专利名称：4－溴－7－甲基靛红的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法。
背景技术：
4-溴-7-甲基靛红是一种有机合成中间体，可合成4-溴-7-甲基色醇，作为合成依托度酸类药物的中间体，在治疗癌症，消炎镇痛方面有较好的应用，其结构式如下 现有技术未见报道4-溴-7-甲基靛红的制备方法，U.S.5,830,911报道了以相应的苯肼盐酸盐与2，3-二氢呋喃进行缩合，成环得到类似化合物的制备方法，该方法在反应过程中副产物多，产物需经过过柱得到，分离困难，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法，以克服现有技术中副产物多，操作繁琐，分离困难的缺点。
本发明的技术构思是这样的以5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐为原料，在水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，与盐酸羟胺进行缩合反应，缩合产物在催化剂存在下进行环合，纯化获得本发明的目标产物。
本发明的技术方案将5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐加入水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，20-30℃下滴加盐酸羟胺的水溶液，加热，回流反应5-15分钟，从反应产物中收集缩合产物，50-60℃的条件下分批加入催化剂中，70～75℃，保温反应5～15分钟，从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物，用混合溶剂纯化。
本发明的反应式如下 按照本发明，反应物5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与水合三氯乙醛的摩尔比是1.0∶1.1-1.3，反应物与盐酸羟胺的摩尔比是1.0∶1.1-1.4，反应物与无水硫酸钠的质量比是1.0∶8.0-12.0，反应物与催化剂的质量比是1.0∶3.5-5.5，反应物与混合溶剂的质量比是1.0∶1.0-11.0。
本发明所使用的催化剂是浓硫酸、多聚磷酸中的一种，特别是浓硫酸。
本发明从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物可包括如下步骤 反应液冷却倒入冰水混合液中析出暗红色固体，过滤，水洗。
本发明纯化所使用的混合溶剂由无水乙醇和二甲亚砜混合组成，按乙醇∶二甲亚砜＝1.0∶2的体积比进行制备的。
用本发明制备方法得到的4-溴-7-甲基靛红重结晶后，纯度达到98.5％(HPLC)以上，产率为40％-50％。
本发明所使用的原料5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐可根据U.S.5,830,911报道的方法制备得到。
本发明与现有技术相比较，操作简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入水220ml，20-30℃，搅拌下加入水合三氯乙醛21.5g(0.13mol)，无水硫酸钠260g，形成混合溶液，依次加入5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐22.3g(0.1mol)与水60ml组成的混合液，盐酸羟胺22.0g(0.136mol)与水240ml组成的混合液，加热，快速升温至95℃，回流反应5min，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤，得到缩合产物，烘干待用。
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入浓硫酸100g，搅拌下加热，控制温度50-60℃，分批加入上步反应得到的缩合产物，全部加完后，继续升温到70～75℃，保温反应5～15min，冷却至室温，反应液倾入300g冰水混合物中，析出暗红色固体，过滤，用水洗涤，滤饼用无水乙醇和二甲亚砜组成的混合溶剂进行纯化，得到4-溴-7-甲基靛红11.7g，产率48.7％，含量98.5％(HPLC)。
实施例2在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的1000ml三口烧瓶中加入水240ml，20-30℃，搅拌下加入水合三氯乙醛19.8g(0.12mol)，无水硫酸钠200g，形成混合溶液，依次加入5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐22.3g(0.1mol)与水60ml组成的混合液，盐酸羟胺19.4g(0.12mol)与水240ml组成的混合液，加热，快速升温至100℃，回流反应15min，冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤，得到缩合产物，烘干待用。
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入浓硫酸90g，搅拌下加热，控制温度50-60℃，分批加入上步反应得到的缩合产物，全部加完后，升温到75～80℃，保温反应30min，冷却至室温，反应液倾入300g冰水混合物中，析出暗红色固体，过滤，用水洗涤，滤饼用无水乙醇和二甲亚砜组成的混合溶剂进行纯化，得到4-溴-7-甲基靛红9.7g，产率40.2％，含量98.8％(HPLC)。
权利要求
1.一种4-溴-7-甲基靛红的制备方法，其特征在于包括如下步骤将5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐加入水合三氯乙醛—无水硫酸钠—水的混合溶液中，20-30℃下滴加盐酸羟胺水溶液，回流反应5-15分钟，从反应产物中收集缩合产物，50-60℃的条件下分批加入催化剂中，70～75℃保温反应5～15分钟，从反应液中收集的粗产物，用混合溶剂纯化。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与水合三氯乙醛的摩尔比为1.0∶1.1-1.3。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.1-1.4。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与无水硫酸钠的质量比为1.0∶8.0-12.0。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐与催化剂的质量比为1.0∶3.5-5.5。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于催化剂为浓硫酸、多聚磷酸中的一种。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于催化剂为浓硫酸。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于从反应液中收集4-溴-7-甲基靛红粗产物包括如下步骤反应液冷却倒入冰水混合液中析出暗红色固体，过滤，水洗。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于纯化使用的混合溶剂为无水乙醇和二甲亚砜混合组成。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于混合溶剂的用量为5-溴-2-甲基苯胺盐酸盐∶混合溶剂＝1.0∶1.0-11.0，质量比；混合溶剂是按乙醇∶二甲亚砜＝1.0∶2的体积比进行制备的。
全文摘要
本发明公开了一种4－溴－7－甲基靛红的制备方法。本发明以5－溴－2－甲基苯胺盐酸盐为原料，在水合三氯乙醛－无水硫酸钠－水的混合溶液中，与盐酸羟胺进行缩合，缩合产物在催化剂存在下进行环合，纯化，获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的4－溴－7－甲基靛红纯度可达到98％以上，产率为40％－50％。本发明与现有技术相比较，操作简便，产品质量稳定，适于工业化生产。
文档编号C07D209/38GK1626514SQ20031010925
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月10日 优先权日2003年12月10日
发明者施险峰, 詹家荣, 刘志平 申请人:上海化学试剂研究所