专利名称：一种制备噻唑烷二酮类衍生物的方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种制备噻唑垸二酮类衍生物的方法。
背景技术：
近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患 病率逐年升高，体力活动减少，膳食结构变化等不良生活方式及全球老龄化结果更促进了 II型糖尿病的流行。因此，糖尿病已成为威胁人民健康的重大社会问题。
糖尿病是终身疾病，并发症种类多，危害大，严重地影响患者的生活质量。同时，该 病的高患病率给患者，家庭及社会带来沉重的负担。糖尿病中95%为11型糖尿病，发病主 要原因在于胰岛细胞不能合成和分泌满足肌体需要的胰岛素以及肌体细胞对胰岛素作用 不敏。其带来失明、肾功能衰竭、肢体环疽、心血管疾病和脑血管意外等并发症，严重时 将导致死亡。因此，研究开发疗效显著的抗糖尿病药物，对于提高人民身体素质，造福人 类，具有不可估量的深远意义。
噻唑垸二酮类化合物作为临床用于治疗II型糖尿病的口服药物，具有效果显著，作用 时间持久，生物利用度高，起效快，安全性好等优点。另外，该类化合物也常用作抗菌剂， 抗惊厥剂，还用于治疗牛皮癣，肥胖症等疾病^而5-芳亚甲基-2， 4-噻唑垸二酮类衍生物 是合成噻唑垸二酮类药物的重要中间体。通常，该类化合物的合成方法是在挥发性有毒的 有机溶剂(如苯，甲苯，甲醇，乙醇，醋酸，DMF， DMSO)中在有机酸，碱或盐(如 哌啶、吗啡、醋酸钠，醋酸钾，醋酸铵，哌啶-醋酸)催化下完成，这些方法或因反应温度 高，时间长，存在生产效率低的问题，或因采用挥发性的、环境不友好的溶剂，而导致污 染环境，这些影响到该药物应用的社会效应。例如，Olsen等(专利号WO 03027081) 在醋酸中加入醋酸铵催化，U5'C下搅拌反应16小时，得到产物。Pmt叩等(专利号US 20060142303)以甲醇做溶剂在哌啶催化下，回流反应18小时，得到产物。鉴于该类化合 物具有重要的药用价值，因此，有必要寻找一条高效，环保的制备方法。
随着离子液体在绿色化学合成和药物合成中的广泛应用，针对特定的反应要求而设 计的功能化离子液体的研究，更成为研究热点。我们考虑到2,4-噻唑二酮和芳香醛縮合反 应需要在碱性条件下完成，从而针对该反应的特定条件找到具备专一功能的离子液体[Bmim]OH: l-丁基-3-甲基咪唑羟基盐，离子液体[Bmim]OH在常温下呈液态，蒸汽压几乎 为零，不挥发，可以与水、二氯甲烷互溶。其同时起到溶剂和催化剂的双重作用，完成縮 合，得到縮合产物。
发明内容
本发明目的是提供一种经济，有效且符合绿色化学要求的制备噻唑垸二酮类衍生物的 方法。
如前所述，在己知的噻唑垸二酮类化合物合成工艺中，存在有毒有害有机溶剂污染环 境，反应温度高，生产周期长等缺点。造成污染环境，工业化成本高，生产效率低等问题， 不利于产品开发。
考虑到噻唑烷二酮类衍生物的药用价值和广泛药物活性及其应用前景，我们致力将其 制备工艺调整到操作简便、产率高、无污染、经济实用，从而符合当今绿色化学对有机合 成的要求。通过实验发现，可以直接在碱性离子液体[Bmim]OH中，完成5-芳亚甲基-2，4-噻哇烷二酮的合成。 采用该方法可以达到预期的目的不仅简化了生产工艺，避免环境污 染，提高了收率，而且催化型溶剂可以回收使用，从而降低了生产成本，实现清洁生产过 程。
本发明的目的通过如下步骤实施
其中，ArCHO为非取代或取代的苯甲醛或呋喃甲醛；取代基为垸氧基、烷基、N,N-二烷基、卤素、硝基、羟基或烯基。
上述取代的苯甲醛中取代基可以为Cl-4的垸氧基、Cl-4的垸基、Cl-4的N,N-二烷基、 卤素、硝基、羟基或Cl-4的烯基。
上述取代的苯甲醛中取代基优选为对Cl-4的垸氧基、对Cl-4的烷基、对Cl-4的N,N-二垸基、卤素、邻位或对位的羟基、硝基或Cl-4的烯基。
上述ArCHO中Ar-进一步优选为C6H5-、 4-CH3OC6H4-、 4-CH3C6H4-、 4-N(CH3)2-C6H3-、
4-ClC6H4-、 4-N02C6H4-、 3-N02C6H4-、 2-N02C6H4-、 4-OHC6H4-、 2-OHC6H4-、 2-ClC6H4-、 3,4-Cl2C6H4-、 2,4-Cl2C6H4-、 4-BrC6H4-、 4-FC6H4-、 2,6-Cl2C6H4-、 C6H5CH-CH-或2-Furyl-(2-呋喃)。
具体步骤是将ArCHO(芳香醛)和2,4-噻唑烷二酮(芳香醛和2,4-噻唑烷二酮的投料 摩尔比为0.5 5: 1)，加入一定量的离子液体[Bmim]OH，离子液体[Bmim]OH与ArCHO (芳香醛)用量之比为0.5 5: l(ml/mmol) ， 50 100。C中搅拌反应，待反应结束(通常 2 10小时)之后，往反应液里加入适量蒸馏水，蒸馏水与芳香酸用量比为1 10 : Uml /mmo1)，继续搅拌，搅拌结束，过滤，所得固体用蒸馏水洗涤1 5次，收集得粗产品。粗 产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5-亚芳基噻唑-2， 4-烷二酮化合物。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子液体，用 于下一轮制备。
离子液体[Bmim]OH在常温下呈液态，蒸汽压几乎为零，不挥发，可以与水、二氯甲 垸互溶。离子液体[Bmim]OH具有催化剂和溶剂的双重作用，不必额外加其他催化剂。 本发明具有如下优点
1. 离子液体[Bmim]OH同时起到溶剂和催化剂的双重作用。
2. 离子液体[Bmim]OH对环境性质稳定，无污染，符合绿色化学要求。
3. 催化型溶剂离子液体[Bmim]OH可以回收循环使用，可生产成本大大降低。
4. 不必额外添加催化剂，工艺操作简单，反应时间短。
5. 产物分离简单，收率高达85% 92%，纯度高达98%以上。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 [Bmim]OH型离子液体的制备
一. 制备[Bmim]Br
将0.5molN-甲基咪唑预先升温至7(TC，强烈搅拌下缓缓滴加0.55mol溴丁烷，滴加完 毕后，继续升温至9(TC，保温反应5h。
至反应结束，将反应液倾倒出来，用乙酸乙酯洗涤3 4次，洗涤过的反应液旋转蒸发 除去残留乙酸乙酯，得到白色固体[Bmim]Br。
二. 由[Bmim]Br制备[Bmim]OH
取0.3mol[Bmim]Br和0.3mol氢氧化钾，加入100ml无水二氯甲烷作溶剂，室温下搅 拌10h，结束反应。过滤除掉沉淀，滤液旋转蒸发除掉二氯甲垸，再用乙醚洗涤3 4次， 得到碱性离子液体[Bmim]OH。
5实施例l
制备5_ (4-二甲氨基)-苯亚甲基-2， 4-噻唑垸二酮
N H
将2， 4-噻唑垸二酮4mmol、对二甲氨基苯甲酸4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入20ml 离子液体[Bmim]OH， IOO'C下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约10小时后 反应结束，向反应液中加入2ml蒸馏水，继续搅拌，5min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏 水洗涤1次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (4-二甲 氨基)苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮化合物，收率92%， m.p: 296-297°C，纯度为99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-80'C减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征"H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S: 3.05(s， 6H), 6.88(d, J=8.92Hz, 2H), 7.50(d, J=8.87Hz, 2H)， 7.57(s, 1H)， 13.69(brs， 1H); IR (KBr) v: 3445, 1689, 1566， 1532, 1170, 897, 756, 630 cm".
将2， 4-噻唑烷二酮0.8mmo1、对甲氧基苯甲酸4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入8ml 离子液体[Bmim]OH， IO(TC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约10小时后 反应结束，向反应液中加入2ml蒸馏水，继续搅拌，5min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏 水洗涤1次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (4-甲氧 基)苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮化合物，收率91%， m.p: 218-219°C，纯度为99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-80'C减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征& NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5: 3.82(3H, s, OCH3), 7.10~7.12(2H， m,
实施例2
制备5— (4-甲氧基)—苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮ArH)， 7.56~7.58(2H， m, ArH), 7.76(1H， s， CH), 12.54(1H, bs, NH); IR (KBr) v: 3138, 3066: 1734, 1687, 1597, 1500, 1317, 820, 768, 693 cm-1. 实施例3
制备5-苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮
H
将2， 4-噻哇垸二酮4mmo1、苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入12ml离子液 体[Bmim]OH, 8(TC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约6小时后反应结束， 向反应液中加入4ml蒸馏水，继续搅拌，5min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏水洗涤5 次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5-苯亚甲基-2， 4-噻 唑垸二酮化合物，收率89%， m.p: 247-248'C，纯度为99°/0。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征:'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S: 7.54~7.61(m， 5H, ArH), 7.81 (s, 1H, =CHAr), 12.64 (bs, IH，NH); IR (KBr) v: 3428, 1700, 1679， 1589， 1438, 1235, 1196, 778 cm". 实施例4
制备5- (3-硝基)-苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮
02N、
H
将2， 4-噻唑烷二酮8mmo1、 3-硝基苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入4ml离 子液体[Bmim]0H，5(TC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约2小时后反应结 束，向反应液中加入20ml蒸馏水，继续搅拌，10min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏水洗 涤5次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (3-硝基)苯亚 甲基_2， 4-噻唑烷二酮化合物，收率89%， m.p: 208-209°C，纯度99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子
7液体，用于下一轮制备。
本化合物表征^ NMR(400 MHz , DMSO-d6):S= 7.83(t， 1H, JN8.1Hz), 7.96(s, 1H): 8.03(d, 1H, J=7.8Hz), 8.28~8.32(m， 1H), 8.46(t, 1H， J=1.8Hz)， 12.80 (brs，lH); IR (KBr): 3420: 3163， 1.745, 1690， 1605, 1532, 1352, 1326， 1152 cm—1. 实施例5
制备5- (4-氯)-苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮
<formula>formula see original document page 8</formula>
将2， 4-噻唑垸二酮4mmo1、对氯苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入4ml离子 液体[Bmim]OH， 7(TC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约4小时后反应结 束，向反应液中加入8ml蒸馏水，继续搅拌8min，过滤，残渣用蒸馏水洗涤3次,干燥后 收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (4-氯)苯亚甲基-2， 4-噻唑 烷二酮化合物，收率87%， m.p: 230-231°C，纯度99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-80'C减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征」H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5: 7.59~7.64(m, 4H， ArH), 7.80(s, 1H, =CHAr), 12.68 (bs, 1H, NH); IR (KBr) v: 3447, 3080, 1700, 1605, 1438， 1179, 909， 742, 593 cm-1. 实施例6
制备5- (4-溴)-苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮
<formula>formula see original document page 8</formula>
将2， 4-噻唑烷二酮8mmo1、对溴苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入12ml离 子液体[Bmim]OH， 7CTC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约4小时后反应 结束，向反应液中加入4ml蒸馏水，继续搅拌6min，过滤，残渣用蒸馏水洗涤3次,干燥 后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (4-溴)苯亚甲基-2, 4-噻唑烷二酮化合物，收率91%， m.p: 241-242'C,纯度99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征& NMR (400 MHz, DMSO-d6) S:7.59 7.64(m, 4H, ArH)， 7.80(s, 1H， =CHAr)， 12.68 (brs, 1H, NH); IR (KBr) v: 3447， 3080， 1700， 1605， 1438, 1179， 909， 742， 593 cm-1. 实施例7
制备5- (2， 6-二氯)-苯亚甲基-2, 4-噻唑烷二酮
将2， 4-噻唑垸二酮4mmo1、 2， 6-二氯苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入4ml 离子液体[Bmim]OH， 80'C下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约6小时后反 应结束，向反应液中加入12ml蒸馏水，继续搅拌5min，过滤，残渣用蒸馏水洗涤3次， 干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (2， 6-二氯)苯亚甲基 —2， 4-噻挫烷二酮化合物，收率87%， m.p: 153-154°C，纯度99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征& NMR (DMSO-d6): 7.50(t， 1H); 7.60(d, 2H); 7.72(s, 1H); 12.8(brs, 1H); IR (KBr):3177, 2762, 1746， 1698, 1634， 1327， 1162 cm". 实施例8
制备5- (4-羟基)-苯亚甲基-2， 4-噻唑垸二酮
将2， 4-噻唑烷二酮4mmo1、对羟基苯甲醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入8ml离 子液体[Bmim]OH， IOO'C下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约8小时后反应结束，向反应液中加入8ml蒸馏水，继续搅拌，3min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏水洗 漆2次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5- (4-羟基)苯 亚甲基-2， 4-噻唑垸二酮化合物，收率85%, m.p:〉30(TC，纯度99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-80'C减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征NMR (400 MHz， DMSO-d6) S: 6.92(m, 2H, ArH)， 7.40 (m, 2H, ArH), 7.68(s， 1H, =CHAr), 10.28(s， 1H, ArOH), 12.42 (brs, 1H, NH); IR (KBr) v: 3410， 1725, 1675, 1456, 1129， 943， 731, 556 cm".
将2， 4-噻唑烷二酮4mmo1、糠醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入4ml离子液体 [Bmim]OH， l(XTC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约10小时后反应结束， 向反应液中加入2ml蒸馏水，继续搅拌，5min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏水洗漆1 次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5-(呋喃亚基)-2， 4-噻唑烷二酮化合物，收率87%， m.p: 228-230°C，纯度为99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 6.74(s, 1H, ftirfanyl 3墨H), 7.08 7.09(d, J=4Hz, 1H， furfanyl 4-H), 7.61(s， 1H， furfanyl 5-H)， 8.05(s, 1H， =CH), 12.46 (brs， IH, NH); IR (KBr)v: 3144， 3085， 1735, 1684， 1462, 1074， 963， 882, 642cm". 实施例10
实施例9
制备5-(呋喃亚基)-2， 4-噻唑垸二酮
制备5-(肉桂亚基)-2， 4-噻唑烷二酮将2， 4-噻唑垸二酮2mmo1、肉桂醛4mmo1加入25ml圆底烧瓶，加入8ml离子液体 [Bmim]OH， IO(TC下搅拌，薄层层析色谱(TLC)跟踪反应进程，约10小时后反应结束， 向反应液中加入2ml蒸馏水，继续搅拌，5min后停止搅拌，过滤，残渣用蒸馏水洗涤1 次，干燥后收集得粗产品。粗产品用无水乙醇重结晶，得纯净的产物5-(肉桂亚基)-2， 4-噻唑垸二酮化合物，收率92%， m.p: 228'C，纯度为99%。
离子液体的回收将过滤得到的滤液在75-8(TC减压蒸馏除去水分，得到纯净的离子 液体，用于下一轮制备。
本化合物表征'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 6.90~6.97(t， 1H, J=11.6Hz, CH=CH*-CH=), 7.28~7.66(m, 5H, ArH), 7.67~7.68(b， J=1.6Hz， CH*=CH-CH*=)， 12.42 (brs, IH, NH); IR (KBr) v: 3192， 2997， 1719， 1685， 1462, 1077, 976， 873， 644 cm-1. 对比例1
制备5- (4-二甲氨基)-苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮(专利号WO 03027081)
(H3C)2N~^ ^-^
将噻唑垸二酮0.6mmol和对二甲氨基苯甲醛0.6mmol混合在1ml醋酸中，再加入醋酸 铵1.2mmo1，在115"C下搅拌反应16小时后，冷却，真空中浓縮得产物。 对比例2
制备5- (4-羟基)苯亚甲基-2， 4-噻唑烷二酮(专利号US 20060142303)
将对羟基苯甲酲3g和2， 4-噻唑烷二酮2.9g混合于烧瓶中，加入哌啶2.5ml,甲醇100ml 后，进行回流反应18小时，结束后，向其中加入水，并加醋酸酸化得到产物，产物用甲 醇重结晶后得纯品。收率86%， mp: 296-298°C。
权利要求
1、一种制备噻唑烷二酮类衍生物的方法，其特征在于该方法包括以下步骤其中，ArCHO为非取代或取代的苯甲醛或呋喃甲醛；取代基为烷氧基、烷基、N，N-二烷基、卤素、硝基、羟基或烯基。
2、 根据权利要求1所述的制备噻唑烷二酮类衍生物的方法，其特征在于所述的取代 基为Cl-4的垸氧基、Cl-4的垸基、Cl-4的N,N-二烷基、卤素、硝基、羟基或Cl-4的烯基。
3、 根据权利要求2所述的制备噻唑垸二酮类衍生物的方法，其特征在于所述的取代 基为对Cl-4的垸氧基、对Cl-4的烷基、对Cl-4的N,N-二烷基、卤素、邻位或对位的羟 基、硝基或Cl-4的烯基。
4、 根据权利要求3所述的制备噻唑烷二酮类衍生物的方法，其特征在于所述的 ArCHO中Ar-为C6H5-、 4-CH3OC6H4-、 4-CH3C6H4-、 4-N(CH3)2-C6H3-、 4-ClC6H4-、4-N02C6H4-、 3-N02C6H4-、 2-N02C6H4-、 4-OHC6H4-、 2-OHC6H4-、 2-ClC6H4-、 3,4-Cl2C6H4-、 2,4-Cl2C6H4-、 4-BrC6H4-、 4-FC6H4-、 2，6-Cl2C6H4-、 C6H5CH-CH-或2-Furyl-。
5、 根据权利要求1所述的制备噻唑垸二酮类衍生物的方法，其特征在于所述的 ArCHO和2，4-噻唑烷二酮的投料摩尔比为0.5 5: 1。
6、 根据权利要求1所述的制备噻唑烷二酮类衍生物的方法，其特征在于该方法采用 的反应温度为50-100°C。
7、 根据权利要求1所述的制备噻唑垸二酮类衍生物的方法，其特征在于该方法所采 用的溶剂和催化剂为离子液体[Bmim]OH。
8、 根据权利要求7所述的制备噻哇烷二酮类衍生物的方法，其特征在于所述的离子 液体[Bmim]OH与ArCHO用量之比为0.5 5: 1 (ml/mmol)。 -
全文摘要
本发明公开了一种制备噻唑烷二酮类衍生物的方法，以芳香醛和2，4-噻唑烷二酮为原料，离子液体[Bmim]OH为催化剂和溶剂制得噻唑烷二酮类衍生物。该制备方法工艺操作简单，反应时间短，无污染，符合绿色化学要求；并且所得产物分离简单，收率85％～92％，纯度高达98％以上。
文档编号B01J31/02GK101293877SQ20081012410
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月24日 优先权日2008年6月24日
发明者余定华, 曾必文, 燚 胡, 胡耀池, 涛 谢, 和 黄 申请人:南京工业大学