专利名称：一种布洛芬精氨酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及采用“一步法”制备布洛芬精氨酸盐的方法。
背景技术：
布洛芬(Ibupr0fen，l)是非甾体消炎镇痛药物(NSAID)之一。该药通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。以其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应少、口服易吸收等优点被广泛应用，尤其在对儿科多种疾病有很好的治疗或辅助治疗作用。目前国内外上市的布洛芬剂型众多，包括普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂等，在临床上有广泛的应用。由于布洛芬在水中几乎不溶，使得其仅适用于制备固体制剂，和其它口服非甾体消炎镇痛药一样，起效相对较缓慢，对胃肠道有刺激作用，因而局限了在临床治疗方面的应用。布洛芬精氨酸盐又名布洛芬精氨酸，是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种盐。精氨酸，一种人体非必须氨基酸，分子中含二个碱性基团，其中一个碱性基团与布洛芬中羧基反应成盐。通过与精氨酸的成盐，改变了布洛芬溶解性，使得其易溶与水，在体内吸收速率增加，因为吸收速率的增加，缩短了镇痛起效时间，具有鲜明的速效镇痛的特点，临床中主要用于解热镇痛，其他适应症和布洛芬类似。布洛芬与精氨酸成盐后，由于水溶性大大增强，可用于制备液体制剂，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，扩大用药范围。故布洛芬精氨酸盐具有重要的药学应用，其制备工艺的优劣直接影响到临床使用和产品开发，成本控制和环境污染，优化器制备工艺不仅具有社会意义，更具有巨大的经济价值。已公开的布洛芬精氨酸成盐工艺，专利和文献中作了详细阐述ES 2105948A1和天津药学1989 ；1(4) :18，典型的制备方法是将布洛芬溶于醇中，将精氨酸溶于水中，二相搅拌下滴加混合，生成布洛芬精氨酸盐，因生成物布洛芬精氨酸盐溶于反应溶剂中，故需采用冻干法，沉淀法或蒸馏回收溶剂等方法去除溶剂，ES 2105948A1和天津药学1989 ；1(4)18中采用的是回收溶剂的方法，其工艺繁琐，耗时，提高成本，回收溶剂需在长时间加温下进行，影响产品质量，同时也存在多步操作的问题，工艺复杂。已公开报道的精氛酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有CN1246306C和中国医药工业杂志，2002，33 (2) :58及山东医药工业，2000，19(1) :15_16。其中CN1246306C专利的特征是将布洛芬和精氛酸分别溶于醇中两相搅拌下滴加混合。其缺点在于(1)需要两个反应罐分别溶解布洛芬及精氛酸且由于精氛酸不溶于95%乙醉，不易制成均匀的混悬液，需要强力搅拌设备否则会出现固体沉淀于罐底现象，从而大大增加了反应设备要求及成本；(2)如果用含水醇溶解精氨酸，就会出现室温不易析晶或析晶不完全现象；(3)CN1246306C所公开的实施例中由于采用的是含水乙醇溶解，所以常温放置很难析出结晶，必须在_4°C冰箱放置过夜，费时，费力，费能源；(4)存在多步操作的问题，工艺复杂。
中国医药工业杂志2002，33 (2) :58和山东医药工业杂志2000，19 (I) :15_16所报道的方法，是采用溶剂 (丙酮)稀释法获得结晶，也就是在反应液中加入约3倍于溶剂量的丙酮，使结晶析出。其缺点在于增加了溶剂的用量及种类，由于最后是从混合溶剂中析晶，所以，溶剂难回收套用，从而增加了工业生产成本。另外该方法也需要在冰箱中析晶12小时，也存在费时，费能源的问题，质量控制中需要测定两种溶剂的残留，增加了质控的难度；同时也存在多步操作的问题，工艺复杂；更由于增加一个有机溶媒，使污染增加。已公开报道的精氛酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有CN101239901A，CN101817765A 和 CN101190889B。其中 CN101239901A, CN101817765A 专利的特征是先将一个物料用乙醇溶解后，然后再加入另外一个物料搅拌，其缺点在于(I)用乙醇溶解物料，需要大量的乙醇，相对来说具有较高的生产成本，同时也存在易燃易爆的问题；
(2)工艺操作中存在两步过程，需要先溶解一个物料，然后再投入下一个物料，操作步骤较长。CN101190889B专利的特征是用95 %乙醇溶解布洛芬后，再加入精氨酸，该方法较CN101239901A, CN101817765A的优势是采用95%乙醇降低了生产成本，提高了生产的安全性，其主要缺点在于(I)先将布洛芬溶于95 %乙醇，然后搅拌下加入精氨酸，工艺操作中存在两步过程，对于工业生产仍较为繁琐；(2)反应物与乙醇的重量比为I : 2-6，其比重仍偏大，生产成本较高，会造成环境污染。
发明内容
为克服现有布洛芬精氨酸盐制备方法步骤多、溶剂用量大、成本高昂等一系列缺点，本发明的目的是提供一种布洛芬精氨酸盐的制备方法。本发明提供的布洛芬精氨酸盐制备方法，将布洛芬和精氨酸在Cl C4的脂肪醇中进行反应，反应结束后冷却至晶体析出，然后将晶体收集、干燥即得。所述精氨酸为L-精氨酸。本发明所述制备方法中反应物的加料方式为向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入脂肪醇、向脂肪醇中分别加入布洛芬和精氨酸、或向脂肪醇中加入布洛芬和精氨酸的混合物。具体而言，加料方式包括(I)将布洛芬、精氨酸分别加入反应器，然后直接加入脂肪醇；(2)将布洛芬和精氨酸预先按比例混合完毕后加入反应器，然后直接加入脂肪醇；
(3)先向反应器中加入脂肪醇，再分别向其中加入布洛芬和精氨酸；(4)先向反应器中加入脂肪醇，再将布洛芬和精氨酸预先按比例混合，最后将混合后的固体原料加入反应器中。本发明制备方法的加料方式为“一步法”，顾名思义，摒弃了现有技术惯用的将固体原料分别溶于溶剂再进行混合的加料方式。将多步工艺步骤合并为一步，极大简化了工艺。同时进一步减少了溶剂用量，降低了生产成本，也降低了环境污染，更加适用于工业化生产、更加有利于环境保护。所述脂肪醇为体积浓度92 98%的含水脂肪醇；优选95%的含水脂肪醇。所述脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，基于生产成本及安全性考虑，本发明制备方法优选采用乙醇作为反应溶剂。所述反应的温度为40 80°C;优选65°C。所述反应的时间为10 60分钟；优选20分钟。所述布洛芬与精氛酸的摩尔比为I. O O. 9 I. I ;优选I. O 0.99。
所述布洛芬和精氛酸的总重量与脂肪醇的重量比为I : I 3;优选I : 1.5。所述晶体的收集、干燥过程为将晶体进行过滤，滤饼采用无水脂肪醇洗涤，然后置于60 80°C下干燥5 10小时。所述干燥方式为鼓风干燥。本发明提供的制备方法基于结 晶技术，使生成的产物布洛芬精氨酸盐在低温下直接从反应溶剂中析出，免去了传统制备方法中的蒸馏去除溶剂或通常采用的溶剂沉淀法，避免了使用无水溶剂，进一步简化了反应条件和操作步骤，降低了生产成本，并提高了目标产物的收率。本发明提供的制备方法与现有技术相比所具有以下优点I、通过一步法将固体原料和液体溶剂直接进行反应，避免了分别溶解、分别加料的繁琐步骤和工艺，减少了合成工艺步骤及反应设备，缩短了生产工艺流程，从而能够明显降低生产成本。2、极大减少了溶剂用量，与现有同类方法相比，溶剂用量缩短为原有的20-50%，减少了环境污染，进一步降低了生产成本。3、采用了冷却析晶方法，条件温和，室温即可，节省了能源，节约了成本。4.本发明提供的制备方法可使目标产物的收率达到92%或以上，产品质量好，产品纯度可超过99.5%。总之，本发明提供的制备方法具有操作步骤短、工艺简单、易于实施、成本低廉、质量可靠、收率高等优点，更加适用于大规模工业化生产。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明产品的检测方法为照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录VD)测定仪器安捷伦1100 ;条件色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钠O. 380g与磷酸氢二钠O. 05g,加水溶解成1000ml，用磷酸调PH至3. O) -甲醇(28 78)，检测波长为220nm，理论板数按精氨酸布洛芬计算不低于1500。取样品适量，加流动相制成每Iml含O. 4mg的溶液，为供试品溶液，取20 μ L注入液相仪，记录色谱，另取精氨酸布洛芬对照品同法测定，按外标法以峰面积计算。实施例I(一 )投料量
权利要求
1.一种布洛芬精氨酸盐的制备方法，其特征在于，将布洛芬和精氨酸在Cl C4的脂肪醇中搅拌进行反应，反应结束后冷却至晶体析出，然后将晶体收集、干燥即得。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中布洛芬和精氨酸的加料方式为向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入脂肪醇、向脂肪醇中分别加入布洛芬和精氨酸、或向脂肪醇中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
3.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪醇为体积浓度92 98%的含水脂肪醇；优选95%的含水脂肪醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；优选乙醇。
5.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40 80°C； 优选65°C。
6.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为10 60分钟；优选20分钟。
7.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述布洛芬与精氛酸的摩尔比为 I. 0 0. 9 I. I ;优选 I . 0 : 0. 99。
8.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述布洛芬和精氛酸的总重量与脂肪醇的重量比为I : I 3;优选I : 1.5。
9.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于，所述晶体的收集、干燥过程为 将晶体进行过滤，滤饼采用无水脂肪醇洗涤，然后置于60 80°C下干燥5 10小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述干燥方式为鼓风干燥。
全文摘要
本发明涉及一种布洛芬精氨酸盐制备方法，将布洛芬和精氨酸在C1～C4的脂肪醇中进行反应，反应结束后冷却至晶体析出，然后将晶体收集、干燥即得。本发明提供的制备方法通过一步法将固体原料和液体溶剂直接进行反应，避免了分别溶解、分别加料的繁琐步骤和工艺，减少了合成工艺步骤及反应设备，极大减少了溶剂用量，采用了冷却析晶方法，条件温和，总之，本发明提供的制备方法具有操作步骤短、工艺简单、易于实施、成本低廉、质量可靠、收率高等优点，更加适用于大规模工业化生产。
文档编号C07C51/41GK102617330SQ20121006792
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者王刚, 王宗贵, 程千流 申请人:合肥科大生物技术有限公司