专利名称：一种依托度酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸酯制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸化合物的制备新工艺。
背景技术：
依托度酸，其化学名称为1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸)，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛，镇痛作用较强。
美国专利US6,006,741公开了现有制备工艺，其步骤是将依托度酸甲酯在水与异丙醇组成的溶液中，大量的氢氧化钾的存在下的水解反应。由于水解过程使用大量得氢氧化钾，酸化结晶过程需要大量的盐酸中和，产生大量的三废，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供了一种制备依托度酸化合物的新工艺，该工艺稳定，反应条件易于控制，操作简单，三废少，收率高，质量好，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的依托度酸的制备方法，包括两个步骤A、先将1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性碱的作用下水解、酸化结晶、经过滤得依托度酸的粗品；B、再将上述水解得到依托度酸的粗品用苛性碱的水溶液溶解，过滤，滤液中加入醇，酸化结晶，过滤、洗涤、干燥得依托度酸精品。
其中A步骤反应物的摩尔比为1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]哚-1-乙酸甲酯苛性碱＝1∶(1.2～6)，优选1∶1.3，醇与水的体积比为1∶(5～10)，优选1∶5。
A步骤水解反应时间为30～60分钟，反应温度为回流温度。
A步骤水解结束，最好向反应液中补加适量的水后，再酸化结晶，水解用水量与补加水量体积比为1∶2。
反应式如下
B步骤中反应物的摩尔比为依托度酸的粗品苛性碱＝1∶(1～2)，优选1∶1.1～1.2；醇与水的体积比为1∶(2～4)，最好为3。
A、B步骤中的醇为甲醇或乙醇，最好为甲醇；苛性碱为氢氧化钠或氢氧化钾，首选氢氧化钠。
A、B步骤中酸化结晶，是用盐酸调PH为3～4析出结晶。
本发明的优点是该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，转化率几乎达到100％。酸碱用量少，后处理简便，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施例方式
实施例1步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入16克氢氧化钠，升温回流搅拌反应30分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至PH3～4，过滤，洗涤，得84克(收率98.86％)依托度酸粗品。
步骤B在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入84克依托度酸粗品，搅拌下加入氢氧化钠水溶液(250毫升水和13克氢氧化钠)，溶解后过滤，洗涤，滤液加入125ml乙醇，用稀盐酸酸化至PH＝3～4，过滤，洗涤，干燥，得83g(收率98.81％)依托度酸。
实施例2步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入25克氢氧化钠，升温回流搅拌反应30分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至PH2～3，过滤，洗涤，得84.5克(收率99.45％)依托度酸粗品。
步骤B同实施例1步骤B。
实施例3
步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和210毫升水，搅拌下加入16克氢氧化钠，升温回流搅拌反应60分钟。反应毕，向反应液中加入420毫升水，于室温下滴加稀盐酸至PH2～3，过滤，洗涤，得84.2克(收率99.09％)依托度酸粗品。
步骤B同实施例1步骤B。
实施例4步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入89克依托度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，搅拌下加入25克氢氧化钠，升温回流搅拌反应60分钟。反应毕，向反应液中加入300毫升水，于室温下滴加稀盐酸至PH2～3，过滤，洗涤，得84.5克(收率99.45％)依托度酸粗品。
步骤B同实施例1步骤B。
权利要求
1.一种依托度酸的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤A、先将1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性碱的作用下水解、酸化结晶、经过滤得依托度酸的粗品；B、再将上述水解得到依托度酸的粗品用苛性碱的水溶液溶解，过滤，滤液中加入醇，酸化结晶，过滤、洗涤、干燥得依托度酸精品。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是A步骤反应物的摩尔比为1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯∶苛性碱＝1∶(1.2～6)，醇与水的体积比为1∶(5～10)。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征是A步骤水解反应时间为30～60分钟，反应温度为回流温度。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征是A步骤水解结束，补加适量的水后，再酸化结晶，水解用水量与补加水量体积比为1∶2。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征是B步骤中反应物的摩尔比为依托度酸的粗品∶苛性碱＝1∶(1～2)，醇与水的体积比为1∶(2～4)。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征是A步骤和B步骤中的醇为甲醇或乙醇，苛性碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征是A步骤和B步骤中的醇为甲醇，苛性碱为氢氧化钠。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征是A、B步骤中酸化结晶，是用盐酸调PH为3～4析出结晶。
全文摘要
本发明提供了一种制备吲哚类非甾体消炎镇痛药1，8－二乙基－1，3，4，9－四氢吡喃并[3，4－b]吲哚－1－乙酸化合物的制备新工艺。包括两个步骤A.先将1，8－二乙基－1，3，4，9－四氢吡喃并[3，4－b]吲哚－1－乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性碱的作用下水解、酸化结晶、经过滤得依托度酸的粗品；B.再将上述水解得到依托度酸的粗品用苛性碱的水溶液溶解，过滤，滤液中加入醇，酸化结晶，过滤、洗涤、干燥得依托度酸精品。优点是酸碱用量少，三废少，操作简单，工艺稳定，收率高，质量好，生产成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D491/04GK101085778SQ20071001669
公开日2007年12月12日 申请日期2007年7月3日 优先权日2007年7月3日
发明者朱连博, 王冲, 皇甫传青 申请人:山东新华制药股份有限公司