专利名称：依托度酸的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及每天给药一次的依托度酸的缓释制剂。
背景技术：
美国专利3,939,178揭示了依托度酸(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b〕-吲哚-1-乙酸或其药学上可接受的盐)。业已报道它具有止痛和抗炎性质。它也能通过降低人体血中尿酸水平来治疗痛风(美国专利4,663,345)，和通过降低血中类风湿因子来治疗类风湿关节炎(美国专利4,742,076)。
依托度酸被认可可控制骨关节炎、类风湿关节炎的症状和表症，并可控制疼痛。常规的给药剂量是800毫克到1200毫克，分2-4次给予。该给药方案由于对病人很不方便，使病人难以服从而存在着问题。该技术领域人员都知道缓释系统能减少给药频率从而增加了病人的服从性。此外，与多剂给药的常规制剂见到的波动相比，缓释药物输递系统产生的活性组分的治疗的血药浓度稳定。但是，由于依托度酸的水溶性很低，在pH低于3时其溶解度与pH是无关的，因此开发出24小时有效或适合每天给药一次的依托度酸的缓释制剂遇到了问题。溶解度随着pH增加到最大为5时逐渐增大，然后随着pH最大增大到7时线性地增大。观察到pH5到pH7之间的溶解度差别有30倍。
Michelucci等通过加入释放速率改性剂来保持片剂里碱性微环境pH，从而解决依托度酸在酸性介质里溶解度差的问题。美国专利4,966,768揭示了每天给药一次的依托度酸缓释剂型。加入缓释速率改性剂可以保证通过胃肠道时对pH依赖的溶解度最小。使用亲水聚合物、羟丙基甲基纤维素和疏水聚合物、乙基纤维素的混合物使药物从剂型中缓慢释放。使用疏水聚合物可延迟溶解不良和疏水性药物依托度酸在酸性介质中的溶出，从而使用释放速率改性剂是很必要的。
美国专利4,704,285揭示了使用细颗粒粒径的羟丙基纤维素醚组分，与使用相同的化学成分但粒径粗的羟丙基纤维素醚组分相比，前者能延缓片剂与37℃下含水的酸性环境接触时更长时间地释放活性组分。该制剂不适合像依托度酸那样在酸性介质中溶解不良的药物。
发明概述本发明的一个目的是提供适合每天给药一次的依托度酸的缓释剂型，包含一种载体基材料，所述的载体基材料包括亲水聚合物，其中没有释放速率改性剂。
本发明提供了适合一天给药一次的依托度酸的缓释剂型，它包括依托度酸和载体基材料，其中载体基材料包括一种或多种多粘度级别的亲水聚合物，如羟丙基纤维素。
发明详述用于本发明的依托度酸优选的是微粉化，来增加它的总表面积，并改进其溶解度。羟丙基纤维素(HPC)是部分取代的纤维素的聚(羟丙基)醚，购自商品名KlucelTM(Aqualon)、MethocelTM(Dow Chemical Co.)和Nisso HPCTM。根据本发明，载体基材料优选地包括一种或多种粘度级别的HPC。更好的是，羟丙基纤维素选自6.0-10.0厘泊(HPC-L)和150-400厘泊(HPC-M)的粘度级别(20℃下，2％的水溶液)。HPC-L在制剂中的存在量为约5-40％重量，优选的是5-20％重量制剂，HPC-M的存在量为约5-25％重量，更好的是占制剂的约5-15％重量。HPC-L是快速溶胀的材料，可控制药物从剂型中的最初释出。HPC-M在延长的时间里控制药物释放速率。两种聚合物以合适的比率得到所需的体外曲线和每天一次药物动力学曲线。本发明剂型中载体基材料的混合比例的范围是5-65％重量，最好是约10-35％重量。
根据本发明，药物组合物可另外含有常规的药物赋形剂，如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等。根据本发明的优选实施方案，乳糖被用作填充物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)用作粘合剂。
根据本发明，药物组合物优选地为片剂。片剂优选的是膜包衣的。
下列实施例仅供阐述用，并非用来限制本发明的有效范围。
实施例1
制备方法将依托度酸、HPC-L、HPC-M和乳糖筛分，干混合20分钟。然后用PVP溶液使混合物制粒。在流化床干燥器里干燥颗粒，干燥筛分，与硬脂酸镁、滑石粉和Aerosil 200混合。使最后的混合物制片，用Opadry包衣。
实施例2
其制备方法与实施例1所述同。
实施例3
制备方法与实施例1所述的相同。
实施例4
其制备方法同实施例1所述。
实施例5
其制备方法与实施例1所述的相同。
本文揭示的所有实施例即使没有释放速率改性剂，只使用亲水聚合物，也可得到如美国专利4,966,768所述的药物释放的相似速率。
虽然本发明业已就其特定的实施方案进行了描述，但其特定的修饰和等同物对本技术领域人员来说是显然的，应当包括在本发明的范围里。
权利要求
1.一种适合每天给药一次的缓释剂型组合物，包括依托度酸和载体基材料，其中载体基材料包括一个或多个粘度级别的羟丙基纤维素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中羟丙基纤维素选自，对于20℃下2％水溶液来说，粘度级别是6.0-10厘泊(HPC-L)，和150-400厘泊(HPC-M)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中HPC-L占制剂的约5-40％重量，HPC-M占制剂的约5-25％重量。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中HPC-L的存在量占制剂的约5-20％重量，HPC-M占制剂的约5-15％重量。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中载体基材料的存在量占制剂的约5-65％重量。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中载体基材料的存在量占制剂的10-35％重量。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中药物制剂是片剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中片剂是膜包衣的。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中药物剂型进一步包括常规的药物赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润滑剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中稀释剂是乳糖。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮。
全文摘要
本发明揭示了一种每天给药一次的依托度酸的缓释制剂。
文档编号A61K31/407GK1402631SQ00814319
公开日2003年3月12日 申请日期2000年8月30日 优先权日1999年9月10日
发明者R·S·拉古瓦石, A·朗帕尔, H·森 申请人:兰贝克赛实验室有限公司