专利名称：一种含非甾体类抗炎镇痛药的组合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种消炎镇痛、用于治疗膝关节、腰椎、颈椎退行性关节炎，以及风湿性、类风湿性关节炎、肩周炎及眼科非感染性炎症的药物—含非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与氨基葡萄糖的组合药物及其制备方法。
背景技术：
骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)又称骨关节病、退行性关节病、老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎，分为原发性关节炎和继发性关节炎，关节软骨的退变是其发病的根本原因。其特点是手、腕、踝、膝、髋、肩、脊椎关节等出现疼痛、炎症、僵硬、肿大、畸形及功能障碍，人体地关节软骨随着年龄的增长不可避免的发生退化和磨损，软骨的退变自20岁后期即已开始，在50岁以上人群中，大多能在X片上显示骨性关节炎的表现，65岁以上的老人几乎都患有明显的骨性关节炎，所以骨性关节炎是中老年人的常见病和多发病，病变在女性往往较男性更为突出。随着社会人口老龄化，骨性关节炎的发生越来越多。骨性关节炎影响着全世界人口中的很大一部分。随着关节疼痛的加剧和活动受阻，将导致暂时的或永久的丧失工作能力，在社会和经济方面带来重大损失。
非甾体类抗炎镇痛药物(NSAIDs)是有效的前列腺素合成抑制剂，具有明显的消炎、镇痛作用。通过多个环节干扰炎症过程，如抑制炎症组织蛋白变性，通过抑制环氧酶(COX)而抑制前列腺素合成，抑制透明质酸酶和炎症介质释放等，发挥其抗炎止痛作用，NSAIDs在缓解关节炎类疾病的疼痛和炎症症状方面具有重要作用，但这类药物共同的严重不良反应是具有胃肠道刺激、肝肾损伤等，这与其作用机制一抑制环氧酶(COX)密切相关。对于老年骨性关节炎患者以及有并发症危险性较大的患者，单独应用非甾体类消炎镇痛药可能会带来明显而较严重的副作用。
骨关节软骨磨损、退化所引起关节疼痛，部分原因是因为关节软骨蛋白多糖合成异常而引起。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是蛋白多糖合成的前体物质，是硫酸软骨素的基本成份，可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷酯酶A2，并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，可以促进软骨基质的修复和重建，从而可延缓骨关节疼痛的病理过程和疾病的进程，改善关节活动，缓解疼痛；并且能防止由非甾体类抗炎药物(NSAIDs)对前列腺素合成造成的不良影响，以及可减少损伤细胞的内毒性因子的释放，从而降低NSAIDs原有的毒副作用，同时还可以防止糖皮质激素对软骨细胞的损害。研究表明，氨基葡萄糖是目前唯一可以恢复骨关节炎中已破坏的糖蛋白的生物合成的药物，并能阻止骨关节炎的发作。氨基葡萄糖对于膝关节骨性关节炎的治疗与布洛芬一样有效，而且疗效更好，尤其是停药两周后，氨基葡萄糖组的疗效优于布洛芬组，两者的差异有统计学意义。更重要的是副作用小，而且病人对氨基葡萄糖的耐受性明显优于布洛芬。因此，氨基葡萄糖应考虑为骨性关节炎治疗的首选药物，尤其对于那些需要长期治疗的病人更为重要。
因此，本发明将非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)与氨基葡萄糖制备成组合药物，会在提高疗效，降低药物毒副作用，增强患者顺应性方面受到很好的效果，尤其针对那些需要长期治疗的病人应是一种理想的药物组合剂。
发明内容
本发明针对单用氨基葡萄糖不能迅速缓解关节炎类疾病患者的疼痛和炎症症状，单用非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)会带来明显而较严重的副作用，且不能从根本上治疗该类疾病的不足，将NSAIDs和氨基葡萄糖制成复方药物，弥补了各自不足，达到了提高疗效，降低药物毒副作用，增强患者顺应性的目的；制成的眼科制剂还可以用于眼科手术或非手术因素引起的非感染性炎症。
氨基葡萄糖常见的药用形式有氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐单体、氨基葡萄糖硫酸钾盐、氨基葡萄糖硫酸钠盐以及新近开发的N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物，它们都可以以甲壳素为原料制备。甲壳素又名甲壳质，是由N-乙酰基葡萄糖通过β-1，4-糖苷键连接而成的线性多糖聚合物，氨基葡萄糖是由天然的甲壳质提取的，是硫酸软骨素的主要成分。因此，在本发明中，与NSAIDs配伍的可以是氨基葡萄糖，也可以是氨基葡萄糖的硫酸盐单体或硫酸钾盐、硫酸钠盐等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物，也可以是能够分解为氨基葡萄糖的甲壳素、软骨素等物质。其中氨基葡萄糖硫酸盐单体的纯度和生物转化率优于盐酸盐、硫酸钾盐和硫酸钠盐，而N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等衍生物的人体转化利用率优佳，优于其它衍生物，更具使用前景。
本发明中所述非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)是指布洛芬、萘普生(或萘普生钠)、奥沙普秦、非诺洛芬钙、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬钠)、普拉洛芬、双氯芬酸钠(钾)、氯诺昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡罗昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、双氯芬酸钠(或双氯芬酸钾)、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康和塞来昔布。它们的作用机制主要是通过抑制环氧酶(COX)而抑制前列腺素合成，抑制透明质酸酶和炎症介质释放、抑制炎症组织蛋白变性等，发挥其抗炎止痛作用，虽然每个具体NSAIDs对COX1和COX2的选择性不同而表现出的疗效和胃肠道刺激、肝肾损伤等不良反应的强弱有所不同，但加用氨基葡萄糖后均可降低其原有的不良反应。以下是以阿西美辛为例进行的临床试验
目的应用随机对照临床试验(randomized controlledtrial，RCT)方法比较在应用阿西美辛基础上用和不用氨基葡萄糖(GLA)对成年人活动性类风关病人临床疗效的影响；并比较两种治疗方案对类风湿关节炎(RA)病人生活质量变化的影响，从而明确在NSAIDs治疗方案中加入GLA的必要性。方法132例病人采用区组随机化方法以2∶1比例分为GLA组和对照组(未用GLA)，前者服用实施例21制备的阿西美辛和盐酸氨基葡萄糖组合片剂，后者除服用与实施例21制备的片剂外形、颜色、味道相同但不含盐酸氨基葡萄糖的安慰剂。两组病人一次1片，一日2次，于进食时或饭后服用，共12周。结果GLA组有效率88％，对照组65％，两者有显著差别(P＝0.00)。除晨僵外，GLA组在其他各项临床指标的改善值和改善百分率上均高于对照组(P＜0.05＝。GLA组副反应发生率为30％，以轻微不良反应发生占绝大多数(80％)。GLA组治疗前后生理、心理、社会、健康自我认识和总体生活质量改善值中位数分别为3.5、2.0、3.0、2.0、2.3，较治疗前水平改善10％～25％，优于对照组改善1％～11％(相应改善值中位数为2.0、1.5、1.5、0、2.1，P值分别为0.01、0.28、0.13、0.005、0.03)。GLA组疗效高的病人治疗前生理功能分和总体生活质量分较疗效低组高，而心理功能分较低分组低，治疗后生活质量改善也明显。GLA组总体生活质量改善分高的病人组临床指标改善优于低分组。结论NSAIDs加用GLA治疗成年人活动性类风关病人3个月，在临床症状改善上优于对照组，且副反应轻微。NSAIDs加用GLA治疗成年人活动性RA生活质量较单用非甾体消炎镇痛药有更高的生活质量，尤其是治疗前生理功能明显受限，生活质量差而心理功能较好的活动性RA病人。上述试验从临床试验的角度证明非甾体类抗炎药物联合氨基葡萄糖治疗对类风湿关节炎具有意想不到的良好作用，进一步说明了本发明组合药物的临床应用价值。
表1两组病人一般资料比较
注1)中位数
图1GLA组和对照组临床指标改善值比较
表2两组病人治疗前后主要观察指标改善值比较
注1)中位数
表3两组病人治疗前生活质量分(中位数)比较
表4GLA组和对照组治疗后生活质量改善值(中位数)比较
表5疗效高及疗效低病人组治疗前生活质量分和治疗后生活质量改善值比较
注*均为中位数(四分位数间距)；**为生活质量分；***为生活质量改善值
表6总体生活质量改善值高分组和低分组临床指标改善百分率比较
本发明组合药物中NSAIDs部分和氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子计)以一定的重量比组成，剂型可为口服制剂、注射剂或眼科制剂，如片剂(包括肠溶片、缓释片、控释片)、胶囊(包括肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊)、软胶囊、滴丸、颗粒剂、分散片、散剂、口腔崩解片、口服溶液剂和糖浆剂等口服剂型，以及注射液、注射用粉针剂和输液剂等注射剂以及滴眼液等眼科制剂。
为进一步减少药物对胃的刺激性提高疗效，可制成肠溶制剂，其中非甾体抗炎镇痛药单独或与氨基葡萄糖部分同为肠溶部分，经口服给药后，在肠道释放；也可以制成缓控释制剂，其中的非甾体抗炎镇痛药单独或与氨基葡萄糖部分同为缓控释部分，经口服给药后，缓慢释放、缓慢恒速释放或缓慢接近恒速释放。
确定的组合药物制剂中两部分的组成比例为每一片、粒、支或其它每一个单位制剂中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子计)的量为50mg～1000mg，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)部分的量分别为布洛芬25mg～500mg、萘普生25mg～750mg、奥沙普秦50mg～500mg、非诺洛芬钙100mg～1000mg、氟比洛芬25mg～250mg、洛索洛芬(洛索洛芬钠)25mg～200mg、普拉洛芬25mg～250mg、双氯芬酸钠(钾)10mg～300mg、氯诺昔康1mg～25mg、依托度酸50mg～500mg、氯芬那酸50mg～500mg、吡罗昔康3mg～100mg、吲哚美辛5.5mg～150mg、阿西美辛7.5mg～150mg、萘丁美酮50mg～1500mg、舒林酸50mg～500mg、双氯芬酸钠(或双氯芬酸钾)10mg～150mg、酮洛酸氨丁三醇2mg～50mg、美洛昔康2mg～25mg或塞来昔布50mg～800mg。
优选比例为氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子计)的量为50mg～750mg，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)部分的量分别为布洛芬50mg～250mg(缓控释制剂中250mg～400mg)、萘普生50mg～500mg(缓控释制剂中250mg～500mg)、奥沙普秦150mg～300mg(缓控释制剂中150mg～400mg)、非诺洛芬钙150mg～600mg(缓控释制剂中200mg～800mg)、氟比洛芬50mg～200mg(缓控释制剂中50mg～300mg)、洛索洛芬25mg～150mg(缓控释制剂中25mg～300mg)、普拉洛芬25mg～125mg(缓控释制剂中25mg～250mg)、双氯芬酸钠(钾)10mg～100mg(缓控释制剂中50mg～300mg)、氯诺昔康2mg～10mg(缓控释制剂中2mg～20mg)、依托度酸100mg～500mg(缓控释制剂中200mg～500mg)、氯芬那酸100mg～300mg(缓控释制剂中100mg～400mg)、吡罗昔康5mg～60mg(缓控释制剂中10mg～100mg)、吲哚美辛5.5mg～90mg(缓控释制剂中25mg～120mg)、阿西美辛7.5mg～100mg(缓控释制剂中25mg～120mg)、萘丁美酮100mg～750mg(缓控释制剂中200mg～1000mg)、舒林酸50mg～300mg(缓控释制剂中150mg～500mg)、双氯芬酸钠(钾)10mg～100mg(缓控释制剂中25mg～100mg)、酮洛酸氨丁三醇5mg～25mg(缓控释制剂中5mg～90mg)、美洛昔康5mg～20mg(缓控释制剂中5mg～25mg)或塞来昔布50mg～500mg(缓控释制剂中100mg～800mg)。
本发明制备输液剂时，加入的等渗调节剂可以是氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等。加入注射剂中的附加剂可以是药剂学上的稳定剂如抗氧剂、金属离子络合剂、酸碱度调节剂等，抗氧剂可以是焦亚硫酸钠(0.1％~0.2％)、亚硫酸氢钠(0.1％~0.2％)、硫代硫酸钠(0.1％)、维生素C(0.2％)等中的一种或几种联合使用；金属离子络合剂可以是EDTA二钠、EDTA钙钠或二者联合应用；酸碱度调节剂可以是一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液以及盐酸、醋酸、硫酸、磷酸及各种氨基酸中的一种或几种混合使用，以调节输液的pH值为5.5~7.5。
本发明制备片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒剂、分散片、散剂、口服溶液剂、糖浆剂、滴眼液、注射液、输液和粉针剂等剂型时，采用的是制备这些剂型的现有技术和设备，无需特殊要求，适于大规模生产，故易于推广。
以下为本发明中几个典型的实施例，并不涵盖全部内容和权利要求范围
具体实施例方式
实施例1片剂制备
制备工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片。
实施例2胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例3分散片制备
工艺按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的阿西美辛、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例4薄膜衣片制备
工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片，(7)基片用欧巴代包衣液包薄膜衣。
实施例5肠溶胶囊制备
制备工艺各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装肠溶胶囊壳中。
实施例6胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例7片剂制备
制备工艺①称取布洛芬、氨基葡萄糖硫酸钾盐、羟丙纤维素、微晶纤维素，混合均匀。②粉碎，再次混合均匀。③用10％聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材。④14目尼龙网制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁，混合均匀。⑦12目尼龙网整粒。⑧用Ф8mm平冲压片，控制片重0.28g。⑨检验合格后包装。
实施例8颗粒剂制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖粉碎，过80目筛。③称取呱西替柳和蔗糖粉，混合均匀。④用10％淀粉浆制成适宜软材。⑤12目尼龙网制粒。⑥颗粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龙网整粒。⑧加入香料，混合均匀。⑨检验合格后，装袋、包装。
实施例9干混悬剂的制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②准确称取各原辅料。③上述物料混合，粉碎，过80目筛。④物料再次混合，取样化验。⑤装袋、包装。
实施例10缓释胶囊的制备
丸芯处方
包衣处方
制备工艺将阿西美辛、PVPK30溶于90％乙醇中，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入处方量的丸芯，喷主药、PVPK30混合溶液，CAPL为1.0bar，CYL为2.3bar，转速为145rpm，蠕泵转速10％，入风温度SV48℃、PV48℃，产品温度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
将Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入上述丸芯，喷包衣液，CAPL为0.9bar，CYL为2.3bar，转速为150rpm，蠕泵转速6％，入风温度SV29℃、PV29℃，产品温度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入盐酸氨基葡萄糖、硬脂酸镁，混匀，检测中间体，确定装量，装囊。
实施例11缓释片的制备
片芯处方
包衣液处方
制备工艺将阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，硬脂酸、巴西蜡过60目筛。按处方量称取上述辅料，混合均匀，用等量递加法加入处方量的主药，混匀，加湿润剂制软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，在干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
实施例12控释片的制备
A缓释部分处方组成
工艺(1)分别将阿西美辛过80目筛，硫酸氨基葡萄糖过100目筛，乳糖过80目筛备用。(2)将处方量的乙基纤维素用无水乙醇适量配成溶液备用；将羟丙甲纤维素(5CPS)溶配成0.5％水溶液备用。(3)将阿西美辛与羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合，加入乙基纤维素溶液，搅拌制成软材，过16目筛制得湿粒，在60℃干燥得干粒P1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒P2，测定干粒P2中阿西美辛的含量，计算片重。(4)将阿西美辛(速释部分)、硫酸氨基葡萄糖与乳糖按等量递加混合法混合，再加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，加入0.5％的羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成软材，将制得的软材过16目筛制粒，在60℃干燥得干粒C1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒C2，测定干粒C2中阿西美辛和硫酸氨基葡萄糖的含量，计算片重。(5)将干粒P2与干粒C2置双层压片机上压片，得到半成品。将上述制得的药片进行质检，合格后包装即得成品。
实施例13.糖浆剂制备
制备工艺取处方量原辅料，加总量3/5纯化水，加热使溶解成糖浆，冷却至60℃时，将上述溶液加入，随加随搅拌，冷却至40℃以下时，加入苯甲酸溶液、枸橼酸溶液和西柚香精，添加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，即得。每次服用10ml。
实施例14口服溶液制备
制备工艺取适量蒸馏水，先加入山梨醇，加热使溶解，稍冷，加入其它辅料及原料药，搅拌使溶解，加蒸馏水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗过滤。灌装机灌装，加塞轧盖，115.5℃灭菌30分钟，全检合格后包装，即得。
实施例15滴丸制备
将除水以外的各原辅料加入烧瓶中，摇匀，加水后再摇匀，将附有回流冷凝管的橡皮塞塞入烧瓶后，时时振摇并加热至约100℃使全部熔融，滴制胶丸。滴制时以2％硫酸水溶液为冷却剂。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，为此，滴丸时，熔融液体由冷却剂的下部滴入冷却剂中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处滴出并浮起，边上升边冷却，滴丸可用漏勺捞出，浸于冷水中除去附着的酸液，再置入有吸水纸的盘中，使滚动，吸去丸剂表面之水迹后，即得。
实施例16滴丸制备
取聚乙二醇6000在油浴上加热至135℃。加入阿西美辛、硫酸氨基葡萄糖，不断搅拌至全溶，趁热(135℃)过滤，置储液瓶中，使其保持在135℃时滴制。不锈钢滴管的滴口内径9.0mm，外径9.8mm。以每分钟80滴的速度滴于外部用冰水冷却的含43％煤油的液体石蜡冷凝液中而成滴丸。将丸取出后用液体石蜡洗数次以洗去煤油味，用毛边纸吸去所黏附的液体石蜡。
实施例17软胶囊制备
先将处方量的两种主药与1/6量的聚乙二醇400混合，用胶体磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨机研磨3小时)。另配明胶液(明胶100份，甘油55份，水120份)备用。在室温28±2℃、相对湿度40％的条件下，药液与明胶用自动旋转压囊机制得，在28±2℃、相对湿度40％时将胶囊干燥20小时，即得成品。
实施例18.粉针剂制备方法
处方(以1000支计)
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5~7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，根据含量确定罐装量，分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中进行冻干，冻干程序为在冷冻干燥箱中搁板降温至0℃，冷冻5h；搁板逐渐降温至-45℃，冷冻6h，启动真空泵，关闭冷冻机；搁板逐渐升温至-20℃，连续抽真空21h，逐渐升温至10℃，连续抽真空5h，压盖出箱。全检，包装，入库。
实施例19水针剂制备方法
处方(以1000支计)
制备工艺称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装，每支5ml。
实施例20输液剂制备方法
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装于50毫升输液瓶中，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例21片剂制备
制备工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片。
实施例22薄膜衣片制备
工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片，(7)基片用欧巴代包衣液包薄膜衣。
实施例23分散片制备
工艺按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的吲哚美辛、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例24胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例25肠溶胶囊制备
制备工艺各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装肠溶胶囊壳中。
实施例26胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例27片剂制备
制备工艺①称取吲哚美辛、氨基葡萄糖硫酸钾盐、羟丙纤维素、微晶纤维素，混合均匀。②粉碎，再次混合均匀。③用10％聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材。④14目尼龙网制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁，混合均匀。⑦12目尼龙网整粒。⑧用Ф8mm平冲压片，控制片重0.28g。⑨检验合格后包装。
实施例28颗粒剂制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②吲哚美辛、甲壳素粉碎，过80目筛。③称取呱西替柳和蔗糖粉，混合均匀。④用10％淀粉浆制成适宜软材。⑤12目尼龙网制粒。⑥颗粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龙网整粒。⑧加入香料，混合均匀。⑨检验合格后，装袋、包装。
实施例29干混悬剂的制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②准确称取各原辅料。③上述物料混合，粉碎，过80目筛。④物料再次混合，取样化验。⑤装袋、包装。
实施例30缓释胶囊的制备
丸芯处方
制备工艺将吲哚美辛、PVPK30溶于90％乙醇中，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入处方量的丸芯，喷主药、PVPK30混合溶液，CAPL为1.0bar，CYL为2.3bar，转速为145rpm，蠕泵转速10％，入风温度SV48℃、PV48℃，产品温度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
将Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入上述丸芯，喷包衣液，CAPL为0.9bar，CYL为2.3bar，转速为150rpm，蠕泵转速6％，入风温度SV29℃、PV29℃，产品温度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入盐酸氨基葡萄糖、硬脂酸镁，混匀，检测中间体，确定装量，装囊。
实施例31缓释片的制备
片芯处方
包衣液处方
制备工艺将吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，硬脂酸、巴西蜡过60目筛。按处方量称取上述辅料，混合均匀，用等量递加法加入处方量的主药，混匀，加湿润剂制软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，在干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
实施例32控释片的制备
A缓释部分处方组成
工艺(1)分别将吲哚美辛过80目筛，硫酸氨基葡萄糖过100目筛，乳糖过80目筛备用。(2)将处方量的乙基纤维素用无水乙醇适量配成溶液备用；将羟丙甲纤维素(5CPS)溶配成0.5％水溶液备用。(3)将吲哚美辛与羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合，加入乙基纤维素溶液，搅拌制成软材，过16目筛制得湿粒，在60℃干燥得干粒P1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒P2，测定干粒P2中吲哚美辛的含量，计算片重。(4)将吲哚美辛(速释部分)、硫酸氨基葡萄糖与乳糖按等量递加混合法混合，再加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，加入0.5％的羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成软材，将制得的软材过16目筛制粒，在60℃干燥得干粒C1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒C2，测定干粒C2中吲哚美辛和硫酸氨基葡萄糖的含量，计算片重。(5)将干粒P2与干粒C2置双层压片机上压片，得到半成品。将上述制得的药片进行质检，合格后包装即得成品。
实施例33.糖浆剂制备
制备工艺取处方量原辅料，加总量3/5纯化水，加热使溶解成糖浆，冷却至60℃时，将上述溶液加入，随加随搅拌，冷却至40℃以下时，加入苯甲酸溶液、枸橼酸溶液和西柚香精，添加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，即得。每次服用10ml。
实施例34口服溶液制备
工艺取适量蒸馏水，先加入山梨醇，加热使溶解，稍冷，加入其它辅料及原料药，搅拌使溶解，加蒸馏水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗过滤。灌装机灌装，加塞轧盖，115.5℃灭菌30分钟，全检合格后包装，即得。
实施例35滴丸制备
将除水以外的各原辅料加入烧瓶中，摇匀，加水后再摇匀，将附有回流冷凝管的橡皮塞塞入烧瓶后，时时振摇并加热至约100℃使全部熔融，滴制胶丸。滴制时以2％硫酸水溶液为冷却剂。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，为此，滴丸时，熔融液体由冷却剂的下部滴入冷却剂中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处滴出并浮起，边上升边冷却，滴丸可用漏勺捞出，浸于冷水中除去附着的酸液，再置入有吸水纸的盘中，使滚动，吸去丸剂表面之水迹后，即得。
实施例36滴丸制备
取聚乙二醇6000在油浴上加热至135℃。加入吲哚美辛、硫酸氨基葡萄糖，不断搅拌至全溶，趁热(135℃)过滤，置储液瓶中，使其保持在135℃时滴制。不锈钢滴管的滴口内径9.0mm，外径9.8mm。以每分钟80滴的速度滴于外部用冰水冷却的含43％煤油的液体石蜡冷凝液中而成滴丸。将丸取出后用液体石蜡洗数次以洗去煤油味，用毛边纸吸去所黏附的液体石蜡。
实施例37软胶囊制备
先将处方量的两种主药与1/6量的聚乙二醇400混合，用胶体磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨机研磨3小时)。另配明胶液(明胶100份，甘油55份，水120份)备用。在室温28±2℃、相对湿度40％的条件下，药液与明胶用自动旋转压囊机制得，在28±2℃、相对湿度40％时将胶囊干燥20小时，即得成品。
实施例38.粉针剂制备方法
处方(以1000支计)
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5~7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，根据含量确定罐装量，分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中进行冻干，冻干程序为在冷冻干燥箱中搁板降温至0℃，冷冻5h；搁板逐渐降温至-45℃，冷冻6h，启动真空泵，关闭冷冻机；搁板逐渐升温至-20℃，连续抽真空21h，逐渐升温至10℃，连续抽真空5h，压盖出箱。全检，包装，入库。
实施例39水针剂制备方法
处方(以1000支计)
制备工艺称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装，每支5ml。
实施例40输液剂制备方法
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装于50毫升输液瓶中，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例41滴眼液制备方法
称取处方量的硼酸和硼砂于配液缸中，加6000ml注射用水，加热、搅拌使全部溶解，加入处方量的吲哚美辛和盐酸氨基葡萄糖，继续加热煮沸5-15分钟，放冷，用6号垂熔玻璃漏斗或微孔滤器(滤膜0.22μm)过滤，加注射用水至全量，分装，115℃热压灭菌30分钟。即得。
实施例42胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例43分散片制备
工艺按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的双氯芬酸钠(钾)、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例44薄膜衣片制备
工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片，(7)基片用欧巴代包衣液包薄膜衣。
实施例45肠溶胶囊制备
制备工艺各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装肠溶胶囊壳中。
实施例46胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例47片剂制备
制备工艺①称取双氯芬酸钠(钾)、氨基葡萄糖硫酸钾盐、羟丙纤维素、微晶纤维素，混合均匀。②粉碎，再次混合均匀。③用10％聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材。④14目尼龙网制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁，混合均匀。⑦12目尼龙网整粒。⑧用Ф8mm平冲压片，控制片重0.28g。⑨检验合格后包装。
实施例48颗粒剂制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②双氯芬酸钠(钾)、甲壳素粉碎，过80目筛。③称取呱西替柳和蔗糖粉，混合均匀。④用10％淀粉浆制成适宜软材。⑤12目尼龙网制粒。⑥颗粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龙网整粒。⑧加入香料，混合均匀。⑨检验合格后，装袋、包装。
实施例49干混悬剂的制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②准确称取各原辅料。③上述物料混合，粉碎，过80目筛。④物料再次混合，取样化验。⑤装袋、包装。
实施例50缓释胶囊的制备
丸芯处方
包衣处方
制备工艺将双氯芬酸钠(钾)、PVPK30溶于90％乙醇中，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入处方量的丸芯，喷主药、PVPK30混合溶液，CAPL为1.0bar，CYL为2.3bar，转速为145rpm，蠕泵转速10％，入风温度SV48℃、PV48℃，产品温度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
将Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入上述丸芯，喷包衣液，CAPL为0.9bar，CYL为2.3bar，转速为150rpm，蠕泵转速6％，入风温度SV29℃、PV29℃，产品温度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入盐酸氨基葡萄糖、硬脂酸镁，混匀，检测中间体，确定装量，装囊。
实施例51缓释片的制备
片芯处方
包衣液处方
制备工艺将双氯芬酸钠(钾)、硫酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，硬脂酸、巴西蜡过60目筛。按处方量称取上述辅料，混合均匀，用等量递加法加入处方量的主药，混匀，加湿润剂制软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，在干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
实施例52控释片的制备
A缓释部分处方组成
工艺(1)分别将双氯芬酸钠(钾)过80目筛，硫酸氨基葡萄糖过100目筛，乳糖过80目筛备用。(2)将处方量的乙基纤维素用无水乙醇适量配成溶液备用；将羟丙甲纤维素(5CPS)溶配成0.5％水溶液备用。(3)将双氯芬酸钠(钾)与羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合，加入乙基纤维素溶液，搅拌制成软材，过16目筛制得湿粒，在60℃干燥得干粒P1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒P2，测定干粒P2中双氯芬酸钠(钾)的含量，计算片重。(4)将双氯芬酸钠(钾)(速释部分)、硫酸氨基葡萄糖与乳糖按等量递加混合法混合，再加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，加入0.5％的羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成软材，将制得的软材过16目筛制粒，在60℃干燥得干粒C1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒C2，测定干粒C2中双氯芬酸钠(钾)和硫酸氨基葡萄糖的含量，计算片重。(5)将干粒P2与干粒C2置双层压片机上压片，得到半成品。将上述制得的药片进行质检，合格后包装即得成品。
实施例53.糖浆剂制备
制备工艺取处方量原辅料，加总量3/5纯化水，加热使溶解成糖浆，冷却至60℃时，将上述溶液加入，随加随搅拌，冷却至40℃以下时，加入苯甲酸溶液、枸橼酸溶液和西柚香精，添加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，即得。每次服用10ml。
实施例54口服溶液制备
制备工艺取适量蒸馏水，先加入山梨醇，加热使溶解，稍冷，加入其它辅料及原料药，搅拌使溶解，加蒸馏水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗过滤。灌装机灌装，加塞轧盖，115.5℃灭菌30分钟，全检合格后包装，即得。
实施例55滴丸制备
将除水以外的各原辅料加入烧瓶中，摇匀，加水后再摇匀，将附有回流冷凝管的橡皮塞塞入烧瓶后，时时振摇并加热至约100℃使全部熔融，滴制胶丸。滴制时以2％硫酸水溶液为冷却剂。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，为此，滴丸时，熔融液体由冷却剂的下部滴入冷却剂中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处滴出并浮起，边上升边冷却，滴丸可用漏勺捞出，浸于冷水中除去附着的酸液，再置入有吸水纸的盘中，使滚动，吸去丸剂表面之水迹后，即得。
实施例56滴丸制备
取聚乙二醇6000在油浴上加热至135℃。加入双氯芬酸钠(钾)、硫酸氨基葡萄糖，不断搅拌至全溶，趁热(135℃)过滤，置储液瓶中，使其保持在135℃时滴制。不锈钢滴管的滴口内径9.0mm，外径9.8mm。以每分钟80滴的速度滴于外部用冰水冷却的含43％煤油的液体石蜡冷凝液中而成滴丸。将丸取出后用液体石蜡洗数次以洗去煤油味，用毛边纸吸去所黏附的液体石蜡。
实施例57软胶囊制备
先将处方量的两种主药与1/6量的聚乙二醇400混合，用胶体磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨机研磨3小时)。另配明胶液(明胶100份，甘油55份，水120份)备用。在室温28±2℃、相对湿度40％的条件下，药液与明胶用自动旋转压囊机制得，在28±2℃、相对湿度40％时将胶囊干燥20小时，即得成品。
实施例58.粉针剂制备方法
处方(以1000支计)
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5~7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，根据含量确定罐装量，分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中进行冻干，冻干程序为在冷冻干燥箱中搁板降温至0℃，冷冻5h；搁板逐渐降温至-45℃，冷冻6h，启动真空泵，关闭冷冻机；搁板逐渐升温至-20℃，连续抽真空21h，逐渐升温至10℃，连续抽真空5h，压盖出箱。全检，包装，入库。
实施例59水针剂制备方法
处方(以1000支计)
制备工艺称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装，每支5ml。
实施例60输液剂制备方法
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装于50毫升输液瓶中，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例61片剂制备
制备工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片。
实施例62胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例63分散片制备
工艺按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的酮洛芬、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例64薄膜衣片制备
工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片，(7)基片用欧巴代包衣液包薄膜衣。
实施例65肠溶胶囊制备
制备工艺各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装肠溶胶囊壳中。
实施例66胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例67片剂制备
制备工艺①称取奈丁美酮、氨基葡萄糖硫酸钾盐、羟丙纤维素、微晶纤维素，混合均匀。②粉碎，再次混合均匀。③用10％聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材。④14目尼龙网制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁，混合均匀。⑦12目尼龙网整粒。⑧用Ф8mm平冲压片，控制片重0.28g。⑨检验合格后包装。
实施例68颗粒剂制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②奈丁美酮、甲壳素粉碎，过80目筛。③称取奈丁美酮和蔗糖粉，混合均匀。④用10％淀粉浆制成适宜软材。⑤12目尼龙网制粒。⑥颗粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龙网整粒。⑧加入香料，混合均匀。⑨检验合格后，装袋、包装。
实施例69干混悬剂的制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②准确称取各原辅料。③上述物料混合，粉碎，过80目筛。④物料再次混合，取样化验。⑤装袋、包装。
实施例70缓释胶囊的制备
丸芯处方
制备工艺将酮洛芬、PVPK30溶于90％乙醇中，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入处方量的丸芯，喷主药、PVPK30混合溶液，CAPL为1.0bar，CYL为2.3bar，转速为145rpm，蠕泵转速10％，入风温度SV48℃、PV48℃，产品温度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
将Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入上述丸芯，喷包衣液，CAPL为0.9bar，CYL为2.3bar，转速为150rpm，蠕泵转速6％，入风温度SV29℃、PV29℃，产品温度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入盐酸氨基葡萄糖、硬脂酸镁，混匀，检测中间体，确定装量，装囊。
实施例71缓释片的制备
片芯处方
包衣液处方
制备工艺将酮洛芬、硫酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，硬脂酸、巴西蜡过60目筛。按处方量称取上述辅料，混合均匀，用等量递加法加入处方量的主药，混匀，加湿润剂制软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，在干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
实施例72控释片的制备
A缓释部分处方组成
工艺(1)分别将酮洛芬过80目筛，硫酸氨基葡萄糖过100目筛，乳糖过80目筛备用。(2)将处方量的乙基纤维素用无水乙醇适量配成溶液备用；将羟丙甲纤维素(5CPS)溶配成0.5％水溶液备用。(3)将酮洛芬与羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合，加入乙基纤维素溶液，搅拌制成软材，过16目筛制得湿粒，在60℃干燥得干粒P1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒P2，测定干粒P2中酮洛芬的含量，计算片重。(4)将酮洛芬(速释部分)、硫酸氨基葡萄糖与乳糖按等量递加混合法混合，再加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，加入0.5％的羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成软材，将制得的软材过16目筛制粒，在60℃干燥得干粒C1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒C2，测定干粒C2中酮洛芬和硫酸氨基葡萄糖的含量，计算片重。(5)将干粒P2与干粒C2置双层压片机上压片，得到半成品。将上述制得的药片进行质检，合格后包装即得成品。
实施例73.糖浆剂制备
制备工艺取处方量原辅料，加总量3/5纯化水，加热使溶解成糖浆，冷却至60℃时，将上述溶液加入，随加随搅拌，冷却至40℃以下时，加入苯甲酸溶液、枸橼酸溶液和西柚香精，添加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，即得。每次服用10ml。
实施例74口服溶液制备
制备工艺取适量蒸馏水，先加入山梨醇，加热使溶解，稍冷，加入其它辅料及原料药，搅拌使溶解，加蒸馏水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗过滤。灌装机灌装，加塞轧盖，115.5℃灭菌30分钟，全检合格后包装，即得。
实施例75滴丸制备
将除水以外的各原辅料加入烧瓶中，摇匀，加水后再摇匀，将附有回流冷凝管的橡皮塞塞入烧瓶后，时时振摇并加热至约100℃使全部熔融，滴制胶丸。滴制时以2％硫酸水溶液为冷却剂。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，为此，滴丸时，熔融液体由冷却剂的下部滴入冷却剂中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处滴出并浮起，边上升边冷却，滴丸可用漏勺捞出，浸于冷水中除去附着的酸液，再置入有吸水纸的盘中，使滚动，吸去丸剂表面之水迹后，即得。
实施例76滴丸制备
取聚乙二醇6000在油浴上加热至135℃。加入氟比洛芬、硫酸氨基葡萄糖，不断搅拌至全溶，趁热(135℃)过滤，置储液瓶中，使其保持在135℃时滴制。不锈钢滴管的滴口内径9.0mm，外径9.8mm。以每分钟80滴的速度滴于外部用冰水冷却的含43％煤油的液体石蜡冷凝液中而成滴丸。将丸取出后用液体石蜡洗数次以洗去煤油味，用毛边纸吸去所黏附的液体石蜡。
实施例77软胶囊制备
先将处方量的两种主药与1/6量的聚乙二醇400混合，用胶体磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨机研磨3小时)。另配明胶液(明胶100份，甘油55份，水120份)备用。在室温28±2℃、相对湿度40％的条件下，药液与明胶用自动旋转压囊机制得，在28±2℃、相对湿度40％时将胶囊干燥20小时，即得成品。
实施例78.粉针剂制备方法
处方(以1000支计)
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5~7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，根据含量确定罐装量，分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞，放入冷冻干燥箱中进行冻干，冻干程序为在冷冻干燥箱中搁板降温至0℃，冷冻5h；搁板逐渐降温至-45℃，冷冻6h，启动真空泵，关闭冷冻机；搁板逐渐升温至-20℃，连续抽真空21h，逐渐升温至10℃，连续抽真空5h，压盖出箱。全检，包装，入库。
实施例79水针剂制备方法
处方(以1000支计)
制备工艺称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装，每支5ml。
实施例80输液剂制备方法
称取处方量的各组分于配液缸中，加适量注射用水，搅拌使全部溶解，用0.1M的盐酸或0.1M的氢氧化钠溶液调节pH值为5.5～7.5，然后用注射用水定容至处方量的全量。药液中加入处方量0.1％(g/ml)的活性炭室温搅拌30min左右，板框过滤脱碳。依次过1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌滤膜。检查滤液的澄明度、pH值，测定两主药的含量。滤液检查合格后，灌装于50毫升输液瓶中，115℃热压灭菌30分钟。检验合格后贴签，包装。
实施例81片剂制备
制备工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片。
实施例82胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例83分散片制备
工艺按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的酮洛芬、N-乙酰氨基葡萄糖、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例84薄膜衣片制备
工艺(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片，(7)基片用欧巴代包衣液包薄膜衣。
实施例85肠溶胶囊制备
制备工艺各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装肠溶胶囊壳中。
实施例86胶囊剂制备
制备工艺将各原辅料分别粉碎，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒；55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例87片剂制备
制备工艺①称取奥沙普秦、氨基葡萄糖硫酸钾盐、羟丙纤维素、微晶纤维素，混合均匀。②粉碎，再次混合均匀。③用10％聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材。④14目尼龙网制粒。⑤60℃以下快速干燥。⑥加入十二烷基硫酸钠、硬酯酸镁，混合均匀。⑦12目尼龙网整粒。⑧用Ф8mm平冲压片，控制片重0.28g。⑨检验合格后包装。
实施例88颗粒剂制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②阿西美辛、甲壳素粉碎，过80目筛。③称取阿西美辛和蔗糖粉，混合均匀。④用10％淀粉浆制成适宜软材。⑤12目尼龙网制粒。⑥颗粒于50-60℃以下快速干燥，控制水分1％以下。⑦用12目尼龙网整粒。⑧加入香料，混合均匀。⑨检验合格后，装袋、包装。
实施例89干混悬剂的制备
工艺①蔗糖干燥至水分1％左右，粉碎备用。②准确称取各原辅料。③上述物料混合，粉碎，过80目筛。④物料再次混合，取样化验。⑤装袋、包装。
实施例90缓释胶囊的制备
丸芯处方
制备工艺将萘普生、PVPK30溶于90％乙醇中，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入处方量的丸芯，喷主药、PVPK30混合溶液，CAPL为1.0bar，CYL为2.3bar，转速为145rpm，蠕泵转速10％，入风温度SV48℃、PV48℃，产品温度SV19℃、PV22℃，60℃烘干。
将Eudragit RS和EC溶于95％乙醇中，配成包衣液，开机，入风压力0.7bar，锅内倒入上述丸芯，喷包衣液，CAPL为0.9bar，CYL为2.3bar，转速为150rpm，蠕泵转速6％，入风温度SV29℃、PV29℃，产品温度SV19℃、PV22℃，40℃烘干。加入N-乙酰氨基葡萄糖、硬脂酸镁，混匀，检测中间体，确定装量，装囊。
实施例91缓释片的制备
片芯处方
包衣液处方
制备工艺将布洛芬、硫酸氨基葡萄糖、微晶纤维素、磷酸氢钙及聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，硬脂酸、巴西蜡过60目筛。按处方量称取上述辅料，混合均匀，用等量递加法加入处方量的主药，混匀，加湿润剂制软材，20目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，在干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣。
实施例92控释片的制备
A缓释部分处方组成
工艺(1)分别将奈丁美酮过80目筛，硫酸氨基葡萄糖过100目筛，乳糖过80目筛备用。(2)将处方量的乙基纤维素用无水乙醇适量配成溶液备用；将羟丙甲纤维素(5CPS)溶配成0.5％水溶液备用。(3)将奈丁美酮与羟丙甲纤维素和微晶纤维素混合，加入乙基纤维素溶液，搅拌制成软材，过16目筛制得湿粒，在60℃干燥得干粒P1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒P2，测定干粒P2中奈丁美酮的含量，计算片重。(4)将奈丁美酮(速释部分)、硫酸氨基葡萄糖与乳糖按等量递加混合法混合，再加入微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，加入0.5％的羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成软材，将制得的软材过16目筛制粒，在60℃干燥得干粒C1；将干粒过16目筛整粒后，与硬脂酸镁混合，得干粒C2，测定干粒C2中奈丁美酮和硫酸氨基葡萄糖的含量，计算片重。(5)将干粒P2与干粒C2置双层压片机上压片，得到半成品。将上述制得的药片进行质检，合格后包装即得成品。
权利要求
1、一种含有非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)的组合药物，其特征在于组合药物由非甾体类抗炎镇痛药部分和氨基葡萄糖部分两种药物成分组成，其余为药剂学中的辅料。
2、根据权利要求1所述的组合药物，其特征在于与非甾体类抗炎镇痛药配伍的药物是氨基葡萄糖或其盐酸盐、硫酸盐单体或硫酸钾盐、硫酸钠盐等；也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物；也可以是能够分解为氨基葡萄糖的甲壳素、软骨素等物质。
3、根据权利要求1和2所述的组合药物，其特征在于所说的非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)为布洛芬、萘普生(或萘普生钠)、奥沙普秦、非诺洛芬钙、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬钠)、普拉洛芬、双氯芬酸钠(钾)、氯诺昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡罗昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、双氯芬酸钠(或双氯芬酸钾)、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康或塞来昔布。
4、根据权利要求1～3所述的组合药物，其特征在于该组合药物的剂型为口服制剂、注射剂和眼科制剂。
5、根据权利要求1～3所述的组合药物，其特征在于该组合药物中非甾体类抗炎镇痛药单独或与氨基葡萄糖部分同为肠溶部分，经口服给药后，在肠道释放。
6、根据权利要求1～3所述的组合药物，其特征在于该组合药物中非甾体类抗炎镇痛药单独或与氨基葡萄糖部分同为药剂学中的缓控释部分，经口服给药后，缓慢释放、缓慢恒速释放或缓慢接近恒速释放。
7、根据权利要求1～4所述的组合药物，其特征在于该组合药物制剂的每一片、粒、支或其它每一个单位制剂中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子计)的量为50mg～1000mg，非甾体类抗炎镇痛药部分的量分别为布洛芬25mg～500mg、萘普生25mg～750mg、奥沙普秦50mg～500mg、非诺洛芬钙100mg～1000mg、氟比洛芬25mg～250mg、洛索洛芬(洛索洛芬钠)25mg～200mg、普拉洛芬25mg～250mg、双氯芬酸钠(钾)10mg～300mg、氯诺昔康1mg～25mg、依托度酸50mg～500mg、氯芬那酸50mg～500mg、吡罗昔康3mg～100mg、吲哚美辛5.5mg～150mg、阿西美辛7.5mg～150mg、萘丁美酮50mg～1500mg、舒林酸50mg～500mg、双氯芬酸钠(或双氯芬酸钾)10mg～150mg、酮洛酸氨丁三醇2mg～50mg、美洛昔康2mg～25mg或塞来昔布50mg～800mg。
8、根据权利要求1～4所述的组合药物，其特征在于该组合药物制剂的每一片、粒、支或其它每一个单位制剂中，氨基葡萄糖部分(按氨基葡萄糖分子计)的量为50mg～750mg，非甾体类抗炎镇痛药部分的量分别为布洛芬50mg～250mg(缓控释制剂中250mg～400mg)、萘普生50mg～500mg(缓控释制剂中250mg～500mg)、奥沙普秦150mg～300mg(缓控释制剂中150mg～400mg)、非诺洛芬钙150mg～600mg(缓控释制剂中200mg～800mg)、氟比洛芬50mg～200mg(缓控释制剂中50mg～300mg)、洛索洛芬25mg～150mg(缓控释制剂中25mg～300mg)、普拉洛芬25mg～125mg(缓控释制剂中25mg～250mg)、双氯芬酸钠(钾)10mg～100mg(缓控释制剂中50mg～300mg)、氯诺昔康2mg～10mg(缓控释制剂中2mg～20mg)、依托度酸100mg～500mg(缓控释制剂中200mg～500mg)、氯芬那酸100mg～300mg(缓控释制剂中100mg～400mg)、吡罗昔康5mg～60mg(缓控释制剂中10mg～100mg)、吲哚美辛5.5mg～90mg(缓控释制剂中25mg～120mg)、阿西美辛7.5mg～100mg(缓控释制剂中25mg～120mg)、萘丁美酮100mg～750mg(缓控释制剂中200mg～1000mg)、舒林酸50mg～300mg(缓控释制剂中150mg～500mg)、双氯芬酸钠(钾)10mg～100mg(缓控释制剂中25mg～100mg)、酮洛酸氨丁三醇5mg～25mg(缓控释制剂中5mg～90mg)、美洛昔康5mg～20mg(缓控释制剂中5mg～25mg)或塞来昔布50mg～500mg(缓控释制剂中100mg～800mg)。
9、根据权利要求1至4所述的组合药物，其特征在于该组合药物临床用于人类强直性脊椎炎、颈椎病，亦可用于肩周炎、风湿性或类风湿性关节炎等的治疗，以及眼科手术或非手术因素引起的非感染性炎症。
全文摘要
本发明针对单用氨基葡萄糖不能迅速缓解关节炎类疾病患者的疼痛和炎症症状，单用非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)可能会带来明显而较严重的副作用，且不能从根本上治疗该类疾病的不足，将(NSAIDs)和氨基葡萄糖制成复方药物，弥补了各自不足，达到了提高疗效，降低药物毒副作用，增强患者顺应性的目的；制成的眼科制剂还可以用于眼科手术或非手术因素引起的非感染性炎症。
文档编号A61K31/722GK1771973SQ200510012938
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月25日 优先权日2005年10月25日
发明者张哲峰 申请人:张哲峰