包含c-o-p键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及长效形式的包含C-O-P键的化合物用于治疗患有肾功能衰竭的患者的 疾病中的用途，而不管该化合物是否进行其他的治疗。
【背景技术】
[0002] 肾功能衰竭(也称为肾功能损害或肾脏疾病)为导致肾脏功能进程性损失的疾病， 并伴有肾小球率过滤(GFR)或指数降低。尽管肾脏损伤的初始阶段可W是无临床症状的，但 是随着疾病的进展，则呈现尿毒症。尿毒症是描述由于肾脏不正确地过滤和排除毒素而导 致血液污染的概念。
[0003] 肾脏疾病可W分类为：
[0004] -急性肾损伤：肾脏功能的进程性损失，其通常导致少尿W及流体和电解质失衡。 必须通过透析进行治疗，直至病因可W被确认并治疗。
[000引-慢性肾脏病(CKD):肾脏功能经历几个月或几年而更缓慢地损失。根据肾脏功能 的程度，基于GFR来定义CKD的5个阶段：
[0006] O阶段1:正常或较高的GFR(〉90ml/min)
[0007] O 阶段 2:轻微的 CKDDGFR = 60-89ml/min [000引 O阶段3:中等的CKDXFR = 30-59ml/min
[0009] O 阶段 4:炎症的 CKDXFR=15-29ml/min
[0010] O阶段5:晚期CKDDGFR<15ml/min。需要透析或肾脏移植来保持健康状态。
[00川此外，急性肾功能衰竭可W伴有CKD发生，其称为慢加急性肾脏衰竭。
[0012] 使用不同的治疗备选方案来治疗遭受所述状况的患者。在其他的功能中，肾脏与 肝脏一起负责活化维生素 D(VitD),其在巧的动态平衡中起重要的作用。患有肾脏损害的患 者因此呈现VitD缺乏，结果运是第一待引入的药理学治疗。
[0013] 肾脏损害与疾病的治疗一起导致高巧血症和高憐血症。因此，使用一种或多种憐 结合剂来治疗患有肾功能衰竭的患者，从而降低血液中的憐的浓度，并且使用拟巧剂通过 控制甲状旁腺激素(PTH)的水平来控制血浆中巧的水平。本文所述的一种或多种憐结合剂 包括司维拉姆，W及铜、铁、巧及其他金属的多种盐。主要的拟巧剂为西那卡塞和KAI-4169。 此外，还存在其他类型的辅助药剂，其在肾脏损害中给药，用于调节血压、胆固醇、利尿用 途、硫代硫酸钢或二憐酸盐。
[0014] 高巧血症和高憐血症可W导致屯、血管巧化，但是抑制因子（例如基质Gla蛋白、骨 桥蛋白、胎球蛋白、维生素 K)缺乏或促进因子(维生素 D、FGF23、炎性细胞因子、脂质沉积、调 亡小体、核复合物等)失衡可W延迟或加速所述的过程。患有肾脏损害的患者通常描述为患 有CKD-MBD的患者(慢性肾脏疾病-骨矿物质病），因为改变的肾脏功能会激起作用级联，运 些作用还会影响骨重塑。
[0015] 已经显示，冠状动脉巧化的程度与较低的存活W及更大量的屯、血管事件有关(RS Shantouf,MJ Budoff,N Ahmadi,A Ghaffari,F Flores,A Gopal,N Noori,J Jing,CP Kovesdy，K Kalantar-Zadeh.Total and Individual Coronary Artery Calcium Scores as Independent Predictors of Mortality in Hemodialysis Patients.Am J Nephrol 2010;31:419-425)。
[0016] 具体而言，已经显示，未患有可测量的冠状动脉巧化的患者(CAC = O)呈现出较低 百分率的屯、血管事件W及较低的死亡率。当CAC得分升高时，屯、血管事件的数量也增加，但 是存活减少。
[0017] 此外，Russo等人（D Russo,S CorracsY Battaglia,M An化eucci ,A Caiazza,A Carlomagno ,M Lamberti ,N Pezone ,A Pota,L Russo , M Sacco , B Scognamiglio.Progression of coronary artery calcification and cardiac events in patients with chronic renal disease not receiving dialysis.Kidney Int 2011:80:112-118)证明，血管巧化更快速地进展与较低的存活W及更高风险的屯、血管意外 事件有关。
[0018] 如此，屯、血管事件(包括死亡)与2个参数有关：
[0019] -血管巧化的程度。
[0020] -所述的血管巧化的进展的速度。
[0021] 目前，还没有被批准的能够证明在透析患者中具有较高的存活或较低的屯、血管意 外事件的治疗，并且仍需要治疗与肾脏损害有关的不同疾病（由肌体的巧化过程和骨重塑 失衡所导致）。
[0022] 已经报道其结构包含憐的多种化合物(焦憐酸盐、二憐酸盐、肌醇憐酸盐、六偏憐 酸盐等)能够抑制含巧晶体的形成。已经发现，在包含C-O-P键的运种大家族中，一些化合物 能够抑制多种类型的巧化，但是还尚未证明运些治疗可用于存在的肾脏损害，因为已知的 研究或者与正常肾脏功能有关，或者在尿毒症的情况下，未发现所述的化合物是有效的。 [00 2引发明概述
[0024] 意想不到的是，本发明的发明人发现了在患有肾功能衰竭的个体中用于长效给药 的形式，其允许式I所示的化合物的效力被再建，其中所述的式I所示的化合物在其他形式 下在患有尿毒症的个体中是无效的。所述的长效给药与团注或短期输注类型的给药相反， 并允许足够水平的运些化合物被保持，或者甚至在足的时期内在血液中再建。结果，在所述 的疾病的早期或者当此类疾病已经建立时，预防、治疗、抑制和/或缓和肾脏损害有关的疾 病，或者预防它们的进展。
[0025] 因此，本发明的一个实施方案设及式I所示的至少一种化合物及其药物可接受的 盐用于制备治疗患有肾功能衰竭的受试对象中的肾功能衰竭相关疾病的药剂的用途，其中 所述的肾功能衰竭可表征为W长效形式给药所述的药剂：
[0027] 其中；
[0028] Ri 至 Ri2 均独立地表示 H，-X，-OX，-NHX，-版2，-SX，-0S03HX，-0503? 或式 II 所示的化 合物：
[0030] 其中各个X独立地表示H，Cl-30烷基，C2-30締基，C2-30烘基或切1，其中Cl-30烷基，C2-30 締基和C2-30烘基独立地可任选地被一个或多个Ri4取代，并且其中切1可任选地被一个或多 个RiS取代;切1表示碳环的或杂环的3至10元环，其可W是饱和的，部分不饱和的或芳香族 的，其中所述的杂环具有选自0、s和N的1个至4个杂原子，其中所述的环可W通过任何可利 用的C原子与所述的分子的剩余部分键合，并且其中切1可任选地与1个至4个5元或6元环稠 合，每个环是饱和的、部分不饱和的或芳香族的碳环或杂环，并且其中所述的稠合的杂环可 W包含选自〇、N和S的1个或2个杂原子；
[0031 ] 各个Ru独立地表示H，Cl-30烷基，-N此，-NHCi-30烷基或N (Cl-30烷基)2，其中各个Cl-30 烷基独立地可任选地被一个或多个面素，-OH，-CN和-N02基团取代；W及
[0032] 各个Ri4和Ris独立地表示-OH，Cl-30烷氧基，Cl-30烷基亚硫酷基，Cl-30酷氧基，憐酸 盐，面素，=面化Cl-30烷基，腊或叠氮化物，前体条件是Ri至Ru的至少一者独立地表示式II 所示的化合物。
[0033] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：各个X优选地独立地表 示H，Ci-30烷基或切1，其中Cl-30烷基可任选地被一个或多个Ri4取代，并且其中切1可任选地被 一个或多个Ris取代;并且每个虹4和化5独立地表示-OH，Cl-30烷氧基，Cl-30烷基亚硫酷基，Cl-30 酷氧基，憐酸盐，面素，S面化Cl-30烷基，腊或叠氮化物。
[0034] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：各个X表示H，Ci-3〇烷基 或 Cyio
[0035] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：各个X表示H。
[0036] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：自由基化瓜，Rs，R?，R9和 Rii的至少一者独立地表示式II所示的化合物：
[003引各个Ri3独立地表示H，Cl-30烷基，-N出，-NHCi-30烷基或-N( Cl-30烷基)2，其中各个Cl-30 烷基独立地可任选地被一个或多个面素，-OH，-CN和-N02基团取代;并且R2，R4，Rs，Rs，Rio和 Ri2独立地表不H。
[0039]在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：Ri，R3，Rs，R?，R9和Rii独 立地表示式II所示的化合物：
[0041] 各个Ru独立地表示H或Cl-30烷基，其中各个Cl-30烷基独立地可任选地被一个或多 个面素，-OH，-CN和-N02基团取代;并且化，R4，Rs，Rs，Rio和化2独立地表示H。
[0042] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：扣瓜，1?5，1?7瓜和扣1独 立地表示式II所示的化合物：
[0044] 各个Ri3独立表示H或Cl-30烷基;并且R2，R4，Rs，Rs，Rio和Ri2独立地表示H。
[004引在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其中：扣瓜，1?5，1?7瓜和扣1独 立地表示式II所示的化合物：
[0047] 各个Ri3独立表示H;并且R2，R4，Rs，Rs，Rio和Ri2独立地表示H。
[0048] 在本发明的另一个实施方案中，设及上文定义的用途，其中式I所示的化合物为肌 醇六憐酸盐(IP6)。
[0049] 肌醇憐酸盐可W通过在体内的脱憐酸作用而形成其他的肌醇憐酸盐（IP5JP4， IP3, IP2, IPl或肌醇）。假设肌醇是指该分子的任何异构体形式。
[0050] 式I所示的所有化合物包含C-O-P键。所述的键为所述的化合物提供对含巧晶体的 亲和性W及体内水解的足够不稳定的键，由此抑制含巧晶体(例如径憐灰石化AP))在骨中 的不可逆的结合，运种结合对骨重塑具有不利的影响，当使用二憐酸盐进行长期给药时，情 况便是如此，因为运些化合物包含不能被肌体水解的P-C-P键。
[0051] 其他特别的情况是不包含所述的C-O-P键的憐酸化化合物，例如焦憐酸盐，其P-O-P键意味着它们在肠内非常容易被水解，因此意味着胃肠外给药是可行的。
[0052] 本发明的化合物(具有C-O-P键)表示足够的中点（由于其效力）并表示W下事实： 所述的肌体代表了用于排除所述的化合物的机制，由此降低了副作用的风险。
[0053] 就此而言，本发明人证明所述的化合物快速地与其受体结合，从而允许该化合物 在相对短的时间内取得最大的结合，并且所述的结合是可逆的，由此意味着所述的化合物 在经过合理的时间后可W由受体的表面上排除。该事实表明关于具有P-C-P键的化合物具 有巨大的差异，其在体内在它们受体(例如在骨中）的表面上可W呈现几个月的半衰期，从 而影响骨重塑。
[0054] 在另一个实施方案中，本发明设及上文定义的用途，其还包括选