专利名称：癸异戊二烯醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种癸异戊二烯醇的合成方法。
背景技术：
癸异戊二烯醇(all-trans-decaprenol，(2E，6E，10E，14E，18E，22E，26E，30E，34E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-decamethyl-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-tetracontadecaen-1-ol)是一种直链二萜类化合物，其分子结构式为 癸异戊二烯醇是合成辅酶Q10的重要中间体。
辅酶Q10存在于人体细胞线粒体内，作为与能量转换有关的若干酶系统的辅助因子，是人体维持生命的必需物质，是具有极高应用价值的一种药物，可有效预防心力衰竭、心律失常、中风、高血压、心脏病发作、动脉硬化、肌肉萎缩、牙龈萎缩和艾滋病等疾病，其分子式如下 癸异戊二烯醇可从植物中提取，但其含量极低，远不能满足合成的原料需求。
目前，有关的研究工作包括(1)R.Ruegg等(Helv.Chim.Acta.2616-2621(1959))使用以下路线合成出癸异戊二烯醇
此路线通过一个C2+C3的合成序列，逐步在链末端引入聚异戊二烯单元。但该反应路线步骤繁多，而且没有立体选择性，合成的癸异戊二烯醇为顺反异构体的混合物，需进一步分离；并使用乙炔钠等危险的试剂。
(2)王超杰等(精细化工，9549-551(2000))通过以下路线合成出癸异戊二烯醇 该路线步骤较少，在反应中能够保持反应物的立体构型，各步反应的收率和产物纯度也较高，是一条较为合理的反应路线。但反应中使用的关键中间体4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的合成难度较大，尚无法实现工业化生产，其来源受到限制，且性质不稳定，难于保存，影响了该方法的大规模应用。而且砜基的脱除使用了钠-汞齐还原剂脱除砜基，由于汞易残留，且对人体有毒害性，因此这种还原方法不宜用于药物合成。
(3)Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出在正丁基锂作用下，辛异戊二烯基砜和(2E，6E)-8-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯乙酸酯反应，然后使用金属锂和乙胺脱砜。该反应路线作为萜类化合物的通用合成方案，具有试剂易得、反应温和等优点；但其关键步骤缩合反应存在试剂昂贵、反应条件苛刻以及产率和纯度较低等缺点。
(4)W.B.S.van Liemt等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，113153-161(1994))提出从茄尼醇制备茄尼基丙酮，经Wittig-Homer反应制得癸异戊二烯酸酯，再用二异丙基氢化铝还原为癸异戊二烯醇。反应中可控制产物的立体构型，但使用了二异丙基氢化铝等危险和昂贵的试剂，路线如下 前人提出的癸异戊二烯醇的合成方法是以叔丁醇钠作为强碱性试剂，在溶剂二甲基甲酰胺中，茄尼基砜和4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯缩合，制得5-砜基癸异戊二烯醇。由于关键中间体4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的合成难度较大，尚无法实现工业化生产，其来源受到限制；且其化学性质活泼，不易保存，限制了该方法的大规模应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种癸异戊二烯醇的合成方法。
它的步骤如下1)在四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，叔丁醇钾作为碱性试剂，碘化钠或溴化钠作为卤素交换试剂存在的情况下，茄尼基砜和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯缩合，制得5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯。
2)5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯在-78～-60℃下，使用锂于甲胺中还原性脱除砜基，制得目标产物癸异戊二烯醇。
本发明具有以下优点原料来源广泛，尤其是关键中间体4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯在工业上经济可行，且其性质稳定，易于保存；反应中避免使用昂贵和危险的试剂；反应条件温和；各步反应的产率和产物纯度均较高，减少了后处理的难度和工作量。
本发明是对前人提出的合成方法的改进，目的是寻求一条试剂价廉易得和反应条件温和的合成方法，以使该合成方法更具工业化价值。
具体实施例方式
本发明使用工业上经济可行的4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯作为关键中间体，其性质较为稳定，易于保存，但由于其活性较4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯为低，在同等反应条件下，不能与茄尼基砜发生反应。
本发明为此使用碘化钠或溴化钠作为卤素交换试剂，与4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯发生Finkelstein卤素交换反应，生成相应的4-碘-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯或4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯，以提高反应活性，使反应顺利进行。4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯与茄尼基砜以等摩尔反应。叔丁醇钾与茄尼基砜的摩尔比为1～10∶1，优选为2～5∶1。4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯与碘化钠或溴化钠的摩尔比为1∶0.05～2，优选为1∶0.5～1.25。
卤素交换反应的溶剂应尽可能使无机卤化物试剂在其中的溶解度较大，而反应生成的无机卤化物的溶解度较小，以保证卤素交换反应尽可能完全，同时反应产物易于分离。使用的溶剂为二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂，其体积比为1∶1～10，优选为1∶3～5。
本发明的碱性试剂使用叔丁醇钾，其活性高于叔丁醇钠，使缩合反应更容易进行。叔丁醇钾与茄尼基砜的摩尔比为1～10∶1，优选为2～5∶1。
前人提出的5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯中的砜基的脱除方法使用了钠-汞齐还原剂脱除砜基，由于汞易残留，且对人体有毒害性，因此这种还原方法不宜用于药物合成。
本发明利用Benkerser反应，使用锂-甲胺还原剂于-78～-60℃脱除缩合产物5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯中的砜基。锂-甲胺还原剂可安全、高效的还原砜基团，还原产物中无有毒物质，并且无消除副产物和双键迁移副产物的生成。
反应时锂与甲胺的摩尔比为1∶3～40，优选为1∶10～20；锂与5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯的摩尔比为5～30∶1，优选为10～20∶1。
实施例15-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯的合成 0.75g茄尼基砜溶于10ml四氢呋喃和2ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰盐浴冷却至-15℃，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾0.56g，搅拌10-15分钟，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化钠0.20g，搅拌15小时，其间体系温度从-15℃上升至10℃。停止反应，加入50ml乙醚，5％磷酸洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，脱溶，得淡黄色油状物0.74g，产率85％，产物经1H-NMR分析，确认为5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯。
对照实施例15-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯的合成 0.75g茄尼基砜溶于10ml四氢呋喃和2ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰盐浴冷却至-15℃，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾0.56g，搅拌10-15分钟，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和溴化钠0.14g。搅拌15小时。停止反应，加入50ml乙醚，5％磷酸洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，脱溶，得淡黄色油状物0.76g，产率86％，产物经1H-NMR分析，确认为5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯。
对照实施例20.75g茄尼基砜溶于5ml四氢呋喃和5ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰盐浴冷却至-20℃，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾0.11g，搅拌10-15分钟，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化钠0.008g，搅拌15小时，其间体系温度从-15℃上升至10℃。停止反应，加入50ml乙醚，5％磷酸洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，脱溶，得淡黄色油状物0.75g，产率85％。
对照实施例30.75g茄尼基砜溶于10ml四氢呋喃和1ml二甲基甲酰胺的混合溶液，冰浴冷却至0℃，剧烈搅拌下加入叔丁醇钾1.12g，搅拌10-15分钟，加入4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯0.20g和碘化钠0.30g，搅拌15小时，其间体系温度从-15℃上升至10℃。停止反应，加入50ml乙醚，5％磷酸洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，脱溶，得淡黄色油状物0.72g，产率82％。
实施例2癸异戊二烯醇的合成 0.88g 5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯溶于无水乙醚，加入到100ml三口烧瓶中，体系降温至-65℃，加入液态甲胺25ml。0.14g锂带切割后投入到反应体系中，剧烈搅拌一段时间。加入异戊二烯、甲醇和氯化铵淬灭反应。升至室温，将反应溶液倾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，处理后得浅黄色油状产物0.60g，产率86％。产物经1H-NMR确证为癸异戊二烯醇。
对照实施例10.88g 5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯溶于无水乙醚，加入到烧瓶中，体系降温至-78℃，加入液态甲胺0.66ml。0.035g锂带切割后投入到反应体系中，剧烈搅拌一段时间。加入异戊二烯、甲醇和氯化铵淬灭反应。升至室温，将反应溶液倾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，处理后得浅黄色油状产物0.58g，产率83％。
对照实施例20.88g 5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯溶于无水乙醚，加入到100ml三口烧瓶中，体系降温至-78℃，加入液态甲胺53ml。0.21g锂带切割后投入到反应体系中，剧烈搅拌一段时间。加入异戊二烯、甲醇和氯化铵淬灭反应。升至室温，将反应溶液倾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，处理后得浅黄色油状产物0.59g，产率85％。
权利要求
1.一种癸异戊二烯醇的合成方法，其特征在于它的步骤如下1)在四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在碱性缩合剂和卤素交换试剂的存在下，茄尼基砜和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯于-20～0℃发生缩合反应制得5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯；2)5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯在-78～-60℃下，使用锂-甲胺还原剂脱除砜基，制得目标产物癸异戊二烯醇。
2.根据权利要求1所述的一种癸异戊二烯醇的合成方法，其特征在于所说的混合溶剂中二甲基酰胺和四氢呋喃的体积比为1∶1～10。
3.根据权利要求1所述的一种癸异戊二烯醇的合成方法，其特征在于所说的缩合反应的碱性试剂为叔丁醇钾，叔丁醇钾与茄尼基砜的摩尔比为1～10∶1。
4.根据权利要求1所述的一种癸异戊二烯醇的合成方法，其特征在于所说的卤素交换试剂为碘化钠或溴化钠，4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯与碘化钠或溴化钠的摩尔比为1∶0.05～2。
5.根据权利要求1所述的一种癸异戊二烯醇的合成方法，其特征在于所说砜基的脱除为锂-甲胺还原剂，其中锂与甲胺摩尔比为1∶3～40，锂与5-砜基癸异戊二烯醇乙酸酯的摩尔比为5～30∶1。
全文摘要
本发明公开了一种癸异戊二烯醇的合成方法。在四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在叔丁醇钾作为碱性试剂，碘化钠或溴化钠作为卤素交换试剂存在的情况下，茄尼基砜和4－氯－3－甲基－2－丁烯－1－醇乙酸酯缩合，制得5－砜基癸异戊二烯醇乙酸酯。5－砜基癸异戊二烯醇乙酸酯在－78℃～－60℃下，使用锂于甲胺中还原性脱除砜基，制得目标产物癸异戊二烯醇。本发明具有以下优点原料来源广泛，尤其是关键中间体4－氯－3－甲基－2－丁烯－1－醇乙酸酯在工业上经济可行，且其性质稳定，易于保存；反应中避免使用昂贵和危险的试剂；反应条件温和；各步反应的产率和产物纯度均较高，减少了后处理的难度和工作量。
文档编号C07C29/32GK1546445SQ20031010917
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月5日 优先权日2003年12月5日
发明者唐飞宇, 陈志荣, 黄栋 申请人:浙江大学