专利名称：1,8－二取代－1,3,4,9－四氢吡喃并(3,4－b)－吲哚－1－乙酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制备方法。
背景技术：
1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯是一种中间体，水解后制得相应的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸(化合物I，R2＝H)，其中的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸(化合物I，R1＝Et，R2＝H)，即依托度酸具有消炎镇痛作用，相关的首次报道为Demerson等的专利US3939178，该化合物是一种非甾体抗炎药物依托度酸的原料。
此类酯的合成报道专利还有US 4012417，4585877，WO 0077006，US6066741等，其中主要是经由相应的7-取代色醇(化合物II)与丙酰乙酸酯(化合物III)(WO 0077006，US 6066741)或与丙酰乙酸酯的半缩酮(US4585877)反应来合成，所得的酯可进一步合成相应的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸。
综合安全及经济各种因素，现有生产技术中，以7-取代色醇与丙酰乙酸酯反应制备相应的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯为主
所用的酸为Fischer吲哚化反应中常用的路易士酸如三氟化硼，氯化锌，质子酸如盐酸、硫酸，有机酸如对甲苯酸，酸性氧化物如五氧化二磷等，优选为对甲苯磺酸，三氟化硼和五氧化二磷。所用的溶剂为苯，甲苯，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，四氯化碳等，优选的为苯和四氢呋喃。
现有专利US3939178的实施例中，以对甲苯磺酸为催化剂，经7-乙基色醇与丙酰乙酸酯反应制备依托度酸酯。所得产物经柱层析后纯化后，碱水解生成依托度酸。该方法需先进行柱层析纯化，不易大规模生产。
专利US4585877则以二氯甲烷为溶剂，在醚合三氟化硼为催化剂，经7-乙基色醇与3-氧代戊酸酯的半缩酮反应制备依托度酸酯。但醚合三氟化硼会对环境造成严重的危害，且存在安全隐患，此外，采用丙酰乙酸酯的半缩酮为原料，比丙酰乙酸酯工艺复杂，成本增加。
专利US6066741在非极性溶剂，如甲苯溶剂中，在质子酸如盐酸，硫酸的催化作用下，制备依托度酸酯，产品纯度大于等于97.5％，实施例中产率为50.9％及71.2％。此工艺中采用苯及甲苯等污染严重、毒性较大的溶剂，所得产品含量及产率偏低，不适合于工业化生产。
专利WO0077006(中国专利公开号CN1355804)在含氯化氢的醇溶剂如氯化氢甲醇中反应，以纯的7-乙基色醇为原料，制备依托度酸酯，实施例中产率为79-89％，纯度为96.2-99.7％。此工艺的氯化氢的醇溶剂通过氯化氢通入醇溶剂制备，在实际的在工业化生产操作过程中常产生酸雾，造成环境污染，且不利于工人身体健康。
发明内容本发明目的在于提供一种操作简便安全、高产率地制得1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的方法。
本发明所述的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯如式(I)所示，所述的制备方法包括如下步骤如式(II)的7-取代色醇和如式(III)的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为C1-C4的低碳醇； 其中式(I)、(II)、(III)中，R1、R2各自独立为C1～C4的饱和脂肪烃基，R1优选为乙基，R2优选为甲基。
所述的醇溶剂包括伯醇、仲醇、叔醇的低碳醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，优选为甲醇或乙醇。
所述的醇溶剂中含有的硫酸一般为浓硫酸或发烟硫酸，浓硫酸在醇溶剂中的浓度一般为1-30W/V％，优选为5-20W/V％。
所述的7-取代色醇用量一般占醇溶剂用量的1-40W/V％，优选为5-20W/V％。
本发明所述反应的温度不是主要的，一般在-20℃至反应混合物沸点之间进行即可，优选温度为-5～30℃。
本发明所述的式(I)化合物优选按如下方法制备在-5～30℃下，将浓硫酸滴加至醇溶剂中，然后加入7-取代色醇及丙酰乙酸酯，搅拌4-24小时到原料7-取代色醇反应完全后，过滤，所得固体物用冷的醇溶剂洗涤，可得白色固体的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯。
依本发明所述制备方法得到的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯水解后制得相应的酸，其中的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯用于制备依托度酸，总反应式为 本发明所述的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯制备方法收率比现有方法明显高，所得产品的纯度高(HPLC)，且外观较白(吸光度小，均以5％的丙酮溶液，450nm波长下测定)，生产过程中操作方便，同时减少了生产过程中使用氯化氢、苯、甲苯等环境污染严重的物质。本方法在同等浓度下，比含氯化氢的醇溶剂体系中所得的酯产率显著提高，特别是对于含量低的7-乙基色醇为反应原料，收率明显高，而现有工业化中所生产及市售的产品7-乙基色醇的纯度往往是比较低的。本方法可以更方便地制得1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯，所得的酯可进一步制备1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸，实用的为依托度酸，更适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例11，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯312公斤(93.7％)，熔点128.8-130.0℃，纯度99.8％。
实施例21，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的浓硫酸，然后，加入261公斤的含量为80％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯286公斤(85.9％)，熔点128.6-130.1℃，纯度99.3％。
实施例3
1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加220公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯269公斤(80.8％)，熔点128.5-130.1℃，纯度99.0％。
实施例41，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加220公斤98％的浓硫酸，然后，加入261公斤的含量为80％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯286公斤(85.9％)，熔点128.5-130.1℃，纯度99.3％。
实施例51，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的异丙醇，20℃下滴加165公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯271公斤(81.4％)，熔点128.3-129.9℃，纯度99.1％。
实施例61，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入1100公斤的乙醇，20℃下滴加60公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，194公斤的丙酰乙酸乙酯，室温搅拌12小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯273.9公斤(82.3％)，熔点128.5-130.0℃，纯度99.0％。
实施例71，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1200克5％的硫酸甲醇溶液，220克的含量为95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃过夜，过滤，固体物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯308克(92.5％)，熔点128.8-130.0℃，纯度99.8％，吸光度0.003Au。
实施例81，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1200克5％的硫酸甲醇溶液，261克的含量为80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯290克(87.1％)，熔点128.5-130.1℃，纯度99.4％，吸光度0.004Au。
实施例91，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1300克20％的硫酸甲醇溶液，220克含量为95％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯271克(81.6％)，熔点128.6-130.0℃，纯度99.2％，吸光度0.004Au。
实施例101，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1300克20％的硫酸甲醇溶液，261克的含量为80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷甲醇200克淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯289克(86.8％)，熔点128.5-130.1℃，纯度99.5％。吸光度0.012Au。
实施例111，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1260克15％的硫酸甲醇溶液，220克的含量为95％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完全，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷甲醇200克淋洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯275克(82.6％)，熔点128.3-130.1℃，纯度99.3％，吸光度0.004Au。
实施例121，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1260克15％的硫酸甲醇溶液，220克的含量为95％的7-乙基色醇，194克的丙酰乙酸乙酯，室温搅拌10小时左右至反应完全，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷甲醇200克淋洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯271克(81.4％)，熔点128.5-130.1℃，纯度99.1％，吸光度0.004Au。
实施例131，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1200克5％的硫酸乙醇溶液，220克的含量为95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃过夜，过滤，固体物用冷乙醇200克洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯305克(91.6％)，熔点128.8-130.0℃，纯度99.6％，吸光度0.004Au。
实施例141，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制备在一2000mL的反应瓶中，加入1200克5％的硫酸乙醇溶液，261克的含量为80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌10小时左右至反应完成，冷冻至5℃，过滤，固体物用冷乙醇200克洗，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯292克(87.7％)，熔点128.5-130.0℃，纯度99.4％，吸光度0.004Au。
对比例1以5％的氯化氢甲醇溶液代替5％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例7，得白色晶体的依托度酸甲酯294克(88.3％)，熔点128.8-130.0℃，纯度99.2％，吸光度0.008Au。
对比例2以5％的氯化氢甲醇溶液代替5％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例8，得白色晶体的依托度酸甲酯250克(75.2％)，熔点128.8-130.3℃，纯度97.5％，吸光度0.011Au。
对比例3以20％的氯化氢甲醇溶液代替20％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例9，得白色晶体的依托度酸甲酯253克(76.2％)，熔点128.5-130.5℃，纯度97.1％，吸光度0.012Au。
对比例4以20％的氯化氢甲醇溶液代替20％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例10，得白色晶体的依托度酸甲酯246克(73.9％)，熔点128.5-130.5℃，纯度96.7％，吸光度0.010Au。
对比例5以15％的氯化氢甲醇溶液代替15％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例11，得白色晶体的依托度酸甲酯248克(74.5％)，熔点128.4-130.2℃，纯度97.1％，吸光度0.009Au。
对比例6以15％的氯化氢甲醇溶液代替15％的硫酸甲醇溶液，其它同实施例12，得白色晶体的依托度酸甲酯243克(73.0％)，熔点128.4-130.3℃，纯度97.0％，吸光度0.009Au。
对比例7以5％的氯化氢乙醇溶液代替5％的硫酸乙醇溶液，其它同实施例13，得白色晶体的依托度酸甲酯290克(87.1％)，熔点128.6-130.0℃，纯度99.3％，吸光度0.007Au。
对比例8以5％的氯化氢乙醇溶液代替5％的硫酸乙醇溶液，其它同实施例8，得白色晶体的依托度酸甲酯251克(75.4％)，熔点128.6-130.2℃，纯度97.6％，吸光度0.011Au。
权利要求
1.一种如(I)的1，8-二取代-1，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制备方法，包括如下步骤如式(II)的7-取代色醇和如式(III)的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为C1-C4的低碳醇； 其中式(I)、(II)、(III)中，R1、R2各自独立为C1～C4的饱和脂肪烃基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R1为乙基，R2为甲基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的醇溶剂为下列之一或一种以上的任意组合甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的醇溶剂中含有浓硫酸，浓硫酸在醇溶剂中的浓度为1-30W/V％。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述浓硫酸在醇溶剂中的浓度为5-20W/V％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的7-取代色醇用量占醇溶剂用量的1-40W/V％。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的7-取代色醇用量占醇溶剂用量的5-20W/V％。
9.如权利要求1-8之一所述的制备方法，其特征在于所述反应在-20℃至反应混合物沸点之间进行。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述反应在-5～30℃下进行。
全文摘要
本发明涉及一种1，8－二取代－1，3，4，9－四氢吡喃并(3，4－b)－吲哚－1－乙酸酯的制备方法，包括如下步骤7－取代色醇和丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为C1－C4的低碳醇。本发明所述的制备方法收率比现有方法明显高，所得产品的纯度高，且外观较白，生产过程中操作方便，同时减少了生产过程中使用氯化氢、苯、甲苯等环境污染严重的物质。
文档编号C07D209/00GK1740174SQ20051006046
公开日2006年3月1日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者游金宗, 蒋善会 申请人:杭州科本化工有限公司