方面的效果。存在至少6 种视黄酸受体，其属于两个家族RAR和RXR。在角质形成细胞中表达的核受体包括类视黄醇 受体RAR和RXR、维生素 D3受体和甲状腺激素受体，全部可W影响角质形成细胞分化。视黄酸 的RAR 丫受体在鱗状上皮的形态发生和分化中起重要作用。RARa和RAR 丫都存在于皮肤中， RAR 丫是主要的种类。
[0127] 已经表明，视黄酸抑制角质形成细胞的谷氨酷胺转移酶的活性和角质化薄膜的形 成。有意思的是，不是所有的分化标志物都由视黄酸调节。例如，当用视黄酸处理培养的角 质形成细胞时，外皮蛋白（involucrin)不受影响。视黄酸通过作为激活蛋白I(AP-I)的括抗 剂来调节上皮角质形成细胞的分化和增殖。AP-I由fos和jun异二聚体的结合物构成，其为 公认的角质形成细胞分化的调节物。当在体外和体内用视黄酸处理皮肤时，角蛋白1和10都 被显示为下调。
[01%]不希望圓于任何理论或机制，该脂肪酸-胆汁酸缀合物(FABAC)表现出"类视黄醇 样"作用方式，该作用方式不通过核受体的活化作用而是通过下游生化级联的作用进行，如 下文例举的基因表达研究的结果所示。
[0129] 根据一些实施方案，FABAC或包含其的组合物的施用产生至少一种选自由W下组 成的组的效果:皮肤细胞中ABCAl活性的存进、皮肤细胞中硬脂酷CoA-去饱和酶-1 (SCD1)活 性的抑制、皮肤细胞中角蛋白1和/或10表达的下调及其任意组合。每种可能性代表本发明 的单独实施方案。根据一些实施方案，角蛋白1和/或10表达的下调指示角质形成细胞分化 的下调。不希望圓于任何理论或机制，由角蛋白1和/或10的下调指示的由FABCA引起的角质 形成细胞分化的下调为防止囊开口的阻塞提供有益效果，从而有助于升高的皮脂水平的状 况(例如但不限于瘦疮)的治疗。
[0130] SCD-I是催化由饱和脂肪酸合成单不饱和脂肪酸的酶。SCDl在肝、脂肪组织、骨骼 肌和皮肤中表达。用SCDl缺陷小鼠和SCDl抑制的实验证明对皮肤的W下作用：皮脂腺发育 不全(SCDl缺陷小鼠中）、皮脂腺脂质的消耗、皮肤干燥和脱发症。研究人员注意到，SCDl缺 失时皮脂腺脂质的减少可W在疾病例如寻常瘦疮的治疗中有价值，该疾病与升高的皮脂腺 活性相关。然而，已经另外表明，SCDl缺失与超角质化和炎症有关（Sampath等， J.Biol.Chem.2009,284,19961-19973)。
[0131] 有趣的是，在皮肤中，SCDl活性的抑制不影响屏障的强度。运可W是补偿机制的结 果。尽管SCDl的抑制导致ABCAl转运蛋白活性的增加 W及角质形成细胞中屏障类固醇水平 的消耗，补偿性增加的胆固醇和神经酷胺的产生可W形成补充屏障。
[0132] 皮脂腺细胞萎缩的原因还可W与腺体中活跃的过氧化物酶体增殖物-激活受体 (PPAR)的降低有关。与其他核激素受体类似，PPAR充当配体激活的转录因子。当与其脂肪酸 配体结合时，PPARa与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体复合物来调节转录。PPAR 丫被炎性 介质前列腺素和白=締激活，并且调节参与脂肪酸的储存的蛋白质的基因表达。PPAR巧皮脂 肪酸、前列腺素和白S締微弱激活(化jas，L.，等，2001)"PPAR激活配体的下降可W引起：
[0133] -ABCAl转运蛋白的激活。
[0134] -视黄醇醋化反应的降低。
[0135] 下文表1总结了引起瘦疮的重要的生理状况。不希望圓于任何理论或作用机制，根 据一些实施方案，基于其结构和从基因表达研究生成的实验数据，表1还总结了脂肪酸-胆 汁酸缀合物(FABAC)治疗瘦疮的活性，如下文所列举的。
[0136] 表1.引起瘦疮的状况和FABAC的预期效果
[013引制剂
[0139] 根据一些实施方案，本发明的组合物被配制为包含至少一种FABAC作为活性剂的 药物组合物。根据一些实施方案，本发明的组合物被配制用于口服施用，其包含至少一种 FABAC作为活性剂并且还包含至少一种适用于口服施用的载体、稀释剂或赋形剂。
[0140] 根据一些实施方案，本发明的组合物被配制为包含至少一种FABAC作为活性剂的 局部组合物。根据一些实施方案，该局部组合物被配制用于局部施用至受试者的皮肤。
[0141 ]本发明的组合物可W通过本领域熟知的方法制造，例如借助于常规的混合、溶解、 粒化、包衣制造、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法。
[0142]因此根据本发明使用的组合物可W使用促进将活性化合物加工成可W在药学上 使用的制剂的一种或更多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂）W常规方式配制。 适当的制剂取决于选择的施用途径。
[0143] 根据一些实施方案，本发明的局部组合物包含治疗上、皮肤上或美容上可接受的 载体W充当用于至少一种FABAC的稀释剂、分散剂或媒介物，W当组合物施用至皮肤时促进 其分散。除了水之外或除了水的媒介物可W包括液体或固体润肤剂、溶剂、润湿剂、增稠剂 和粉末。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0144] 根据一些实施方案，本发明的组合物可W配制成用于W水性或非水性溶液、洗液、 霜剂、凝胶、软膏、泡沫剂、摩丝、喷雾、乳液、微乳液、贴片、粉末等的形式局部施用。每种可 能性代表本发明的单独实施方案。制剂可W是油基、闭合的组合物，所述组合物包含，例如， 白凡±林和或矿物质油。在一些实施方案中，所述组合物是不油腻的或者基本上不油腻的， 并且能够是基于水的制剂。
[0145] 根据一些实施方案，本发明提供治疗或皮肤药学组合物，其包含至少一种FABAC或 其皮肤病学上或药学上可接受的盐或醋，并且还包含治疗上、美容上或皮肤病学上可接受 的稀释剂、载体或赋形剂。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0146] 根据一些实施方案，本发明的组合物包含至少一种FABAC。根据一些实施方案，组 合物中的FABAC是W诱导治疗和/或抑制和/或减少与改变的皮脂水平相关的状况的至少一 个症状的有效量。本文使用的术语"有效量"和"有效浓度"可W互换使用。
[0147] 根据一些实施方案，组合物中FABAC的有效浓度在约0.005 %至20 %重量/体积之 间，任选地在0.0 l %至10 %重量/体积之间，可能在0.01 %至5%重量/体积之间，或者在 0.05%至2%重量/体积之间。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案， 本发明的组合物中的FABAC的重量/体积浓度是0.01 % -2 %，可能为0.1 % -2 %，或者在1 % -2%之间。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，本发明的组合物中 的FABAC的重量/体积浓度为至少0.0 l %。根据一些实施方案，本发明的组合物中的FABAC是 Aramchol。根据一些实施方案，本发明的组合物中的FABAC是Steamcho 1。根据一些实施方 案，组合物中的FABAC的浓度是为与改变的皮脂水平相关、优选地与升高的皮脂水平相关的 状况的至少一种症状提供治疗和/或改善和/或预防的浓度。每种可能性代表本发明的单独 实施方案。
[0148] 在一些实施方案中，除本发明的FABACW外，本发明的组合物还包含至少一种额外 的活性成分。在一些实施方案中，除本发明的FABACW外，本发明的组合物还包含至少一种 额外的活性成分，通常用于化妆品或外部皮肤治疗。该额外的活性成分的非限制性实例包 括但不限于W下成分类别:增白剂、水分保持剂、抗氧化剂、油成分、UV吸收剂、表面活性剂、 增稠剂、醇类、粉末组分、着色剂、水性成分、水、多种皮肤营养物、稳定剂、抗炎剂(非酱类的 和酱类的）、抗病毒剂（例如过氧化苯甲酯、径甲辛化酬(Octopirox)、红霉素、S氯酪、壬二 酸及其衍生物等）、抗牛皮癖剂、皮脂混溶剂(seb皿misc化Ie agent)、其他抗瘦疮剂(包括 脱皮剂(desquamator)、角质层分离剂、粉刺溶解剂和去角质剂(exf01 iant))、抗菌剂(包括 抗生素和抗微生物剂）、抗真菌剂、去屑剂、抗原生动物药及类似物。每种可能性代表本发明 的单独实施方案。
[0149] 在一些实施方案中，其可W使用或与W上或W下提及的任何实施方案结合，该抗 生素选自由W下组成的组:青霉素、聚酬类抗生素、头抱菌素、林可霉素、哇诺酬、叶酸合成 抑制剂、四环素、利福霉素、横酷胺、氨基糖巧、夫西地酸、多肤抗生素、脂肤抗生素、氯霉素 和莫匹罗星。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0150] 在一些实施方案中，其可W使用或与W上或W下提及的任何实施方案结合，该抗 生素是适合局部使用的抗生素。在一些实施方案中，其可W使用或与W上或W下提及的任 何实施方案结合，该抗生素是适合口服使用的抗生素。
[0151] 在额外的实施方案中，该至少一种额外的活性成分是用于和/或批准用于瘦疮治 疗的成分。在额外的实施方案中，该至少一种额外的活性成分是用于和/或批准用于瘦疮治 疗并且适合局部施用的成分。根据一些实施方案，该至少一种额外的活性成分是用于和/或 批准用于瘦疮治疗的适合局部施用的成分，包括但不限于过氧化苯甲酯、局部类视黄醇类 (例如维甲酸、阿达帕林、异维甲酸、他扎罗汀)和/或局部抗生素(例如克林霉素、红霉素、四 环素）。每种可能性代表本发明的单独实施方案。该局部治疗可包括其他局部疗法(例如，水 杨酸、硫、间苯二酪、横胺乙酷钢、氯化侣、锋、烟酷胺、巧樣酸=乙醋/亚油酸乙醋、氨苯讽、 牛横酸漠氨(taurine bromamine)、壬二酸、横胺乙酷钢10%/硫5%)W及联合局部用药(例 如，局部治疗与不同作用机制的联合）。
[0152] 根据一些实施方案，公开的方法还包括用于和/或批准用于瘦疮的治疗的额外的 活性剂的施用。根据一些实施方案，用于和/或批准用于瘦疮的治疗的额外的活性剂被配置 为局部施用。根据一些实施方案，用于和/或批准用于瘦疮的治疗的额外的活性剂被配置为 口服施用。
[0153] 在一些实施方案中，用于和/或批准用于瘦疮的治疗W及作为口服治疗施用的至 少一种额外的活性剂包括但不限于口服抗生素(例如，四环素类如四环素、氧四环素、强力 霉素、赖氨甲四环素或不太优选的米诺四环素;横胺甲基异恶挫；哇诺酬类如环丙沙星;氨 基糖巧类;氯霉素;克林霉素;大环内醋类如红霉素和阿奇霉素;=甲氧节二氨喀晚）、口服 避孕药(例如，包含雌激素如烘诺醇和孕激素的联合口服避孕药;孕激素;雌激素)和/或口 服异维甲酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0154] 本发明的组合物可W W水性或水醇溶液、增溶系统、乳液、粉末、油、含水或无水凝 胶、浆液、软膏剂、气雾剂、水-油两相系统、水-油-粉末=相系统、泡沫剂等的形式存在。每 种可能性代表本发明的单独实施方案。在一些实施方案中，所述组合物W选自由W下组成 的组的形式施用:洁面乳、喷雾、药膏、软膏、洗液、乳液、霜剂、凝胶、精华(驻颜柔肤液）、包 裹的贴片(packs patches)和面膜。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0155] 在其它实施方案中，诸如在化妆品的情况下，所述组合物是局部的并可W与大范 围类型的化妆品诸如粉底一起使用。在另外的实施方案中，所述局部组合物W浴室用品例 如沐浴皂、洁面皂等的形式施用。根据一些实施方案，所述组合物可W配制成医药部外品。 根据一些实施方案，在医药部外品的情况下，所述组合物可W配制成用于大范围的应用诸 如多种软膏。
[0156] 本发明的组合物的类型或形式不限于运些形式和类型。在任何情况下，本领域技 术人员会确保，选择添加剂、其量和选择的剂型目的是不会有害于根据本发明的组合物的 所需有利性质。
[0157] 根据一些实施方案，所述公开的组合物是配制为W选自由W下组成的组的形式的 局部组合物:水溶液、霜剂、洗液、油包水或水包油乳液、多重乳液、娃酬乳液、微乳液、纳米 乳、凝胶、浆液和乳。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[015引公开的组合物的合适的局部制剂的非限制性实例如下：
[0159] 洗液和霜剂
[0160] 根据一些实施方案，组合物配制为洗液。洗液含有有效浓度的一种或更多种如本 文所描述的FABAC化合物。本发明的组合物还可包含至少一种或更多种润肤剂，所述润肤剂 能够起润滑剂和增稠剂之一或二者的作用。W组合物的重量计，润肤剂总计可组成从约 0.1%至约50%，优选从约1%至约10%。根据某些实施方案，润肤剂可组成该组合物的重量 的至少0.01%。可W使用本领域技术人员已知适用于应用至人类皮肤的任何润肤剂。运些 包括，但不限于：控油和蜡，包括矿物油、凡±林油、石蜡、矿蜡、地蜡、微晶蜡、聚乙締和整 烧;娃酬油;甘油立醋脂肪和油，包括衍生自植物、动物和海产来源的那些;包括荷荷芭油和 牛油树巧油；乙酸甘油醋，诸如乙酷化单甘醋；乙氧基化甘油，诸如乙氧基化单硬脂酸甘油 醋；脂肪酸，脂肪醇及其衍生物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。其它合适的润肤 剂包括羊毛脂和羊毛脂衍生物；多元醇和聚酸衍生物；多元醇醋;蜡醋;植物蜡;憐脂，诸如 卵憐脂和衍生物；酱醇类，包括，但不限于，胆固醇和胆固醇脂肪酸醋;酷胺，诸如脂肪酸酷 胺、乙氧基化脂肪酸酷胺和固体脂肪酸烧醇酷胺。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0161] 洗液还可含有从约1%至约10%，更优选从2%至5%的乳化剂。每种可能性代表本 发明的单独实施方案。乳化剂可W是非离子的、阴离子的、阳离子的或其混合物。每种可能 性代表本发明的单独实施方案。本领域的技术人员已知适合的乳化剂。可W包含运类洗液 和霜剂的其它常规成分。一种运样的添加剂是从组合物的1%至10%水平的增稠剂。合适的 增稠剂的实例包括，但不限于:交联的聚簇乙締聚合物、乙基纤维素、聚乙二醇、黄著胶、刺 梧桐胶、黄原胶、膨润上和其它粘上、径乙基纤维素和径丙基纤维素。每种可能性代表本发 明的单独实施方案。
[0162] 根据一些实施方案，洗液和霜剂通过将所有成分简单混合在一起配制。根据一些 实施方案，将FABAC