专利名称：一种光学纯反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种手性化合物的合成和拆分方法，特别涉及一种具有光学活性的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法。
背景技术：
手性药物是新药研究开发的发展方向之一，分离与制备单一对映异构体一直是该领域的研究热点，也是技术难点。在手性药物研制的初期，首先需要制备单一对映体，开展药效学研究，以确定其开发价值。手性药物的制备有两条途径，即不对称合成和手性拆分。而不对称合成制备手段一般不是最佳的选择，其理由有二一为不对称合成的方法只能得到一个异构体，无法同时得到另一个异构体；二为在没有确定其开发的地位之前，开发一条不对称合成路线既费时又不经济。因此，手性拆分制备光学对映体是最佳的选择。
具有光学活性的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘及反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘是一较为重要的药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物，同时也可作为不对称催化反应的配体而得以广泛的应用。
参考以前文献(Tetrahedron.Asymmetry 2001，2961-2969)，此种化合物通常按下列路线来合成反式-2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘做成甲磺酸酯，甲磺酸酯与叠氮化钠反应生成反式-2，3-二叠氮化物，再经Pd-C加氢还原即得产物反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘。其中第二步据传统路线，以DMF加水作反应溶剂，收率甚低，为20～40％。
文献(Tetrahedron.Asymmetry 2001，2961-2969)也称以四丁基叠氮化胺与反式-2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘的甲磺酸酯反应得产物，收率可达55％，但四丁基叠氮化胺不易得到，且危险性很大，同时该工艺操作要求底物浓度极稀，无法放大，不利于大量应用。
文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.1973，46，985-990)提出下列合成方法 此路线明显明显复杂化，用到贵重元素碘，且用到异氰酸酯，较危险。
文献(Synthesis 2002，16，2373-2378)报道，以叠氮酸为反应物，在三苯基磷和DEAD存在下，由反式-2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘直接反应得反式-2，3-二叠氮基-1，2，3，4-四氢化萘，收率可达74％。叠氮酸毒性极大且非常易爆，此方法无疑不值得提倡。
另有文献报道，(S，S)构型2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘由对应手性的2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘衍生而来，因为中间需经过三步反应，且反应收率不高，这样会明显增加成本，并且反应过程中构型会有所变化，很难得到高光学纯度的产品。
而且在已有的报道中，尚未发现有对(R，R)-反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法报道，以及没有消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘拆分为(S，S)构型及(R，R)构型的报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是改进已有的制备反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘合成工艺，解决文献中使用昂贵的或有毒试剂及工业化生产等问题；对于(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘避免使用昂贵的起始原料及合成工艺长，收率低和成本过高等问题。开发了直接拆分(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，以及未见文献报道的光学纯的(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的方法。
本发明的技术方案本发明所涉及的是一种反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的手性拆分方法。以2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘为原料，制得甲磺酸酯，用叠氮化钠和甲磺酸酯反应生成2，3-二叠氮化物，再经Pd-C加氢还原即得产物消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分剂(诱导剂)，以水，或水与醇的溶液作溶剂，在加热情况下将制备好的消旋体反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘与手性取代酒石酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(R，R构型)和(S，S构型)的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可达97％以上，收率达70％。
与本发明有关的是在合成消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘过程中，在叠氮化钠和甲磺酸酯反应生成2，3-二叠氮化物过程中，以水或醇加水作溶剂取代现在通用的DMF加水作反应溶剂，直接用叠氮化钠和甲磺酸酯反应40-60小时，收率可达60％。
本发明整体的技术工艺如下 在反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘消旋体的合成过程中，我们经实验改进，第二步反应由二甲磺酸酯制成二叠氮化物中，以水或醇加水作溶剂，直接用叠氮化钠和甲磺酸酯反应40-60小时，收率可达60％。
上述工艺中，醇为1～4碳的伯、仲、叔醇，醇和水的体积比为10∶0.5～1∶5，温度为常温到摄氏100度。叠氮钠与原料的反应当量比为1∶1～4∶1。
本发明所涉及的有关光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的手性拆分工艺路线如下 在本拆分工艺过程中，以消旋的反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘作为原料，手性酒石酸及其酯衍生物作为拆分剂，水或水和醇的混合物作为溶剂，根据其盐溶解度的不同进行拆分。拆分时，先将手性酒石酸或其酯衍生物在加热下溶解于水、水和脂肪醇的混合液，将原料反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘溶于水，或水和醇的混合液中后，滴入其中，趁热过滤，凉干，得到某一手性异构体的对映体晶体盐。然后，经碱化，提取，再加入稀盐酸成盐，即得目标化合物。将前面过滤所得的母液碱化，提取，浓缩后得到富含另一种构型的游离胺。然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的手性酒石酸或其酯衍生物，可得另一种构型的目标产物。如此反复拆分，即可达到高产率的效果。
本工艺中，所用拆分试剂为手性酒石酸及其酯衍生物，如甲酰氧基，乙酰氧基，苯酰氧基等取代衍生物；拆分溶剂为水、或醇和水的混合溶剂，醇包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等，混合比例为1∶10～10∶1；碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；拆分温度为0～100摄氏度。
本发明的有益效果是本发明所述反应工艺选择合理，采用了易得的原料反式-2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘，反式-2，3-二叠氮基-1，2，3，4-四氢化萘的合成中改进了反应溶剂，收率较文献有较好提高。开发了一种直接拆分反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘消旋体的方法，拆分方法简单，效果良好，有很好的应用前景。为手性化合物的分离与制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。改进了(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的合成工艺，避免使用昂贵的起始原料及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；合成了未见文献报道的光学纯的(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘。是在合成消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘过程中，在叠氮化钠和甲磺酸酯反应生成2，3-二叠氮化物过程中，以水或醇加水作溶剂作此类反应未见文献报道，此反应溶剂易得，反应稳定，后处理简单，收率较高，适于工业放大，有应用前景。
具体实施例方式实施例11、手性酒石酸对反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的拆分①消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘的合成方法第一步反式-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯的合成反式-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二醇(95g，0.148mol)溶于吡啶(800mL)中，冰水浴下，缓慢滴加甲磺酰氯(67.8g，0.592mol)，滴毕，常温反应过夜。将反应液倒入冰水(1L)中，充分搅拌，析出褐色固体，过滤，水洗，干燥后得产品反式-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯(177g，0.55mol，yield95％)。1H NMRCDCl3，7.191-9.213(m，2H)，7.096-7.118(m，2H)，5.061-5.082(t，2H)，3.447-3.500(dd，2H)，3.140-3.203(dd，2H)，3.124(s，6H)；Ms(M++1，321)。
第二步反式-2，3-二叠氮基-1，2，3，4-四氢化萘的合成反式-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二醇二甲烷磺酸酯(177g，0.55mol)溶于80％乙醇(1.5L)中，加入NaN3(143g，2.2mol)，回流反应48小时。停止反应，蒸去乙醇，加入水(1L)，用石油醚萃取三次，合并石油醚层，干燥，蒸干，得产品反式2，3-二叠氮基-1，2，3，4-四氢化萘(80g，含有10g左右的萘，收率60％)。1H NMRCDCl3，7.177-7.205(m，2H)，7.111-7.119(m，2H)，3.713-3.781(t，2H)，3.226-3.268(dd，2H)，2.850-2.914(dd，2H)；Ms(M++1，215)。
第三步消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘的合成反式-2，3-二叠氮基-1，2，3，4-四氢化萘粗品(80g)溶于无水甲醇(500mL)，加入10％Pd-C(7g)后于30psi下氢化3小时，滤去Pd-C；蒸去甲醇后，加入300mL无水乙醚，滴加盐酸甲醇液，直至酸性，析出白色固体，过滤，得反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘的盐酸盐(72g)。盐酸盐经NaOH碱化，二氯甲烷提取，干燥，蒸干后得消旋的反式2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘(48g，0.296mol，收率90％)。1H NMRCDCl3，7.059-7.154(m，4H)，2.860-3.082(dd，2H)，2.791-2.860(m，2H)，2.599-2.664(dd，2H)，1.500(b，4H)；Ms(M++1，163)。
②D-酒石酸(45g，0.3mol)溶于水(1000mL)中，加热至沸腾，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘(48.6g，0.3mol)的水(400mL)溶液，滴加过程中析出大量固体，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到的D-酒石酸盐(32.3g，69％)，将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(15.9g，98mmol)。[α]D＝+127.5°(7.53mg/mL，CH3OH)。测定ee值为97.2％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(23.1g)。[α]D＝+18.4(3mg/mL，MeOH)。1H NMR(400MHz，D2O)7.181-7.7.215(m，4H)，3.867(s，2H)，3.227-3.270(dd，2H)，2.953-2.996(dd，2H)；Ms(M++1，163)。
上述热过滤的母液，用稀NaOH调成碱性后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得游离胺(26.8g，0.165mol)，将其溶于水(300mL)后滴入沸腾的L-酒石酸(24.7g，0.165mol)水溶液(700mL)中，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的L-酒石酸盐(36.4g，78％)，将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(18g，0.117mol)。[α]D＝-127.5°(7.53mg/mL，CH3OH)。ee98％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(27.4g)。[α]D＝-18.°(3mg/mL，MeOH)。1H NMR(400MHz，D2O)7.181-7.7.215(m，4H)，3.867(s，2H)，3.227-3.270(dd，2H)，2.953-2.996(dd，2H)；Ms(M++1，163)。
再将上述热过滤的母液，用稀NaOH调成碱性后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得游离胺(8g，0.049mol)，将其溶于水(100mL)后滴入沸腾的D-酒石酸(7.4g，0.049mol)水溶液(300mL)中，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的D-酒石酸盐(7g)，ee97.5％。将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(3.45g)。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(5g)。
上述热过滤的母液，用稀NaOH调成碱性后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得游离胺(4g，0.025mol)将其溶于水(50mL)后滴入沸腾的L-酒石酸(3.75g，0.025mol)水溶液(150mL)中，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的L-酒石酸盐(4.6g)，将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(2.28g)，测定ee值为97％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(3g)。
ee值的测定我们采用手性柱(Daicel OD 0.46*15cm)对双叔羰基(Boc)保护的反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的ee值进行了测定，色谱条件90-10(正几烷和异丙醇)。附双叔羰基(Boc)保护的反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的合成方法将Boc2O(1.46g，6.7mmol)，Et3N(0.68g，6.7mmol)加入到反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘(1g，6.1mmol)的甲醇溶液(20mL)，室温搅拌2小时后，浓缩得产品(1.62g，6.1mol，100％)。1H NMRCDCl3，7.059-7.154(rn，4H)，2.860-3.082(dd，2H)，2.791-2.860(m，2H)，2.599-2.664(dd，2H)，1.500(b，4H)；Ms(M++1，263)。
实施例22、手性2，3-二乙酰氧基酒石酸对反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的拆分D-2，3-二乙酰氧基酒石酸(70g，0.3mol)溶于1000mL 30％乙醇(乙醇与水体积比为3∶7)中，加热至沸腾，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘(48.6g，0.3mol)的30％乙醇(400mL)溶液，滴加过程中析出大量固体，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到的D-2，3-二乙酰氧基酒石酸盐(43g，73％)，将其溶于稀碳酸钠溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(17g，105mmol)。测定ee值为91％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(23.5g)。
上述热过滤的母液，用稀碳酸钠溶液调成碱性后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得游离胺(27g，0.165mol)，将其溶于30％乙醇(300mL)后滴入沸腾的L-2，3-二乙酰氧基酒石酸(24.7g，0.165mol)30％乙醇溶液(700mL)中，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的L-2，3-二乙酰氧基酒石酸盐(48g，80％)，将其溶于稀碳酸钠溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(17.5g，0.108mol)。测定ee值为94％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(26.4g)。如此反复拆分可得高产率。
有关ee值测定方法，以及核磁共振和质谱数据参见例1。
实施例33、手性2，3-二苯甲酰氧基酒石酸对反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的拆分D-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸(107g，0.3mol)溶于1000mL 50％正丙醇(正丙醇与水体积比为1∶1)中，加热至沸腾，滴加消旋的反式-2，3-二氨基-1，2，3，4-四氢化萘(48.6g，0.3mol)的50％正丙醇(400mL)溶液，滴加过程中析出大量固体，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到的D-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸盐(62g，80％)，将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(18.5g，114mmol)。ee92％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(25.5g)。
上述热过滤的母液，用稀NaOH调成碱性后用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，得游离胺26g(0.16mol)，将其溶于50％正丙醇(300mL)后滴入沸腾的L-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸(57.3g，0.16mol)50％正丙醇溶液(700mL)中，滴毕后，继续回流10分钟，趁热过滤，晾干，得到反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的L-2，3-二苯甲酰氧基酒石酸盐(66g，85％)，将其溶于稀NaOH溶液，二氯甲烷提取，干燥，浓缩得游离的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(19g，0.121mol)。ee95％。上述游离胺加入稀盐酸，冷冻干燥，得产物的盐酸盐(28.2g)。如此反复拆分可得高产率。
有关ee值测定方法，以及核磁共振和质谱数据参见例1。
权利要求
1.一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，以2，3-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘为原料，制得甲磺酸酯，用叠氮化钠和甲磺酸酯反应生成2，3-二叠氮化物，再经Pd-C加氢还原即得产物消旋的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，其特征是以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分剂，以水，或水与醇的溶液作溶剂，在加热情况下将制备好的消旋体反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘与手性取代酒石酸作用，形成对映体盐，然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，即R，R构型和S，S构型的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘化合物。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是特征反应式如下 消旋体(S，S)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘(R，R)-反式-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘。
3.根据权利要求1或2所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是由二甲磺酸酯制成二叠氮化物中，以水或醇加水作溶剂，直接用叠氮化钠和甲磺酸酯反应，反应时间40-60小时。
4.根据权利要求3所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是以乙醇加水作溶剂，直接用叠氮化钠和甲磺酸酯反应两天，叠氮钠与甲磺酸酯的反应当量比为1∶1～4∶1；醇为碳C1～C4的伯、仲、叔脂肪醇，醇和水的体积比为10∶0.5～1∶5；温度为0-100℃。
5.根据权利要求1所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是先以D-酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分剂，对映体盐的拆分具体为经碱性物质碱化，提取干燥浓缩得S，S构型的反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，再加入稀盐酸成盐，将前面过滤所得的母液碱化，提取干燥浓缩后得到富含R，R构型的游离胺，然后，按照权1和上述操作方法，加入另一种构型的L-酒石酸或其酯衍生物，拆分得R，R构型反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘，如此反复拆分，即可达到高产率的效果。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是所述的反式-(S，S)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备特征反应式为 上述工艺中，以反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘消旋体为原料，采用拆分试剂为D-酒石酸及其酯衍生物，为甲酰氧基、乙酰氧基、苯酰氧基等取代衍生物中的一种；溶剂为水或醇和水的混合溶剂，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种，混合比例为1∶10～10∶1；碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在0～100摄氏度。
7.根据权利要求1或2或5所述的一种光学纯反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备方法，其特征是所述的反式-(R，R)-2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘的制备特征反应式为 上述工艺中，以反式2，3-二胺-1，2，3，4-四氢化萘消旋体为原料，采用拆分试剂为L-酒石酸及其酯衍生物，为甲酰氧基、乙酰氧基、苯酰氧基等取代衍生物中的一种；溶剂为水或醇和水的混合溶剂，醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种，混合比例为1∶10～10∶1；碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；反应加热温度控制在0～100摄氏度。
全文摘要
本发明涉及一种手性化合物的合成和拆分方法，特别涉及一种具有光学活性的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘的制备方法。避免使用昂贵的起始原料及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；以手性取代酒石酸及其酯取代衍生物作手性拆分剂，以水，或水与醇的溶液作溶剂，在加热情况下将制备好的消旋体反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘与手性取代酒石酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(R，R构型)和(S，S构型)的反式2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘化合物，一次拆分手性e.e.值可达97％以上，收率达70％。主要用于制备具有光学活性的反式－(S，S)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘及反式－(R，R)－2，3－二胺－1，2，3，4－四氢化萘的药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。
文档编号C07C211/00GK1623976SQ200310109060
公开日2005年6月8日 申请日期2003年12月4日 优先权日2003年12月4日
发明者施峰, 施一峰, 董径超, 马汝建, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司