专利名称：7－乙基色醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种7-乙基色醇的制备方法。
背景技术：
7-乙基色醇是非甾体抗炎药物原料依托度酸的关键中间体，其合成方法可经由(1)2，3-二氢呋喃在二氧六环中室温下，与邻乙基苯肼盐酸盐成腙，然后95℃下反应而制得，经色谱柱分离纯化(US4585877)，(2)乙二醇二-(四氢呋喃基)醚在乙二醇单甲醚中，与邻乙基苯肼盐酸盐反应而得(JP58192867)，(3)邻乙基苯胺在硫酸镉的催化下，高温下，与乙二醇环合7-乙基吲哚；再经氯乙酰氯取代，氢化锂还原而得(CA 1149396)。
上述方法中，方法(1)反应收率低，且通过柱色谱分离纯化，不适合工业化生产，方法(2)乙二醇二-(四氢呋喃基)醚不是一种常见的化工原料，并使用了三倍摩尔比的邻乙基苯肼盐酸盐，成本较高，方法(3)要求反应温度高，且过程复杂，不适合工业化生产。
发明内容为克服现有技术中反应收率低、生产成本高，过程复杂的缺点，本发明提供了一种7-乙基色醇的制备方法。
本发明所述的的制备方法包括(1)2，3-二氢呋喃在酸性条件下，在如式(IV)的乙二醇醚类溶剂中水解得到4-羟基丁醛；(2)4-羟基丁醛和邻乙基苯肼盐酸盐在如式(IV)的乙二醇醚类溶剂中于-20℃-溶剂沸点的温度范围内反应1～24小时，后处理得7-乙基色醇；
RO-(CH2)2-OR′(IV)其中式(IV)中R、R′各自独立为氢或C1～C4的饱和脂肪烃基。
所述的2，3-二氢呋喃邻乙基苯肼盐酸盐的摩尔比优选为1∶1/3～3，更优选为1∶2/3～1.5。
所述的步骤(1)中2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比优选为1∶1～20，更优选为1∶5～10；步骤(2)中邻乙基苯肼盐酸盐与乙二醇醚类溶剂的重量比优选为1∶1～20，更优选为1∶5～10。
所述的式(IV)中的R、R′如氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基；乙二醇醚类溶剂优选为下列之一乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇异丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇异丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二异丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二异丁醚、乙二醇二叔丁醚，更优选为乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚。
步骤(1)所述的酸性条件可采用下列之一的酸盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，优选为盐酸。实际操作中一般选用浓盐酸或浓硫酸。酸在本制备方法中为催化剂，其加入量为一般催化剂用量即可。
步骤(2)所述的反应温度优选为60～120℃。
本发明所述制备方法中，2，3-二氢呋喃在水的作用下，酸性条件下形成4-羟基丁醛(VIII)，所得的4-羟基丁醛吲邻乙基苯肼盐酸盐形成腙(IX)，所得腙不经分离直接进行吲哚化成环反应形成7-乙基色醇，过程如下
其中的4-羟基丁醛的形成可通过二种方法1)先在酸性条件下，2，3-二氢呋喃在溶剂中加入水而制得；2)在邻乙基苯肼盐酸盐中加入水，滴加2，3-二氢呋喃而制得。
依本发明所述制备方法得到的7-乙基色醇，经与3-氧代戊酸甲酯(丙酰乙酸甲酯V)反应制得依托度甲酯(VI)，所得酯进一步水解后制得相应的具有药用价值的依托度酸(VII)，总反应式为
本发明所述的7-乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 7-乙基色醇的制备在一500mL的反应瓶中，350克乙二醇单甲醚，18克水，10克浓盐酸，0℃以下，滴加70克的2，3-二氢呋喃，加完后，搅拌1小时，待用。
在另一1500mL的反应瓶中，加入350克乙二醇单甲醚，173克的邻乙基苯肼盐酸盐，搅拌下，加热到80℃，然后，将上述的乙二醇单甲醚溶液慢慢滴加到该含邻乙基苯肼盐酸盐反应液中，加毕，反应8小时，浓缩蒸去乙二醇单甲醚，加水600克，二氯甲烷300克，搅拌分层后，将二氯甲烷浓缩，减压蒸馏，收集馏份180-200℃(5mmHg)，得淡黄色固体104克，熔点55-62℃，纯度91.5％(GC)，折纯收率50.3％。
实施例2～12改变实施例1所示反应的原料用量及条件，从而得到的产物结果如表1所示。
表1
实施例13-20改变采用的酸及其用量、乙二醇醚类溶剂的种类，其它均同实施例1，反应结果如表2所示。
表权利要求
1.一种7-乙基色醇的制备方法，包括如下步骤(1)2，3-二氢呋喃在酸性条件下，在如式(IV)的乙二醇醚类溶剂中水解得到4-羟基丁醛；(2)4-羟基丁醛和邻乙基苯肼盐酸盐在如式(IV)的乙二醇醚类溶剂中于-20℃～溶剂沸点的温度范围内反应1～24小时，后处理得7-乙基色醇；RO-(CH2)2-OR′ (IV)其中式(IV)中R、R′各自独立为氢或C1～C4的饱和脂肪烃基。
2.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃∶邻乙基苯肼盐酸盐的摩尔比为1∶1/3～3。
3.如权利要求2所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃∶邻乙基苯肼盐酸盐的摩尔比为1∶2/3～1.5。
4.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶1～20，步骤(2)中邻乙基苯肼盐酸盐与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶1～20。
5.如权利要求4所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶5～10，步骤(2)中邻乙基苯肼盐酸盐与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶5～10。
6.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的式(IV)中的R、R′各自独立为下列之一氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基。
7.如权利要求6所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为下列之一乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇异丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇异丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二异丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二异丁醚、乙二醇二叔丁醚。
8.如权利要求7所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为乙二醇单甲醚。
9.如权利要求7所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为乙二醇单乙醚。
10.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的酸性条件采用下列之一的酸盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，。
11.如权利要求10所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的酸性条件采用的酸为盐酸。
12.如权利要求1～11之一所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的反应温度为60～120℃。
全文摘要
本发明涉及一种7－乙基色醇的制备方法，包括(1)2，3－二氢呋喃在酸性条件下，在乙二醇醚类溶剂中水解得到4－羟基丁醛；(2)4－羟基丁醛和邻乙基苯肼盐酸盐在乙二醇醚类溶剂中于－20℃—溶剂沸点的温度范围内反应1～24小时，后处理得7－乙基色醇。本发明所述的7－乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。
文档编号C07D209/12GK1740153SQ20051006046
公开日2006年3月1日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者游金宗, 蒋善会 申请人:杭州科本化工有限公司