专利名称：用于治疗胆疾病的多羟基化胆汁酸的制作方法
技术领域：
本发明提供了多羟基化胆汁酸和其衍生物，用来治疗胆疾病或刺激胆汁流动。更具体地，本发明提供了多羟基化胆汁酸和其衍生物，用来治疗胆疾病，其导致、或伴随胆汁郁积(胆汁游积，cholestasis)或门静脉高压,或用来刺激胆汁流动。
背景技术：
胆汁是由肝脏产生的复杂分泌物。它被贮存在胆囊中并被周期性地释放到小肠以有助于消化。胆汁成分包括胆固醇、磷脂、胆色素、和肝脏通过胆汁/粪便排除加以消除的各种毒素。胆汁盐被合成并主动分泌穿过胆小管膜，从而提供驱使胆汁流动的渗透力。对于胆汁形成，这是限速步骤(rate-limiting st印)。对于肝脏解毒、消化、胆固醇代谢、以及脂溶性营养物和维生素的吸收来说，胆汁流动是必要的。 作为通过胆汁分泌从身体消除胆固醇的载体以及作为用于摄取脂肪酸和脂溶性维生素的去污剂，胆汁酸是关键性的(23)。胆汁酸还在肝细胞中调节细胞凋亡/存活(37 ；38 ；39 ；40 ；41)以及通过类法尼醇X激活受体来调节基因表达(42 ；43 ；44 ；45 ；46 ；47)方面具有重要作用。胆汁酸在肝细胞中由胆固醇合成，在结合于甘氨酸或牛磺酸以后分泌进入胆汁，在小肠中被重吸收，以及通过门静脉再循环回到肝细胞。在胆汁酸的肠肝循环中，胆汁酸从肝脏胆小管分泌进入胆汁是关键过程并且它的功能障碍会导致不同肝病(23)。如果此过程受到破坏，则胆汁酸的积累经常引起肝损伤(由于去污效应)。在人类中，胆汁酸库每24小时循环6-10次，从而导致每日胆汁盐分泌20-40g，在大约400ml的胆汁中(51 ；49)。在所选哺乳动物的胆汁中发现的常见胆汁酸包括以下胆汁酸
权利要求
1.一种用于在有需要的对象中治疗胆疾病或刺激胆汁流动的方法，所述方法包括给予治疗有效量的根据化学式I的化合物
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述化合物包含的亲水性大于胆酸盐/酯的亲水性。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中，所述化合物选自四羟基化胆汁酸和五羟基化胆汁酸、或它们的衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述四羟基化胆汁酸选自 3.6.7.12-四羟基胆烷酸， 3，4，7，12-四羟基胆烷酸， 1，3，7，12-四羟基胆烷酸， 2.3.7.12-四羟基胆烷酸， 3，7，16，24-四羟基胆烷酸，以及 3，7，15，24-四羟基胆烷酸， 或它们的衍生物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述3，6，7，12-四羟基胆烷酸选自 3a，6a，7a，12a-四羟基-5 @ -胆烷-24-酸， 3a ,63，7a，12 a -四羟基-5 3 -胆烷-24-酸， 3a，6a ,73，12 a -四羟基-5 3 -胆烷-24-酸， 3a,6^,7^,12 a -四轻基 _5 3 _ 胆烧 _24~ 酸， 3a，6a，7a，123_ 四羟基-53-胆烷-24-酸， 3a,6^,7a,12^ -四轻基-5 3 _胆烧_24~酸，以及 3a,63,73,123 -四轻基-5 3 -月旦烧-24-酸， 或者其中所述2，3，7，12-四羟基胆烷酸是2a，3a，7a，12a-四羟基-5 P -胆烷酸， 或者其中所述3，4，7，12-四羟基胆烷酸是3a，4a，7a，12a-四羟基-5 P -胆烷酸， 或它们的衍生物。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中，当与BSEP相比时，所述化合物具有对于MDRl的优先亲和性。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的方法，其中，所述化合物具有对于MDRl的高亲和性。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的方法，其中，所述化合物是结合化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述结合化合物是牛磺酸或甘氨酸结合物。
10.根据权利要求I所述的方法，其中，所述化合物选自3a，6P，7a，123-四羟基-53-胆烷-24-酸的牛磺酰或甘氨酰结合物、3 a，63，73，120-四羟基-53-胆烷-24-酸的牛磺酰或甘氨酰结合物、和3 a，6 P，7 a，12 a -四羟基-5 P -胆烷-24-酸的牛磺酰结合物。
11.根据权利要求I所述的方法，其中，所述化合物是3a，63，70，12a-四羟基-5 P -胆烷-24-酸的牛磺酰结合物。
12.根据权利要求I至11中任一项所述的方法，进一步包括给予至少一种其它治疗剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述其它治疗剂具有对于BSEP的优先亲和性。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述其它治疗剂是熊去氧胆酸盐。
15.根据权利要求I至14中任一项所述的方法，其中，所述胆疾病选自良性胆管狭窄、良性胰腺囊肿、憩室炎、肝纤维化、肝损伤、胆总管结石、胰腺炎、胰腺癌或假囊肿、壶腹周围癌、胆管癌、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、外源性导管压迫(例如，起因于物质或肿瘤对附近器官的压迫)、病毒性肝炎、脓毒症、细菌性脓肿、药物的使用例如药物诱发性特异反应性肝细胞毒性、淋巴瘤、结核病、转移性癌、结节病、淀粉样变、静脉喂养、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、具有或没有肝硬化的酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、具有或没有肝硬化的慢性肝炎、妊娠肝内胆汁郁积、胆结石病、胆道运动障碍、舍格伦综合征、威尔逊病、缺血、毒素、酒精、急性肝能衰竭、a I-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC2、良性复发性肝内胆汁郁积、肝细胞癌、门静脉高压、静脉闭塞性病、和肝静脉血栓形成。
16.根据权利要求I至14中任一项所述的方法，其中，所述胆疾病起因于或潜在地起因于胆汁郁积。
17.根据权利要求I至16中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
18.—种药物或营养组合物，包括根据化学式I的化合物
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述化合物包括的亲水性大于胆酸盐的亲水性。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中。所述化合物选自四羟基化胆汁酸、五羟基化胆汁酸、或它们的衍生物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述四羟基化胆汁酸选自 3.6.7.12-四羟基胆烷酸， 3，4，7，12-四羟基胆烷酸， 1，3，7，12-四羟基胆烷酸， 2.3.7.12-四羟基胆烷酸， 3，7，16，24-四羟基胆烷酸，以及 3，7，15，24-四羟基胆烷酸， 或它们的衍生物。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述3，6，7，12-四羟基胆烷酸选自 3a，6a，7a，12a-四羟基-5 @ -胆烷-24-酸， 3a ,63，7a，12 a -四羟基-5 @ -胆烷-24-酸， 3a，6a ,73，12 a -四羟基-5 @ -胆烷-24-酸， 3a，63，73，12a -四轻基 _5 3 _ 胆烧 _24~ 酸， 3a，6a，7a，123_ 四羟基-53-胆烷-24-酸， 3a,6^,7a,12^ -四轻基-5 3 _胆烧_24~酸，以及 3a,-四轻基-5 3 -月旦烧-24-酸， 或者其中所述2，3，7，12-四羟基胆烷酸是2a，3a，7a，12a-四羟基-5 P -胆烷酸， 或者其中所述3，4，7，12-四羟基胆烷酸是3a，4a，7a，12a-四羟基-5 P -胆烷酸， 或者它们的衍生物。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，当与BSEP相比时，所述化合物具有对于MDRl的优先亲和性。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的组合物，其中，所述化合物具有对于MDRl的高亲和性。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的组合物，其中，所述化合物是结合化合物。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述结合化合物是牛磺酸或甘氨酸结合物。
27.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述化合物选自3a，6P，7a，12P-四羟基-53-胆烷-24-酸的牛磺酰或甘氨酰结合物、3 a，63，70，123-四羟基-53-胆烷-24-酸的牛磺酰或甘氨酰结合物、和3 a，6 P，7 a，12 a -四羟基-5 P -胆烷_24_酸的牛磺酰结合物。
28.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述化合物是3a，6e，7H2a-四羟基-5 P -胆烷-24-酸的牛磺酰结合物。
29.根据权利要求18至28中任一项所述的组合物，进一步包含至少一种其它治疗剂。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中，所述其它治疗剂具有对于BSEP的优先亲和性。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中，所述其它治疗剂是熊去氧胆酸盐。
32.根据权利要求18至31中任一项所述的组合物在制备用于治疗胆疾病或刺激胆汁流动的药剂中的应用。
33.根据权利要求32所述的应用，其中，所述胆疾病选自良性胆管狭窄、良性胰腺囊肿、憩室炎、肝纤维化、肝损伤、胆总管结石、胰腺炎、胰腺癌或假囊肿、壶腹周围癌、胆管癌、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、外源性导管压迫(例如，起因于物质或肿瘤对附近器官的压迫)、病毒性肝炎、脓毒症、细菌性脓肿、药物使用例如药物诱发性特异反应性肝细胞毒性、淋巴瘤、结核病、转移性癌、结节病、淀粉样变、静脉喂养、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、具有或没有肝硬化的酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、具有或没有肝硬化的慢性肝炎、妊娠肝内胆汁郁积、胆结石病、胆道运动障碍、舍格伦综合征、威尔逊病、缺血、毒素、酒精、急性肝功能衰竭、a I-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC2、良性复发性肝内胆汁郁积、肝细胞癌、门静脉高压、静脉闭塞性病、和肝静脉血栓形成。
34.根据权利要求28所述的应用，其中，所述胆疾病起因于或潜在地起因于胆汁郁积。
35.根据权利要求28至34中任一项所述的应用，其中，所述对象是人。
36.一种制品，包含根据化学式I的化合物
37.根据权利要求4所述的方法或根据权利要求20所述的组合物，其中，所述2，3，7，12-四羟基胆烷酸是2a，3a，7a，12a-四羟基-53-胆烷酸、或其衍生物。
38.根据权利要求4所述的方法或根据权利要求20所述的组合物，其中，所述3，4，7，12-四羟基胆烷酸是3a，4a，7a，12a-四羟基-53-胆烷酸、或其衍生物。
39.一种 2a，3a，7a，12a-四羟基-5 P -胆烷酸。
40.一种 3a，4a，7a，12a-四羟基-5 3 -胆烷酸。
全文摘要
本发明部分地提供了多羟基化胆汁酸，用于治疗胆疾病，例如，产生于胆汁郁积或门静脉高压的胆疾病。本发明还部分地提供了用于刺激胆汁流动的多羟基化胆汁酸。公开了新化合物2α，3α，7α，12α-四羟基-5β-胆烷酸和3α，4α，7α，12α-四羟基-5β-胆烷酸，以及它们的应用和合成。
文档编号A61K31/575GK102712672SQ201080048314
公开日2012年10月3日 申请日期2010年8月25日 优先权日2009年8月25日
发明者杨神予, 林重庆, 王人学 申请人:杨神予, 林重庆, 王人学