物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与改变的皮脂水平 (优选升高的皮脂水平)相关的皮肤状况。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0097] 根据一些实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的 FABAC作为活性成分，其中该药物组合物被配制成用于局部施用。根据一些实施方案，本发 明提供了包含Aramchol作为活性成分的药物组合物，其中该药物组合物被配制成用于局部 施用。根据一些实施方案，本发明提供了包含Steamchol作为活性成分的药物组合物，其中 该药物组合物被配制成用于局部施用。根据一些实施方案，提供本发明的药物组合物用于 治疗与改变的皮脂水平(优选升高的皮脂水平)相关的状况。每种可能性代表本发明的单独 实施方案。根据一些实施方案，本发明提供了一种通过口服或局部施用药物组合物治疗与 改变的皮脂水平相关的状况的方法，所述药物组合物包含至少一种选自Aramchol和 Steamchol的FABAC作为活性成分。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0098] 本文使用的术语"与改变的皮脂水平相关的皮肤状况"包括但不限于皮脂过度产 生的状况。本文使用的术语"皮脂过度产生的状况"非限制性地包括一种状况，其中受试者 的皮肤产生大量皮脂，从而导致病理状况或不期望的状况。运类皮脂过度产生的状况的实 例包括，但不限于，瘦疮、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂囊肿和皮脂腺增生W及相关状况。每种 可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，皮脂过度分泌状况是瘦疮。根据一 些实施方案，瘦疮指寻常瘦疮。需要注意的是，虽然瘦疮是与改变的或过度产生的皮脂水平 相关的皮肤状况，本发明的组合物可W适用于治疗不表现为皮脂的过度产生或过量分泌的 瘦疮。
[0099] 根据一些实施方案，与改变的皮脂水平相关的状况选自由W下组成的组:瘦疮、皮 脂溢、脂溢性皮炎、皮脂囊肿、皮脂腺增生W及相关状况及其组合。每种可能性代表本发明 的单独实施方案。根据一些实施方案，与改变的皮脂水平相关的状况是瘦疮。根据一些实施 方案，瘦疮是指严重瘦疮。根据一些实施方案，严重瘦疮是囊肿性瘦疮。根据一些实施方案， 与改变的皮脂水平相关的状况不是特应性皮炎。
[0100] 根据一些实施方案，所述瘦疮选自由W下组成的组:寻常瘦疮、囊肿性瘦疮、萎缩 性瘦疮、漠瘦疮(bromide acne)、氯瘦疮（chlorine acne)、聚合性瘦疮、化妆品性瘦疮、洗 涂性瘦疮、流行性瘦疮、夏季瘦疮、暴发性瘦疮、面素瘦疮、硬结性瘦疮、舰瘦疮、瘤痕瘡落性 瘦疮、机械性瘦疮、丘疹性瘦疮、发膏性瘦疮、经前期瘦疮(premens化al acne)、脈瘤性瘦 疮、红斑瘦疮、坏血病性瘦疮(acne scorbutica)、療痛性瘦疮、等麻疹性瘦疮、痘疮样瘦疮、 毒性瘦疮、丙酸性瘦疮(propionic acne)、剥脱性瘦疮(acne excoriee)、革兰氏阴性瘦疮 (gram negative acne)、类固醇性瘦疮、结节囊肿性瘦疮及其组合。每种可能性代表本发明 的单独实施方案。
[0101] 用于本文时，"皮肤"是指任何有瘦疮倾向的表皮表面，并且可还包括但不限于脸 部和颈部、手、肘、上臂区域、膝盖、大腿、小腿、足、乳房、胸部、腹部、臀部和背部区域的表 面。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一个优选的实施方案，术语"皮肤"是指脸 部和颈部的表面。
[0102] 在一些实施方案中，根据本发明的治疗方法导致W下中的至少一种：皮脂产生减 少、超角质化减少、瘦疮丙酸菌定殖减少、炎性介质向皮肤的释放减少W及其组合。每种可 能性代表本发明的单独实施方案。
[0103] 在一些实施方案中，公开的治疗方法对于减少皮肤炎症的症状有效，所述皮肤炎 症的症状包括例如，泛红、肿胀、白细胞浸润和/或病变发展。每种可能性代表本发明的单独 实施方案。
[0104] 在一些实施方案中，公开的治疗方法对降低与瘦疮相关的皮肤状况的严重性有 效，所述与瘦疮相关的皮肤状况包括，例如，剥落、红斑、发痒、发热和/或刺痛。每种可能性 代表本发明的单独实施方案。
[0105] 在一些实施方案中，公开的治疗方法对降低瘦疮病变的尺寸、泛红和发痒的至少 一种有效。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0106] 在一些实施方案中，公开的治疗方法导致受试者中急性瘦疮爆发的复发的延迟。
[0107] 在一些实施方案中，公开的治疗方法导致受试者中复发的急性瘦疮爆发的严重性 降低。
[010引在一些实施方案中，公开的治疗方法至少通过降低皮肤细胞中的角蛋白ICKKRT 10)和/或角蛋白UKRT 1)的表达水平在治疗与改变的皮脂水平相关的状况中有效，所述与 改变的皮脂水平相关的状况例如但不限于瘦疮。每种可能性代表本发明的单独实施方案。 在一些实施方案中，公开的治疗方法至少通过增加皮肤细胞中的胆固醇流出（cholesterol efflux)在治疗与改变的皮脂水平相关的状况中有效，所述与改变的皮脂水平相关的状况 例如但不限于瘦疮。
[0109] 在一些实施方案中，根据本发明的方法施用公开的组合物对皮肤细胞的生存力产 生很小影响至没有影响。在一些实施方案中，根据本发明的方法将公开的组合物局部施用 至受试者的皮肤对皮肤细胞的生存力产生很小影响至没有影响。根据一些实施方案，将所 述公开的组合物施用至受试者引起施用后小于5%，优选小于4%的细胞生存力改变。每种 可能性代表本发明的单独实施方案。
[0110] 用于本文时，术语"有效量"或"治疗有效量"是指能够抑制、减少、减弱或治疗与改 变的皮脂水平相关的皮肤状况(例如，瘦疮）的至少部分症状的组合物的量。根据一些实施 方案，皮肤病学有效量的组合物指，当将所述组合物局部或口服施用至受试者皮肤时，足W 抑制和/或治疗和/或减弱和/或减少与改变的皮脂水平相关的皮肤状况的至少部分症状的 量。每种可能性代表本发明的单独实施方案。例如，治疗有效量的组合物可W为包含至少一 种FABAC作为活性剂，改善或治疗瘦疮(例如寻常瘦疮)的症状的组合物。
[0111] 当然，根据本发明施用的组合物的具体剂量取决于特定情况，例如但不限于所施 用的组合物中的特定FABAC、施用方式、受试者的生理状态和被治疗的病理状况的严重性。 适用于单个受试者的治疗有效量或剂量可使用本领域技术人员公知的常规临床技术容易 地确定(例如剂量响应图）。根据一些实施方案，通常在延长的时期W多个剂量施用公开的 组合物，直到获得充分响应。根据一些实施方案，充分响应是抑制和/或治疗和/或改善与改 变的皮脂水平相关的皮肤状况的至少一部分症状。
[0112] 根据一些实施方案，本领域普通技术人员可W通过一些方法确定所述公开的组合 物的有效量，所述方法包括但不限于组织学、用苏木精和伊红化&E)对皮肤样品进行染色、 针对角蛋白1和/或角蛋白10水平对皮肤样品进行免疫染色、观察脈肿形成及其组合。根据 一些实施方案，公开的组合物的有效量是足W在受试者皮肤中降低角蛋白1和/或角蛋白10 表达的量。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，公开的组合物的有 效量是足W在受试者皮肤中诱导角蛋白1和/或角蛋白10表达水平降低至少2倍的量。每种 可能性代表本发明的单独实施方案。不希望圓于任何理论或机制，向患与升高的皮脂水平 相关的状况的受试者施用所述公开的组合物可导致受试者皮肤中角蛋白1和/或10的表达 降低至少2倍，从而治疗所述状况。
[0113] 本领域技术人员也可W通过简单地观察或测量感染所述状况的区域在治疗前和 治疗后合理的时间的变化来确定，有效量的组合物已施用至患与改变的皮脂水平相关的状 况的受试者。根据一些实施方案，本公开内容的组合物包含治疗有效量的活性组分，例如至 少一种 FABAC。
[0114] 根据一些实施方案，本公开内容的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的 活性剂(例如FABAC)或包含其的药物组合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据 一些实施方案，本发明的药物组合物被配制成用于局部施用。根据一些实施方案，组合物被 配制成用于局部施用的形式，例如但不限于溶液、软膏、凝胶、霜剂、泡沫或用于局部应用 (例如皮下注射)的任何形式。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案， 药物组合物可通过药物洗脱装置的方式局部施用，所述药物洗脱装置例如纱布、贴片、垫片 或海绵。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，公开的组合物的活性 剂是至少一种FABAC。根据一些实施方案，公开的组合物的活性剂是Aramchol。
[0115] 根据一些实施方案，如所示的，为了在受试者中治疗与改变的皮脂水平相关的皮 肤状况的施用频率和持续时间是足W达到所需治疗终点的那些，所述治疗终点例如但不限 于瘦疮的完全缓解。本领域普通技术人员可容易地确定利用本公开内容的组合物和方法的 合适的疗程。
[0116] 根据一些实施方案，组合物包含药学上可接受的或美容上可接受的介质、赋形剂、 载体或添加剂。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，药学上可接受 的或美容上可接受的介质、赋形剂、载体或添加剂适用于局部施用。根据一些实施方案，药 学上可接受的或美容上可接受的介质、赋形剂、载体或添加剂适用于口服施用。根据一些实 施方案，药学上可接受的或美容上可接受的介质、赋形剂、载体或添加剂改善毛囊递送和/ 或沉积。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，药学上可接受的或美 容上可接受的介质、赋形剂、载体或添加剂不会对皮肤带来毒性、不耐受性、不稳定性或过 敏反应的风险。
[0117] 根据一些实施方案，药学上可接受的或美容上可接受的介质、赋形剂、载体或添加 剂不与所述FABACW W下方式相互所用：降低所述组合物在治疗与改变的皮脂水平相关的 状况中的效力。
[0118] 根据一些实施方案，本发明提供了一种在需要其的受试者中治疗瘦疮(优选寻常 瘦疮)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含至少一种FABAC作为活性成分的药物组 合物。根据一些实施方案，本发明提供了一种在需要其的受试者中治疗瘦疮(优选寻常瘦 疮）的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含至少一种选自Aramchol和Steamchol的 FABAC作为活性成分的药物组合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施 方案，需要其的受试者指患瘦疮的受试者。根据一些实施方案，施用是口服施用。根据有一 些实施方案，施用是局部施用至所述受试者的皮肤。
[0119] 根据一些实施方案，本发明提供被配制用于局部或口服施用的药物组合物，其用 于治疗与升高的皮脂水平相关的状况，优选瘦疮，最优选寻常瘦疮，所述组合物包含至少一 种FABAC作为活性成分，优选Aramchol。每种可能性代表本发明的单独实施方案。
[0120] 瘦疮的早期迹象可W是由填充该毛囊的毛发、皮脂和角质形成细胞产生的栓塞。 该栓塞阻止皮脂通过毛孔到达皮肤表面。油和细胞的混合物可允许生活在皮肤上的最常见 厌氧菌，瘦疮丙酸菌(P.acne),在被堵塞的囊中生长。运些细菌产生化学品和酶，并吸引引 起炎症(例如肿胀、泛红、发热或疼痛）的白细胞。瘦疮丙酸菌与寻常瘦疮有关，并且与屯、内 膜炎、厌氧性关节炎、创口感染和脈肿的某些情况有关。
[0121] 少量患严重疾病的瘦疮患者对包括施用高剂量的口服四环素、氨苯讽、泼尼松的 加强的治疗努力几乎不响应或不响应，和在女性中，对包括施用高剂量的雌激素的加强的 治疗努力几乎不响应或不响应。在许多情况中，运些药物仅在最小程度上提供控制，而运些 药剂的副作用严重地限制其可用性。患结节囊肿性瘦疮的患者受出现于面部，和时常地，背 部和胸部的大的、炎性的、化脈的小结节之苦。除了其外观W外，所述损伤是脆弱的、常有脈 性物渗出并且是出血性的。通常难W避免难看的瘤痕。
[0122] 已知的瘦疮疗法通常设及局部和全身施用维生素 A衍生化合物，其总体被称为类 视黄醇。已经成功测试全反式视黄酸的局部应用，特别是针对粉刺或黑头，但当治疗撤回 后，此状况常常复发。此外，局部应用的视黄酸可W是非常刺激的，并且根据使用的浓度和 应用频率，其使用可W令患者疼痛。
[0123] 许多副作用使大剂量维生素 A衍生物的施用复杂化。维生素 A过多症的许多症状是 体重减轻、皮肤脱落、毛发脱落、口腔和咽部粘膜的刺激，W及鼻出血、头疼、骨疼、由维生素 A在肝脏中的存储引起的肝毒性、视乳头水肿、假脑瘤、脱盐和骨的骨膜增厚。由于用维生素 A衍生物和全反式视黄酸的口服治疗的运些和其他副作用，其中全反式视黄酸的口服治疗 产生相似的副作用，很少推荐它们用于皮肤状况。
[0124] 此外，已经示出了类视黄醇类在0.6-3*105M的范围内对纤维原细胞和上皮细胞有 细胞毒性（化rani等.Journal of Investigative De;rmatology(1993)101,839-842)，并且 增加上皮细胞的死亡（Ding等.Invest Ophthalmol Vis Sci.2013Jun 26;54(6) :4:341-50)。
[01巧]由Hoffmann-La Roche首先WAccutane(Roaccutane)销售的异维甲酸是最常用于 囊肿性瘦疮的药物。由于副作用(骨龄超前和过早的骨垢闭合(矮化生长）、降低的夜视觉、 骨肥厚、炎症性肠病、癒痕瘤、干性角膜炎（干眼症）、鱗癖（皮肤干燥）、致崎胎性（先天缺 陷）、抑郁、大脑变化)和高成本，主要将异维甲酸用于严重的囊肿性瘦疮和对其他治疗不响 应的瘦疮。瘦疮治疗通常由局部药物(例如过氧化苯甲酯和阿达帕林)开始，随后使用口服 抗生素并且W异维甲酸作为最后手段。尽管已经使用很长时间，还没有完全阐明运些化合 物的确切作用机制。一般假设是，类视黄醇类使角质形成细胞分化正常化。类视黄醇类的其 他可能的机制可包括桥粒蛋白的下调、抗-增殖作用、脂质合成、生长因子和细胞因子的调 -H- T。
[0126] 认为类视黄醇类通过他们的受体(其为核受体)发挥其多