催化剂包括具有侣、 棚、娃、锡、铁、错、铁、铜或锋等的路易斯酸催化剂。代表性催化剂包括，但不限于，B(C6Fs)3、 S的-Et 2〇、B的-THF、B的-Bu2〇、B的-MeCN、B的AcOH、B的出P〇4、BF3、Al Cl 3和立氣甲横酸立甲基甲 硅烷醋(TMSOTf)。其它催化剂可用于本发明的方法中。
[0048] "溶剂"指的是能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可W是极性的或非极性的、质 子的或非质子的。通常极性溶剂的介电常数大于约5或者偶极矩大于约1.0,而非极性溶剂 的介电常数低于约5或者偶极矩低于1.0。质子溶剂的特征在于具有可脱去的质子，例如通 过具有径基或簇基。非质子溶剂缺少此类基团。代表性极性质子溶剂包括醇类（甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇等）、酸类（甲酸、乙酸等)和水。代表性极性非质子溶剂包括二氯甲烧、氯仿、四 氨巧喃、二乙酸、丙酬、乙酸乙醋、二甲基甲酯胺、乙腊和二甲基亚讽。代表性非极性溶剂包 括烧类(戊烧、己烧等）、环烧类(环戊烧、环己烧等）、苯、甲苯和1,4-二嗯烧。其它溶剂可用 于本发明中。
[0049] 单独或组合的"烷基"指的是具有指定数目的碳原子的单价饱和脂肪族控基团。所 述基团可W是直链或支链，并且在特定的情况下，任选地被一个至=个如下所定义的适当 的取代基取代。烷基的示例性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正下基、正戊基、正己 基、异丙基、异下基、异戊基、戊基、仲下基、叔下基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等。优选的烷基包括甲 基、乙基、正丙基和异丙基。优选的任选适当的取代基包括面素、甲氧基、乙氧基、氯基、硝基 和氨基。
[0050] 单独或组合的"烷氧基"和"烷基氧基"指的是烷基-0-形式的脂肪族基团，其中烧 基如W上所定义。烷氧基的示例性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 下氧基、异下氧基、叔下氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚 氧基、辛氧基等。优选的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
[0051 ]单独或组合的"締基"指的是具有指定数目的碳原子和至少一个碳-碳双键的单价 脂肪族控基团。所述基团可W是WE或Z形式的直链或支链，并且在特定情况中，任选地被一 个至=个如下所定义的适当的取代基取代。締基的示例性实例包括，但不限于，乙締基、1-丙締基、2-丙締基、异丙締基、1-下締基、2-下締基、异下締基、2-甲基-1-丙締基、1-戊締基、 2-戊締基、4-甲基-2-戊締基、1,3-戊二締基、2,4-戊二締基、1,3-下二締基等。优选的締基 包括乙締基、1-丙締基和2-丙締基。优选的任选适当的取代基包括面素、甲氧基、乙氧基、氯 基、硝基和氨基。
[0052] 单独或组合的"締氧基"指的是締基-0-形式的脂肪族基团，其中締基如上所定义。 締氧基的示例性实例包括，但不限于，乙締氧基、1-丙締氧基、2-丙締氧基、异丙締氧基、1-下締氧基、2-下締氧基、3-下締氧基、1-异下締氧基、2-异下締氧基、1-戊締氧基、2-戊締氧 基、3-戊締氧基、4-戊締氧基等。
[0053] 单独或组合的"烘基"指的是具有指定数目的碳原子和至少一个碳-碳=键的单价 脂肪族控基团。所述基团可W是直链或支链，并且在特定情况下，任选地被一个至=个如下 所定义的适当的取代基取代。烘基的示例性实例包括，但不限于，乙烘基、1-丙烘基、2-丙烘 基、1-下烘基、2-下烘基、1-戊烘基、2-戊烘基、3-甲基-1-戊烘基、3-戊烘基、1-己烘基、2-己 烘基、3-己烘基等。优选的烘基包括乙烘基、1-丙烘基和2-丙烘基。优选的任选适当的取代 基包括面素、甲氧基、乙氧基、氯基、硝基和氨基。
[0054] 单独或组合的"烘氧基"指的是烘基-0-形式的脂肪族基团，其中烘基如上所定义。 烘氧基的示例性实例包括，但不限于，乙烘氧基、1-丙烘氧基、2-丙烘氧基、1-下烘氧基、2-下烘氧基、3-下烘氧基、1 -戊烘氧基、2-戊烘氧基、3-戊烘氧基、4-戊烘氧基、1 -己烘氧基、2-己烘氧基、3-己烘氧基等。
[0055] "面代"或"面素"意指选自氣、氯、漠和舰的单价的面素基团或原子。优选的面代基 团为氣、氯和漠。
[0056] "面代烷基"指的是被一个或多个面素取代的如上所述的烷基基团。面代烷基的示 例性实例包括，但不限于，氯甲基、二氯甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、氯乙基 等。
[0057] "面代烷氧基"指的是被一个或多个面素取代的如上所述的烷氧基基团。面代烧氧 基的示例性实例包括，但不限于，立氣甲氧基、二氣甲氧基等。
[005引'絕基"指的是"-OH"基团。
[0059] "烷基径基"指的是其中至少一个氨原子被径基取代的如上所定义的烷基基团。正 如烷基一样，烷基径基可W具有任何适当数目的碳原子，例如Cl-6。示例性烷基径基包括，但 不限于，径基-甲基、径乙基巧中径基在1位或2位）、径丙基(其