包含噻唑烷二酮衍生物的药物组合物及其制备方法

专利名称：包含噻唑烷二酮衍生物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的药物组合物和某些新的化合物，制备这些组合物和化合物的方法以及所述组合物和化合物在医学中的应用。
公开号为0306228的欧洲专利申请中描述了某些式(A)噻唑烷二酮衍生物 或其互变异构体形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物，其中Aa代表取代的或未取代的芳族杂环基；Ra代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基，其中，芳基部分可以是取代的或未取代的，或者取代的或未取代的芳基基；Rb和Rc各代表氢或者Rb和Rc一起代表键；Rb代表具有最多5个取代基的苯环；和N′代表2-6的整数。
EP0306228中所公开的一个特定噻唑烷二酮为5-[4-[2-N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称化合物(I)′)。WO94/05659中公开了化合物(I)的某些盐包括马来酸盐。
Xenobiotica，26，6，627-636，1996和J.Clin.Pharmacol，48(3)，424-432，1999中公开了化合物(I)的某些代谢物。
现已显示，这些化合物具有良好的降血糖活性并因此可有效地用于治疗2-型糖尿病或与2-型糖尿病有关的病症。
因此，本发明提供一种包含有效无毒量式(I)化合物 或其互变异构体形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物和可药用载体的药物组合物，其中A1代表OH或-OSO2OH；R1代表氢原子或C1-6烷基；并且R2和R3各代表氢或者R2和R3一起代表键。
在某一方面，A1代表OH。
优选地，A1代表-OSO2OH。
优选地，R1代表C1-6烷基，特别是甲基。
优选地，R2和R3各代表氢。
优选地，A1-(C5H3N)-NR1-部分代表式(a)基团 其中A1和R1如式(I)定义。
本发明也提供固体形式的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明也提供提纯形式的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明也提供结晶形式的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
本发明也提供可药用形式的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
此外，某些式(I)化合物是新的，因此本发明也提供式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物；前提条件是式(I)不包括5-(4-{2-[(5-羟基吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮和/或式(I)不包括硫酸-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基一酯。
适宜的可药用盐包括有可药用酸或碱衍生的盐。适宜的碱衍生的可药用盐包括金属盐如铝盐，碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐和铵或取代的铵盐，例如，由低级烷胺如三乙胺，羟基烷胺如2-羟基乙胺、二-(2-羟乙基)-胺或三-(2-羟乙基)-胺，环烷胺如二环己胺，或由普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、去氢松香胺、N，N′-二去氢松香胺、谷氨酰胺、N-甲基谷氨酰胺或吡啶类碱如吡啶、三甲吡啶、奎宁或喹啉衍生的盐。
适宜的碱衍生的可药用酸包括酸加成盐。
适宜的酸加成盐包括可药用无机盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐以及可药用有机酸加成盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。
适宜的可药用溶剂化物包括水合物。
如上所述，式(I)化合物可以几种互变异构体中的一种形式存在，其中所有形式都包括在本发明范围内。也可以理解，式(I)化合物可以可能具有至少一个手性碳原子并因此可形成两个或多个立体异构体。本发明包含式(I)化合物的所有异构体形式，包括其任何立体异构体形成，无论是单一的异构体还是异构体混合物。
除非另外说明，本文单独或作为其它基团一部分使用的术语“烷基”如烷氧基或芳烷基为包含高达12个碳原子的直链或支链烷基。适宜的烷基为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文所使用的术语“与糖尿病有关的病症”包括与糖尿病前期有关的病症、与糖尿病本身有关的病症和与糖尿病有关的并发症。
本文所使用的术语“与糖尿病前期有关的病症”包括病症如抗胰岛素性、禁食葡萄糖不足、葡萄糖耐受性削弱和血胰岛素过多。
“与糖尿病本身有关的病症”包括血糖过多、抗胰岛素性和肥胖。其它与糖尿病本身有关的病症包括高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化和与抗胰岛素性有关的病症。与抗胰岛素性有关的病症包括多囊卵巢综合征和甾族化合物诱导的抗胰岛素性和妊娠糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，特别是与2型糖尿病有关的肾脏疾病、神经病和视网膜病。
与2型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾脏疾病。
本文所使用的术语“可药用的”包括人用和兽医用化合物、组合物和组分例如，术语“可药用盐”包括兽医用盐。
本发明化合物也提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物 其中R2和R3如式(I)化合物定义并且L1代表离去基团，特别是卤原子如氟原子，与式(III)化合物 其中R1如式(I)定义并且A1如式(I)定义，或其保护形式反应，如果需要，进行一个或多个下列任选的步骤(i)、将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；(ii)、除去人必需的保护基；(iii)、制备式(I)化合物的可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
适宜的A1′为OH或者优选地为其保护性形式如苄基化形式。
优选地，式(III)化合物以其激活形式使用，所述激活形式通常是在相应的反应中现场制备的。
适宜的激活形式的式(III)化合物为阴离子形式如盐形式并且特别是碱金属形式，例如钾盐。
激活形式的式(III)化合物可以通过任何适宜的常规方法制备。例如，阴离子形式的式(III)化合物可通过用碱如金属醇化物，例如叔丁醇钾处理式(III)化合物制备。
式(II)和(III)化合物之间进行反应的反应条件通常为适宜的常规条件。例如，式(II)化合物与盐形式式(III)化合物之间的反应可在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在任何提供所需产物适宜形成速率的温度，通常在升高的温度例如60℃下进行。
式(II)和(III)化合物是公知的化合物或者他们可通过制备已知的化合物所使用的类似的方法，例如EP0306228中所公开的方法制备。其中L1代表F并且R2与R3一起代表键的化合物(II)也可以利用Steblyuk等人(Fiziol.Akt.Veshchestva，11，97-101，1979)中所公开的方法制备。
上述式(I)化合物向另一式(I)的转化包括(a)、将A1基转化为另一A1基；(b)、将其中R2与R3一起代表键的化合物转化为其中R2与R3各代表氢的化合物。
式(I)化合物向另一式(I)的转化可通过适宜的常规方法进行。
适宜的转化(a)包括其中A1为OH的化合物向其中A1为-OSO2OH的化合物转化，该转化可通过在溶剂如吡啶中，在任何提供所需产物适宜形成速率的温度，例如室温下用吡啶/三氧化硫复合物进行。
适宜的转化(b)可通过使用适宜的常规还原方法，例如通过在链烷醇溶剂如乙醇中用10％披钯碳催化剂催化还原进行，该方法可通过使用金属/溶剂系统如Tet.Lett.1986，27，2409中所描述的镁金属/甲醇或者在质子惰性溶剂如四氢呋喃和吡啶中，典型地如国际专利申请，公开号WO98/37073中所述，在升高的温度下，使用金属硼氢化物，如硼氢化锂(通常使用化学计算过量的)进行。
上述转化可针对本文所述任何中间体化合物酌情进行。
可以理解，在任何上述反应和转化中，底物分子的任何反应基团都可以按照常规的化学方法进行保护。适宜的保护基为本领域通常使用的那些保护基。因此，例如，适宜的羟基保护基包括苄基或三烷基甲硅烷基。形成或除去所述保护基的方法是那些对所保护基分子适宜的常规方法。因此，例如，苄氧基可以通过将适宜的化合物用苄基卤如苄基溴处理来制备，然后，如果需要，所述苄基可通过使用稀酸，例如HCl/乙酸水解适宜地除去。
如上所述，本发明化合物具有有效的治疗特性。因此，本发明提供用作活性治疗物的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
因此，本发明提供用于治疗2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
在所述应用中，式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物以其也含有可药用载体的本发明药物组合物形式给予。
优选地，本发明组合物可通过将有效无毒量的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物与可药用载体混合来制备。
如果需要，本发明组合物可以以附有书写或打印使用说明书的包装形式存在。
尽管也设想通过其它途径如通过注射和透皮吸收给药的组合物，但通常，本发明药物组合物适用于口服给药。
特别适宜的口服给药组合物为单位剂型如片剂和胶囊剂。其它固定单位的剂型如装在小药袋中的粉剂也可以使用。
按照常规制药惯例，所述载体可包含稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或其它常规赋形剂。
例如，典型的载体包括微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
更适宜地，将所述组合物配制成单位剂量形式。所述单位剂量形式通常包含0.1-1000mg，更优选0.1-500mg并且特别优选0.1-250mg范围量的活性组分。
本发明进一步提供治疗人或非人哺乳动物2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的方法，该方法包括给予需要治疗的人或非人哺乳动物有效、无毒量的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
在2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的治疗中，哺乳动物可以每天给予1-6次如上所述剂量的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物使得70kg成年人每天总剂量通常在0.1-6000mg，并且更优选通常大约在1-1500mg范围。在非人哺乳动物特别是狗的治疗中，活性组分可通过口服给予，通常每天1-2次并且剂量范围大约为0.025mg/kg-25mg/kg，例如0.1mg/kg-20mg/kg。类似的剂量方案适用于治疗和/或预防非人哺乳动物血脂过多。
另一方面，本发明提供利用式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物来生成用于治疗2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的药物。
已确定，式(I)化合物在上述剂量方案下无毒理学效应。
本发明化合物的降血糖活性可通过使用标准试验，如用C57b11/6肥胖(ob/ob)鼠进行口服葡萄糖耐受试验(Oral Glucose ToleranceTest)，例如使用EP0306228中所公开的方法学测定。
下列方法和实施例用于说明但不以任何方式限制本发明。方法12-[(5-溴吡啶-2-基)-甲氨基]-乙醇 在搅拌下，将2，5-二溴吡啶(27.93g)和2-(甲氨基)乙醇(36.15g)在150℃氮环境下加热5小时。将反应混合物冷却至室温并加到盐水(490ml)中，然后用乙酸乙酯(245×3)提取。合并的有机相用盐水(245ml)洗涤并用硫酸钠干燥。
将混合物过滤并减压除去溶剂。加入甲苯(100ml×2)并蒸发除去最终痕量的乙酸乙酯。残余油状物在高真空下干燥，于是出现结晶。
产量27.23g，117.89mmol。m.p.38-43℃。红外(nujol)νmax1589，1540，1501，1435，1417，1365，1322，1274，1257，1226，1203，1154，1143，1095，1079，1065，983，954，944，911，856，811，806，754，735，722，633，585，538 and 514cm-1.PNMR(在二甲基亚砜中，DMSO)δH3.00(3H，s，NCH3)，3.53(4H，t，NCH2，OCH2)，4.66(1H，bs，OH)，6.60(1H，d，ArH)，7.59(2H，dd，ArH)，8.10(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC36.9，51.9，58.3，104.8，107.7，139.1，147.5，157.0.MS(EI.70eV).m/z230(33.8)[M.+]，199(100)，156(15.0).方法2(5-溴-吡啶-2-基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]甲胺 在搅拌下，将方法1得到的氨基乙醇(27.23g)在氮环境下溶解在四氢呋喃(THF)(326ml)中。加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(21.40g)和咪唑(9.67g)，混合物在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，残余物用水(768ml)和乙酸乙酯(192ml)提取。将两相分离，水层用乙酸乙酯(192ml×2)再提取。合并的有机相用水(384ml×2)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到黄色油状物(重量42，04g)。
该粗品通过在硅胶上色谱层析分离，用乙酸乙酯60-80℃石油醚，3∶7(体积比)洗脱。合并富含产物的馏分并减压蒸发得到几乎无色的油状物。将其再溶解在甲苯(100ml)中并蒸发。该方法重复进行一次。最后，将产物在高真空下干燥得到在放置时结晶的油状物。
产量39.53g，114.51mmol，96.8％。红外(nujol)νmax1588，1550，1498，1436，1393，1361，1313，1256，1205，1142，1102，995，922，836，803，776 and 757cm-1.PNMR(DMSO)δH-0.03(6H，s，Si(CH3)2)，0.81(9H，s，t-BuSi)，3.00(3H，s，NCH3)，3.59(2H，t，NCH2)，3.72(3H，t，OCH2)，6.60(1H，d，ArH)，7.59(2H，dd，ArH)，8.09(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC-5.5，17.8，25.7，37.2，51.6，60.2，104.9，107.8，139.1，147.5，156.9.MS(EI，70eV)，m/z344(26.0)[M.+]，331(7.0)，287(85.4)，213(34.8)，199(100)，186(28.0).方法33，6-{[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]甲基氨基}-吡啶-3-醇 在磁搅拌下，将方法2得到的产物(39.53g)在氮环境下溶解在四氢呋喃(THF，336ml)中，冷却至＜-70℃并用大约25分钟的时间滴加2.7M正丁基锂溶液(52ml)，并确保反应混合物的温度不超过-68℃。当加完时，将反应混合物在-70℃下再搅拌20分钟。然后，用大约30分钟的时间将三甲基硼烷(48.3ml)加入该反应混合物中，并确保反应温度不超过-65℃。在大约-70℃下再连续搅拌20分钟，然后将反应混合物在氮环境下搅拌过夜(至少15小时)并升温至室温。
将反应混合物再冷却至10℃并尽可能快地加入2M氢氧化钠水溶液(27ml)，同时保持温度在大约10℃(大约1分钟)，然后用2-3分钟的时间加入27.5％ w/w的过氧化氢(27ml)，同时保持温度＜25℃。加完后，除掉冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物倾入稀盐酸(54ml 1M盐酸+1625ml水)中并用乙酸乙酯(670ml×3)提取。合并的有机溶液用水(670ml×2)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后，减压除去溶剂得到暗黄色油状物(35.47g)。
将油状物在硅胶上色谱层析，用3∶7(体积比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚洗脱。合并富含产物的馏分，减压蒸发并将残渣与甲苯(100ml×2)一起共沸干燥，然后在高真空下干燥得到粘稠的黄色的油状物。
产量29.57g，104.78mmol，91.5％。红外(nujol)νmax2954，2928，2884，2856，1620，1570，1506，1472，1463，1439，1416，1388，1360，1318，1256，1205，1135，1102，1071，1018，1006，993，974，938，926，900，836，809，777，741，713，695，662 and 650cm-1.PNMR(DMSO)δH0.03(6H，s，SiCH3)2)，0.83(9H，s，t-BuSi)，2.94(3H，s，NCH3)，3.51(2H，t，J6Hz，NCH2)，3.69(3H，t，J6Hz，OCH2)，6.46(1H，d，J8Hz，ArH)，7.01(2H，dd，J8，4Hz，ArH)，7.67(1H，d，J4Hz，ArH)，8.67(1H，s，OH).CNMR(DMSO)δC-5.5，17.8，25.7，37.5，52.1，60.5，106，125.5，134.1，144.7，152.6.MS(EI，70eV)，m/z 283(14)[M+]，151(100％)，136(6)，123(5)，110(6).方法4[2-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇 在搅拌下，用35分钟的时间将方法3产物的THF(20ml)溶液加到氢化钠(4.62g)和苄基溴(12ml)的混合物中。[N.B.氢化钠以60％油分散体形式提供并且在使用前用石油醚和THF洗涤]。当加完后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。
加入(2ml)，然后加入氟化四丁基铵水合物(40.0g)并将反应混合物在室温下搅拌过5小时。
然后加入水(70ml)并减压除去THF。将残渣与乙酸乙酯(200ml)和水(660ml)一起振摇并将两相分离。水相用乙酸乙酯(250ml×2)再提取，合并的有机相用稀盐水(432ml×2)洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，将溶液减压蒸发得到深橙色油状物(32.37g)。
将产物在硅胶上色谱层析，先用1∶1(体积比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚，再用7∶3(体积比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚洗脱。合并富含产物的馏分并减压蒸发得到黄色油状物。通过加入甲苯(100ml×2)并再蒸发干燥，最后在高真空下干燥。产物结晶如奶油色的固体。
产量18.29g，70.89mmol，67.7％，m.p.61-63℃。红外(nujol)νmax1614，1566，1508，1405，1366，1319，1277，1236，1202，1151，1133，1087，1051，1009，972，913，898，860，824，754，710，694，643 and 541cm-1.PNMR(DMSO)δH2.96(3H，s，NCH3)，3.50(4H，m，NCH2，OCH2)，4.61(1H，t，OH)，5.03(2H，s，OCH2Ph)，6.56(1H，dd，ArH)，7.28(2H，dd，ArH)，7.31(2H，tt，ArH)，7.38(2H，tt，ArH)，7.42(2H，dd，ArH)，7.86(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC37.2，52.3，58.6，70.5，105.9，126.1，127.6，127.7，128.3，134.6，137.3，146.2，153.9.MS(EI，70eV)，m/z 258(26.8)[M.+]，227(28.8)，167(100)，91(100).方法55-(4-{2-[(5-苄氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮 在氮环境和磁搅拌下，将5-[(4-氟苯基)亚甲基-2，4-噻唑烷二酮(15.82g)Steblyuk等人(Fiziol.Akt.Veshchestva，11，97-101，1979)加到二甲基甲酰胺(DMF，159ml)。加入方法4产物(18.29g)，然后分3-4次加入叔丁醇钾(17.38g)。所得到的橙色溶液在60℃油浴中加热4小时，TLC显示反应结束。
冷却至室温后，将反应混合物在搅拌下倾入1M HCl(72ml)和水(1160ml)的混合物中得到淡黄色悬浮液。pH为6.5。连续搅拌30分钟，然后将固体过滤，用水(100ml)洗涤并在滤器上抽吸干。
将糊状潮湿固体悬浮在变性乙醇(100ml)中并在搅拌下加热回流。回流30分钟后，将反应混合物缓慢冷却至30℃，继续冷却至最终温度10℃。将固体过滤并在滤器上用变性乙醇(25ml，10ml)洗涤，然后在50℃鼓风式烤箱中干燥过夜。
产量27.46g，59.54mmol，84.0％，m.p.186-187℃。红外(nujol)νmax1730，1695，1601，1564，1545，1508，1406，1336，1312，1287，1251，1230，1208，1188，1163，1075，1028，973，896，862，848，823，813，804，796，741，716，697，686，651，631，606，552，542，520cm-1.PNMR(DMSO)δH3.02(3H，s，NCH3)，3.86(2H，t，NCH2)，4.19(2H，t，OCH2)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，6.62(1H，dd，ArH)，7.07(2H，d，ArH)，7.31(2H，m，ArH)，7.38(2H，d，ArH)，7.43(2H，t，ArH)，7.52(2H，d，ArH)，7.67(1H，s，ArH)，7.91(1H，d，ArH)，12.4(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.8，48.8，65.8，70.5，106.1，115.2，122.1，125.9，126.1，127.6，127.7，128.4，130.4，131.9，134.7，137.2，146.5，153.5，159.9，168.9，169.5.MS(EI，70eV)，m/z 461(0.7)[M.+]，370(1.3)，311(43.4)，150(55.6)，91(100).方法65-(4-{2-[(5-苄氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮 在氮环境和搅拌下，用25分钟的时间将2M硼氢化锂的THF溶液(61ml)加到方法5噻唑烷二酮(26.79g)的吡啶(47ml)和THF(43ml)混合物中。冷却至室温后，将反应混合物在搅拌下倾入浓盐酸(27ml)和冰(181g)的混合物中，保持温度＜25℃。所得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟并检查pH。pH大约为6.5。将固体过滤并充分洗涤直至滤液无色。将固体与甲苯(100ml)一起共沸干燥并减压蒸发。将该过程重复一次。干燥的残渣通过与乙酸乙酯(500ml)一起加热至回流温度并过滤所得到的热混合物提取。对于不溶性物质，用更多的乙酸乙酯(500ml)重复该过程。
合并的滤液蒸发得到如上与甲苯(100ml×2)一起干燥的白色固体，然后在高真空下干燥。
产量24.70g，53.32mmol，91.8％，m.p.152-155℃。红外(nujol)νmax1740，1696，1613，1586，1561，1509，1406，1328，1310，1290，1268，1247，1208，1180，1163，1110，1075，1037，1014，975，907，847，832，810，803，734，717，695，663，602，573，548，539，and 502cm-1.PNMR(DMSO)δH3.01(4H，s，NCH3，ArCH2CH)，3.29(1H，dd，ArCH2CH)，3.82(2H，t，NCH2)，4.08(2H，t，OCH2)，4.83(1H，dd，ArCH2CH)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，6.61(1H，d，ArH)，6.86(2H，d，ArH)，7.13(2H，d，ArH)，7.31(2H，t，ArH)，7.38(2H，t，ArH)，7.42(2H，d，ArH)，7.90(1H，d，ArH)，11.80(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.3，37.3，48.9，53.1，65.4，70.5.106.1，114.3，126.1，127.6，127.7，128.3，128.6.130.3，134.7，137.2，146.5，153.6，157.5，171.8.175.9.MS(EI，70eV)，m/z 463(63.5)[M.+]，372(100)，227(95.4)，107(96.1)，91(42.7).实施例15-(4-{2-[(5-羟基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮 将方法6噻唑烷二酮(24.26g)溶解在冰醋酸(183ml)中并在搅拌下加入浓盐酸(91ml)，将该混合物在90℃下搅拌2小时。
冷却至室温后，减压除去乙酸。残渣用乙酸乙酯(535ml)和水(535ml)充分搅拌，pH用固体碳酸氢钠调至0.81-6.0。当获得恒定的pH时，分离两相，水相用乙酸乙酯(250ml×2，150ml)再提取，保持在界面与水相分离的固体。合并的有机相用硫酸钠干燥。
过滤后，通过旋转蒸发器减压除去乙酸乙酯得到淡黄色泡沫物。通过在刮擦下用变性乙醇(25ml)研磨，将所述泡沫物转化为乳黄色固体，过滤并用IMS(总量10ml)洗涤。在50℃鼓风式烤箱干燥过夜。
产量13.91g，37.28mmol，71.2％，m.p.160-162℃。红外(nujol)νmax3452，1774，1733，1682，1635，1614，1584，1569，1512，1391，1348，1327，1312，1302，1246，1217，1204，1179，1159，1142，1112，1073，1038，1016，976，942，929，920，892，851，835，828，808，733，728，710，668，605，575，551，537，526 and 505cm-1.PNMR(DMSO)δH2.98(3H，s，NCH3)，3.05(1H，dd，ArCH2CH)，3.29(1H，dd，ArCH2CH)，3.79(2H，t，NCH2)，4.07(2H，t，OCH2)，4.85(1H，dd，ArCH2CH)，6.53(1H，d，ArH)，6.86(2H，d，ArH)，7.04(1H，dd，ArH)，7.13(2H，d，ArH)，7.71(1H，d，ArH)，8.74(1H，brs，OH)，11.97(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.3，37.5，49.0，53.0，65.4，106.2，114.3，125.7，128.6，130.3，134.1，145.0，152.5，157.5，171.6，175.7.MS(EI，70eV)，m/z 373(3.6)[M+H]，223(1.4)，151(12.9)，137(100)，107(40.6).实施例2磺酸一-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶)-3-基酯 将实施例1产物(3.40g)和吡啶-三氧化硫复合物(4.53g)溶解在吡啶(230ml)中并在室温氮环境下搅拌26小时。减压除去乙酸，将甲苯(70ml)加到残渣中并再蒸发。用更多的甲苯(10ml)重复该过程。然后将残渣用甲醇(140ml)处理并在搅拌下加热回流直至溶解，将热的溶液过滤。在室温下冷却16小时后，沉淀形成。将混合物在冰箱(4-5℃)中再冷却26小时，然后通过过滤收集固体并用甲醇(20ml)洗涤得到粗品。
产量3.14g，6.93mmol，76.1％。
将粗品(3.14g)悬浮在水(250ml)和甲醇(50ml)的混合物中并在搅拌下加热回流。将所得到的黄色溶液加热至少30分钟直至当趁热过滤时所有的固体溶解。滤液冷却至室温并放置至少20小时。将所得到的奶油色固体过滤，用水(30ml×2)洗涤并再抽吸下干燥。
产量2.74g，6.05mmol，87.3％(重结晶，回收率)，m.p.198-201℃。Infrared(nujol)νmax3185，3142，3074，3046，1759，1701，1659，1613，1552，1513，1409，1362，1345，1331，1306，1279，1228，1214，1186，1143，1083，1050，1013，1003，974，970，927，848，816，789，738，708，686，636，618，606，573cm-1.PNMR(DMSO)δH3.23(3H，s，NCH3)，3.06(1H，dd，ArCH2CH)，3.26(1H，dd，ArCH2CH)，3.99(2H，t，NCH2)，4.21(2H，t，OCH2)，4.84(1H，dd，ArCH2CH)，6.84(2H，d，ArH)，7.14(2H，d，ArH)，7.32(1H，dd，ArH)，7.81(1H，d，ArH)，7.91(1H，dd，ArH)，11.95(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.2，38.0，50.5，52.9，64.9，112.5，114.3，127.8，129.0，130.4，138.9，140.9，150.0，157.0，171.6，175.6.MS(EI，70eV)，m/z 452(56.3)[M-H]，372(37.6)，229(14.0)，222(50.5)，116(100).
权利要求
1.一种包含有效无毒量式(I)化合物 或其互变异构体形式和/或其可药用盐，和/或其可药用溶剂化物和可药用载体的药物组合物，其中A1代表OH或-OSO2OH；R1代表氢原子或C1-6烷基；并且R2和R3各代表氢或者R2和R3一起代表键。
2.权利要求1的组合物，其中在式(I)化合物中，A1代表-OSO2OH。
3.权利要求1或2的组合物，其中在式(I)化合物中，R1代表甲基。
4.权利要求1-3的任一组合物，其中在式(I)化合物中，R2和R3各代表氢。
5.权利要求1-4的任一组合物，其中在式(I)化合物中，A1-(C5H3N)-NR1-部分代表式(a)基团 其中A1和R1如式(I)定义。
6.权利要求1的组合物，其中式(I)化合物为5-(4-{2-[(5-羟基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮或硫酸-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基一酯；或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
7.一种制备式(I)化合物和/或其可药用溶剂化物的方法，该方法包括将式(II)化合物 其中R2和R3如式(I)化合物定义并且L1代表离去基团，与式(III)化合物 其中R1如式(I)定义并且A1如式(I)定义，或其保护形式反应，如果需要，进行一个或多个下列可有可无的步骤(i)、将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；(ii)、除去人必需的保护基；(iii)、制备式(I)化合物的可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
8.用作制备权利要求1药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1所定义的时(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物与可药用载体混合。
9.用作治疗剂物质的权利要求1所定义的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
10.用于治疗2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的权利要求1所定义的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
11.一种治疗人或非人哺乳动物2型糖尿病或与2型糖尿病有关病症的方法，该方法包括给予需要治疗的人或非人哺乳动物有效、无毒量的式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
全文摘要
一种包含有效无毒量式(I)化合物或其互变异构体形式和/或其可药用盐,和/或其可药用溶剂化物和可药用载体的药物组合物,其中:A
文档编号A61P9/12GK1379776SQ00814298
公开日2002年11月13日 申请日期2000年8月14日 优先权日1999年8月17日
发明者R·E·布金哈姆, M·厄克特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司