专利名称：一种精氨酸布洛芬盐的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及增加解热镇痛药布洛芬水溶性 衍生物的制备方法，更具体的说是解热镇痛药精氨酸布洛芬盐新的制备方法.
背景技术：
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎、镇痛药。其镇痛作用显著，耐授性 比阿司匹林强。现已在许多国家成为解热镇痛药的支柱产品.但由于其水溶 性低，限制了其速效的水溶性制剂的开发及应用，因此，现有文献报道的糖 浆剂处方中均加有大量醇或几倍于布洛芬的减性物质，其目的是为增加其水 溶性。
为增加布洛芬的水溶性，使其水溶性制剂中不必含有大量醇及碱性物质.
我们早在1989年成功研制出精氨酸布洛芬，精氨酸布洛芬，具有如下特点 1、极易溶于水，可根据临床需要制成各种剂型。2、酸性布洛芬与碱性精氨 酸成盐后其水溶液显中性，利于人体接受，能减轻布洛芬对胃肠道的副作用. 3、该盐不含金属离子，因此，体内电解质平衡不受影响，有关研究结果曾发 表于天津药学杂志1989， 1(4) :18，其中包含了其制备工艺。报道的制备工 艺中将精氨酸及布洛芬分别溶于水及乙醇中，然后混合反应，由于反应体系 中有水的存在，所以，不易析晶只好用回收溶剂的方法得到产品。该方法在 溶剂回收过程中由于长时间加热，影响产品质量，费时，成本高。
目前公开报道的精氨酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有CN1246306C 和中国医药工业杂志，2002, 33 ( 2 ): 58及山东医药工业，2000, 19 ( 1 ):
15-16,其中CN1246306C专利的特征是将布洛芬和精氨酸分别溶于醇中两 相搅拌下滴加混合。其缺点在于(1)需要两个反应罐分别溶解布洛芬及精 氨酸且由于精氨酸不溶于95%乙醇，不易制成均匀的混悬液，需要强力挽拌 设备否则会出现固体沉淀于罐底现象，从而大大增加了反应设备要求及成本,
(2) 如果用含水醇溶解精氨酸，就会出现室温不易析晶或析晶不完全现象，
(3) CN1246306C所公开的实施例中由于采用的是含水乙醇溶解，所以常温放 置m^析出结晶，必须在-4"C水箱放置过夜，费时，费力，费能源。
中国医药工业杂志和山东医药工业杂志所报道的方法，是采用溶剂(丙 酮)稀释法获得结晶，也就是在反应液中加入约3倍于溶剂量的丙酮，使结 晶析出。其缺点在于增加了溶剂的用量及种类，由于最后是从混合溶剂中析 晶，所以，溶剂难回收套用，从而增加了工业成本。另外该方法也需要在水 箱中析晶12小时，也存在费时，费能源的问题，质量控制中需要测定两种溶 剂的残留，增加了质控的难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低、收率高、质量易于控制的 新的精氨酸布洛芬盐生产制备方法。
本发明的技术内容如下 一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，其特征在于，
将布洛芬溶于乙醇中，然后在搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80iC，优选 70*C，搅拌反应15-60分钟，优选的时间30分钟，反应后室温冷却，析晶。
本发明所述的制备方法中，所采用的乙醇浓度为95%;布洛芬和精氨酸的 摩尔比一般为l: 0.8-1.2，较好为1: 1。
本发明所述的制备方法中，反应物与乙醇的重量比为1: 2-6.即布洛芬 和精氨M应物与95X乙酵溶剂的重量比为1: 2-6，优选l: 3。
本发明的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于 1.精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂
中，减少了合成工艺步骤;s^应设备，同时避免出现固体沉淀于罐底，造成 混合不均匀的现象发生。
2. 反应结束后不必加入其他溶剂稀释，直接从乙醇母液中析晶，缩短了 生产工艺流程，减少了溶剂的用量及种类，降低了生产成本，其母液能回收 套用。
3. 本发明所采用的冷却析晶条件温和，室温即可，不必水箱冷却过夜，
节省了能源，降低了成本。
我们采用本发明方法制备的精氨酸布洛芬盐已于2001年获得国家食品药 品监督管理局颁发的新药证书并获得7年品种保护，目前仍在保护期。
采用本发明方法制备的精氨酸布洛芬盐即实施例1-3,以纯布洛芬为标准 品，用紫外分光光度法测定，本品布洛芬含量为54.22 %，相当于精氨酸与布 洛芬l: l成盐布洛芬含量理论值的100%。经红外吸收光谱、元素分析、核 磁共振氢谱、碳谦、质镨、热差分析及X-射线衍射等综合解析，确证所制备 的产品为精氨酸布洛芬盐，分子式为C"H3AN4，分子量为380.47。 化学结构式
CH3 H
CH3\ I HN、 i
J>CHCH2~< () )~CH— COOH . 》C-NH—CH2—CH2—CH2—C—COOH
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1
取布洛芬41g，溶于230mL 95%乙醇中，取35g L^t氨酸，在撹拌下加 入至布洛芬乙醇液中。加热至701C，搅拌反应30分钟后，室温冷却析晶，抽
滤，501C千燥，称重，得产物68.8g。 mpl65-167X:。 实施例2
取布洛芬41g，溶于340mL 95%乙醇中，取27. 7g L,氨酸，在搅拌下 加入至布洛芬乙醇液中。加热至回流，回流搅拌20分钟后，室温冷却析晶， 抽滤，50X:干燥，称重，得产物52.4g。 即165-1671C。 实施例3
取布洛芬206g，溶于760mL 95%乙醇中，取174g L省氨酸，在搅拌下 加入至布洛芬乙醇液中，加热至501C，搅拌反应50分钟后，室温冷却析晶， 抽滤，501C干燥,称重，得产物330g, mpl65-167X:。
权利要求
1、一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，其特征在于，将布洛芬溶于乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶。
2、 如权利要求1所述的制备方法，其中的乙醇是95%乙醇。
3、 如权利要求l所述的制备方法，其中布洛芬和精氨酸的摩尔比为1: 0. 8-1. 2。
4、 如权利要求1所述的制备方法，其中反应物与乙醇的重量比为1: 2-6.
5、 如权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为40-70匸。
全文摘要
本发明公开了一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，它是将布洛芬溶于95％乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶。本发明的制备方法采用精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，缩短了生产工艺步骤，减少了反应设备。同时直接从母液中室温析晶，不必加入其他溶剂稀释，减少了溶剂的用量及种类，缩短了生产工艺流程，溶剂能回收套用，降低了生产成本，节省了能源。
文档编号C07C279/14GK101190889SQ200610129620
公开日2008年6月4日 申请日期2006年11月28日 优先权日2006年11月28日
发明者王润玲 申请人:天津医科大学