包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗痤疮组合物的制作方法
【专利说明】包含胆汁酸-脂肪酸缀合物的抗瘦疮组合物 发明领域
[0001] 本发明设及包含胆汁酸脂肪酸缀合物的药物组合物W及使用其用于治疗与改变 的皮肤皮脂水平相关的状况的方法，所述状况诸如寻常瘦疮。
[0002] 发明背景
[0003] 皮脂是主要从皮脂腺合成和分泌的相对非极性脂质（诸如甘油=醋、油、蜡和脂 肪）的混合物。人类皮脂腺是全质分泌组织，所述全质分泌分泌组织是毛皮脂单位(PSU)的 一部分。皮脂腺与毛囊连接并存在于大多数皮肤表面。全质分泌分泌物，诸如皮脂，是由腺 体中分泌细胞的裂解形成的。全质分泌分泌物首先在腺体中存在的分泌细胞内产生。然后 运些分泌细胞破裂W释放(分泌)运些细胞的内含物到腺体的内腔或内部空间中。皮脂通常 通过通常被称为毛孔的囊开口被排空到皮肤表面上。
[0004] 分泌的皮脂为皮肤外表面提供包被。虽然皮脂通常帮助润滑、润湿和保护皮肤，其 产生在皮肤状况的发病机制中起到关键作用，所述皮肤状况诸如瘦疮和皮脂溢(一种异常 增加的皮脂分泌和排出）。已知异常皮脂产生促进黑头粉刺的形成，并且增加的皮脂产生是 可导致瘦疮发生的早期事件之一。皮脂分泌的增加在许多人中发生，开始于约9岁并持续增 加至最高达17岁，此时通常达到皮脂分泌的成人水平。运一增加的皮脂产生的时期是大多 数瘦疮病例发生之时。
[0005] 在美国和其他国家，寻常瘦疮是受治疗最多的皮肤状况之一。尽管已知许多其他 不同且临床上不同形式的瘦疮，寻常瘦疮通常被简单地称为"瘦疮"。瘦疮影响许多少年和 成人。
[0006] 寻常瘦疮是皮肤的毛皮脂单位的疾病。瘦疮的发病机制是复杂的、未被完全了解 的，并且通过至少W下四个因素的相互作用定义:来自皮脂腺的增加的皮脂产生、囊的上部 的超角质化、瘦疮丙酸菌（Pr〇pi〇n;Lbacte;rium acnes，P.acnes)对毛皮脂单位的定殖和炎 症介质释放至所述囊和周围表皮。
[0007] 存在四个治疗瘦疮的主要策略，每个策略针对上述因素中至少一种的治疗。一个 策略是矫正囊角质化的改变的方式，所述囊角质化的改变的方式作为瘦疮的结果发生。第 二个策略是降低皮脂腺活性和皮脂产生。第=个策略是降低毛囊细菌群体的大小，且特别 地，减少毛囊的瘦疮丙酸菌细菌的数量。第四个策略是抑制细胞外炎症介质(例如细胞因子 和炎症细胞）的产生和/或其作用。重要的是，运些治疗策略的大部分受有限的效力或不需 要的副作用之苦，并因此运些策略中的几个可W结合用于治疗。
[000引已经使用几类组合物来实行运些不同的瘦疮治疗策略。异维甲酸和维生素 A衍生 物代表一类运样的组合物。异维甲酸通过减少基底皮脂细胞的增殖、W最高达90%减少皮 脂生产和抑制皮脂细胞分化来减小皮脂腺的大小。可W从适合局部或口服施用的剂型获得 异维甲酸。异维甲酸的口服施用引起严重瘦疮的治疗的革命。运是由于异维甲酸是第一个 能够改变囊角质化、改变皮脂产生并产生抗炎效果的药物。不幸的是，异维甲酸是已知的致 崎因子并可W引起发育不良。许多其他严重的副作用也与异维甲酸治疗的口服施用有关。 运些副作用包括精神素乱，例如抑郁症和精神异常，W及烦内高压、急性膜腺炎、升高的血 脂水平、听力损伤、肝脏毒性和炎症性肠病。局部地，已知视黄酸是主要刺激物。类视黄醇， 其通常用于瘦疮的治疗，已显示出在0.6-3*105M的范围内对成纤维细胞和上皮细胞有细胞 毒性（Varani等.Journal of Investigative De;rmatology(1993)101,839-842)，并增加上 皮细胞死亡(Ding等.Invest Ophthalmol Vis Sci.2013Jun26;54(6) :4341-50)0
[0009] 脂肪酸胆汁酸或胆汁盐缀合物(FABAC)，也被称为胆汁酸脂肪酸缀合物(BAFAC)， 是可用于改善与胆汁酸或胆固醇代谢相关的状况的合成分子家族。FABAC被认为降低血液 胆固醇浓度，降低肝脏脂肪水平W及溶解胆结石(Gilat等，Hepatology 2003; 38:436-442; 和GiIat等，胎patology 2002;35:(597-600)。
[0010] 美国专利6，384，024，6，395，722，6，589，946公开了某些FABAC在溶解胆汁中的胆 固醇胆结石W及治疗动脉硬化中的用途。美国专利7，501，403和US 8,110,564?及美国申 请公布US2012/0214872中公开了运些和另外的FABAC用于治疗脂肪肝、降低血液胆固醇水 平和治疗高血糖症、糖尿病、膜岛素耐受W及肥胖症。最近，美国申请号2012/0157419公开 了 FABAC可用于治疗W淀粉样蛋白斑沉积为特征的脑疾病(例如阿尔兹海默症）。本领域并 未公开或表明FABAC可W用于预防或治疗与改变的皮脂水平有关的皮肤状况(诸如瘦疮）。
[0011] 加拿大专利申请2,166,427公开了胆汁酸碟去氧胆酸和/或熊脱氧胆酸用于制备 用于治疗特应性皮炎的药物的用途。W002/083147公开了某些胆汁酸衍生物如法尼醋X受体 (FXR)配体用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况。然而，对于用于治疗或预防与改变的皮 脂水平有关的状况(诸如瘦疮)的安全且有效的试剂仍然存在未满足的需求。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明设及包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物和其用于治疗与改变的皮 脂水平相关的皮肤状况的用途，所述皮肤状况包括，但不限于瘦疮。
[0014] 本发明部分基于出乎意料的发现:FABAC能够降低皮肤成纤维细胞中角蛋白10和 角蛋白1的基因表达水平，如下文所例示的。不希望圓于任何理论或机制，降低的角蛋白1和 10的表达可W导致降低的角质形成细胞分化，因此可用FABAC治疗超角质化和囊堵塞相关 的状况诸如瘦疮。
[0015] 本发明还基于出乎意料的发现:与类视黄醇类的施用不同，FABAC的施用对表皮细 胞的生存力不产生显著影响。
[0016] 根据第一方面，本发明提供了一种治疗与改变的皮脂水平相关的皮肤状况的方 法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量的组合物的步骤，该组合物包含脂肪酸胆汁 酸缀合物(FABAC)作为活性成分W及药学上可接受的稀释剂或载体，其中该FABAC具有式I:
[0017] W-X-G(I)
[0018] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，所述键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。
[0019] 根据一些实施方案，组合物是药物组合物。根据一些实施方案，该药物组合物被配 制成用于口服施用。根据某些实施方案，该药物组合物是被配制成用于局部施用的局部组 合物。根据一些实施方案，被配制成用于局部施用的药物组合物还包含美容上可接受的稀 释剂、载体或赋形剂。根据一些实施方案，局部施用指应用至患有与改变的皮脂水平相关的 皮肤状况的受试者的皮肤。
[0020] 根据其他实施方案，组合物是配制成用于美容用途的局部组合物。根据一些实施 方案，配制成用于美容用途的局部组合物被配制成用于局部施用。用于本文时，术语"局部 施用"指通过身体表面，优选通过皮肤的施用。根据一些实施方案，除药学上可接受的稀释 剂或载体W外或代替药学上可接受的稀释剂或载体，配制成用于美容用途的局部组合物包 含美容上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0021] 根据一些实施方案，施用设及局部或口服施用。每种可能性代表本发明的单独实 施方案。根据一些实施方案，施用设及口服施用。
[0022] 根据一些实施方案，公开的组合物是包含至少一种FABAC作为活性成分并配制成 用于口服施用的药物组合物。根据某些实施方案，公开的组合物是配制成用于局部施用的 局部药物组合物，所述局部药物组合物包含至少一种本发明的FABAC作为活性成分。
[0023] 根据另一方面，提供了一种用于治疗与改变的皮脂水平相关的皮肤状况的组合 物，该组合物包含脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)作为活性成分W及药学上可接受的稀释剂 或载体，其中所述FABAC具有式I:
[0024] W-X-G(I)
[0025] 其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，该键合成员包含杂原子或直接的C-C或C=C键;从而治疗所述受试 者中与改变的皮脂水平相关的皮肤状况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[00%]根据一些实施方案，本发明提供了至少一种脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)，所述至 少一种脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)用于制备用于治疗与改变的皮脂水平相关的皮肤状况 的药物，其中所述FABAC具有式I:
[0027] W-X-G(I)
[00%]其中G代表胆汁酸或胆汁盐基团;W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基 团；并且X代表键合成员，该键合成员包含杂原子或直接的C-C或C = C键;从而治疗所述受试 者中与改变的皮脂水平相关的皮肤状况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据某 些实施方案，所述药物是配制成用于局部施用的局部药物。根据一些实施方案，所述药物还 包含至少一种药学上可接受的或美容上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。
[0029] 根据一些实施方案，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一 种FABAC作为活性成分，其中所述药物组合物是被配制成用于局部施用的局部组合物，并还 包含至少一种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。根据一些实施方案，除至少一种药学 上可接受的稀释剂、载体或赋形剂之外或代替至少一种药学上可接受的稀释剂、载体或赋 形剂，本发明的组合物包含至少一种美容上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。每种可能性代 表本发明的单独实施方案。
[0030] 根据一些实施方案，与改变的皮脂水平相关的皮肤状况选自由W下组成的组:瘦 疮、头皮屑、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂囊肿、皮脂腺增生及其组合。每种可能性代表本发明 的单独实施方案。
[0031] 根据另一个实施方案，所述与改变的皮脂水平相关的皮肤状况是瘦疮。在一个具 体的实施方案中，所述瘦疮是寻常瘦疮。
[0032] 根据一些实施方案，与改变的皮脂水平相关的皮肤状况是与升高的皮脂水平相关 的皮肤状况。根据一些实施方案，与升高的皮脂水平相关的皮肤状况是瘦疮。
[0033] 根据一些实施方案，本发明的方法和组合物的FABAC包含两个脂肪酸基团，其中每 次出现时，W独立地为具有6-22个碳原子的脂肪酸基团；并且X独立地为键合成员，该键合成 员包含杂原子或直接的C-C或C = C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0034] 根据一些实施方案，所述FABAC的键合成员选自由W下组成的组:NH、P、S、0或者直 接的C-C或C=C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一个示例性实施方案，所 述键合成员是NH。
[0035] 根据另一个实施方案，所述一个或两个脂肪酸基团独立地选自由W下组成的组的 脂肪酸的基团：二十烧醇酸(arachidylic acid)、硬脂酸、山斋酸、栋桐酸、花生四締酸、二 十碳五締酸和油酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据又另一个实施方案，所述 一个或两个脂肪酸基团是硬脂酸的基团。根据又另一个实施方案，所述一个或两个脂肪酸 基团是二十烧醇酸的基团。
[0036] 根据另一个实施方案，所述胆汁酸选自由W下组成的组:胆酸、熊脱氧胆酸、碟脱 氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸W及其衍生物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据又 另一个实施方案，所述胆汁酸是胆酸。
[0037] 根据一些实施方案，用于本文时，术语"胆汁盐基团"是指选自由W下组成的组的 胆汁酸的胆汁盐基团：胆酸、熊脱氧胆酸、碟脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸W及其衍生物。每 种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，胆汁盐基团是胆酸的胆汁盐基 团。
[0038] 根据一些实施方案，所述FABAC选自由W下组成的组：
[0039] 3-0-硬脂酷-氨基，7日，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸；
[0040] 3-0二十烧醇氨基，7a，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸;及其组合。每种可能性代表 本发明的单独实施方案。
[0041 ]根据一个示例性实施方案，所述FABAC是3-0-二十烧醇氨基，7a，12a-二径基-5-0-胆烧-24-酸(在本文中也被称为"Aramchor )。
[0042] 根据一些实施方案，本发明的组合物被配制成用于局部应用。根据一些实施方案， 本发明的组合物是被配制成用于局部施用的药物组合物。根据其他实施方案，本发明的组 合物是被配制成用于口服施用的药物组合物。根据一些实施方案，药物组合物包含至少一 种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。根据一些实施方案，至少一种药学上可接受的稀 释剂、载体或赋形剂适用于局部施用。
[0043] 根据另一个实施方案，组合物是被配制成选自由W下组成的组的形式的局部组合 物：水性溶液、霜剂、洗液、油包水或水包油乳液、多重乳液、娃酬乳液、微米乳液 (microemulsion)、纳米乳液(nanoemulsion)、凝胶和具有共溶剂的水性溶液。每种可能性 代表本发明的单独实施方案。
[0044] 本发明的其他目的、特征和优势从下文的描述和附图将变得清楚。
[0045] 附图简述
[0046] 图1示出了根据一些实施方案，用于产生30-硬脂酷氨基-7a，12a，二径基-50-胆 烧-24-酸(硬脂酷氨基胆烧酸，在本文中也被称为"Steamchor )的方法。
[0047] 图2描绘了未处理的（阴性对照）、用1 %Trito