专利名称：2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法
技术领域：
本发明涉及一种带有氯、氟基团烟酸类药物中间体的制备方法，特别涉及一种2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法。
背景技术：
2-氯-5-氟-烟酸是较为重要的药物中间体，但是目前为止并没有有效的合成方法来制备这一产品，文献中曾报道了两种制备方法，一种方法是用2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯首先与甲硫醇反应，尔后以雷尼镍为催化剂加氢脱掉甲巯基得到2-氯-5-氟-烟酸乙酯，再水解得到2-氯-5-氟-烟酸(J.Med.Chem.1993，2678-2688)；另一种方法是从2-羟基-烟酸出发，先硝化再氯代得2-氯-5-硝基-烟酸，其通过铁粉还原得到2-氯-5-氨基-烟酸，2-氯-5-氨基-烟酸在氟硼酸中重氮化后所得氟硼酸重氮盐加热后得到2-氯-5-氟-烟酸(EP0634413A1)。
文献合成路线1 文献合成路线2 在文献合成路线1中，一是必须用异臭的甲硫醇取代2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯，同时用雷尼镍为催化剂加氢选择性脱掉甲巯基，收率只有30％左右，且该反应对雷尼镍的型号要求较高，用一般的雷尼镍得不到产品；而文献合成路线2合成工艺过长，且最后的氟硼酸重氮盐加热氟代反应收率过低，且不易操作。
我们也曾开发了一种如下选择性脱氯的工艺，并申请了中国发明专利(申请号200310108336.1) 虽然该工艺比文献已有的工艺要有效的多，并避免使用异臭的甲硫醇；缩短现有合成工艺的路线，提高收率、降低成本。该工艺对于2-氯-5-氟-烟酸酯合成较为有效，但对2-氯-5-氟-烟酸合成总体收率过低，且需用柱层析纯化，其只适合于实验室小规模的合成，无法工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是解决了现有2-氯-5-氟-烟酸制备工艺中需要层析纯化的问题；缩短现有合成工艺的路线，提高总体收率，降低成本，适于规模化生产；避免使用异臭的甲硫醇；提供了一种2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法。
本发明的技术方案本发明以常规、易得的2，6-二氯-5-氟-烟酸为原料，通过催化加氢方法先脱去2，6-二氯-5-氟-烟酸上两个氯原子，然后再氮氧化，得到的氮氧化5-氟-烟酸用氯化剂处理后得到2-氯-5-氟-烟酸。
本发明的具体合成工艺如下 在上述工艺过程中，我们采用直接催化氢化的方法对2，6-二氯-5-氟-烟酸脱去双氯。辅助助剂选用三乙胺。催化剂采用常规的加氢催化剂，如雷尼镍、钯碳等，反应用量为反应底物的1～10％(W/W)，溶剂为乙醇，甲醇，乙酸乙酯等；反应压力为1-10个大气压，最佳压力范围在1～5大气压之间；反应温度为常温至100℃，最佳温度为20～50℃。
在5-氟-烟酸氮氧化过程中，我们选用常用、易得的氧化剂，如过氧化氢，过氧乙酸，过氧化间氯苯甲酸等，氮氧化反应溶剂为醋酸、二氯甲烷等，温度为常温至120℃。
然后，将氮氧化5-氟-烟酸进行选择性氯代反应，氯化剂采用三氯氧磷，五氯化磷等试剂，反应温度为50-120℃。
本发明的有益效果本发明反应工艺选择合理，其采用了易得、能规模化生产的原料-2，6-二氯-5-氟-烟酸经脱氯、氮氧化再选择性的氯代得2-氯-5-氟-烟酸，其总体收率达到50～60％，且所有中间体都可以通过重结晶提纯，因此可大规模进行工业化的生产。
具体实施例方式下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例12-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3，50℃，12h)第一步；5-氟-烟酸的合成在2，6-二氯-5-氟-烟酸(100g，0.476mol)的无水乙醇溶液(2.4L)中加入三乙胺(101.0g，1.0mol)及5％钯碳催化剂(4g)，于3个大气压、室温下氢化12小时。过滤除去催化剂，浓缩，得产品(66.2g，0.468mol)，产率98％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.81(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，142)。
第二步氮氧化-5-氟-烟酸的合成5-氟-烟酸(50g，0.36mol)溶于冰醋酸中(500mL)，加入30％H2O2(74mL，0.72mol)，加热至100℃，反应过夜，减压蒸去冰醋酸，水洗，得产品(53g，0.34mol)，产率95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝2.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.68(dd，J＝8.4&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，158)。
第三步2-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3，50℃，12h)氮氧化-5-氟-烟酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，加热至50℃，搅拌12h，减压蒸去POCl3，加入碎冰，搅拌，析出浅褐色固体，过滤，得粗品(11g)，水作溶剂重结晶，得纯品(6.4g，36.5mmol)，产率57％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4&2.8Hz，1H)；Ms(M++1，176，178)。
实施例22-氯-5-氟-烟酸的合成在2，6-二氯-5-氟-烟酸(50g，0.238mol)的无水乙醇溶液(1.2L)中加入三乙胺(50.5g，0.5mol)及雷尼镍催化剂(5g)，于5个大气压、室温下氢化12小时。过滤除去催化剂，浓缩，得产品(32.8g，0.232mol)，产率97％。
在制备2-氯-5-氟-烟酸的过程中，按照上述例1中第二步、第三步所述氮氧化和氯代工艺条件和操作步骤制备出相应产物，其测试数据如上述例1所示。
实施例32-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3+PCl5，70℃，12h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反应条件和操作方法，制备出氮氧化-5-氟-烟酸中间体。然后，将氮氧化-5-氟-烟酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(50mL)，冰浴下，加入PCl5，(20g)加热至50℃，搅拌12h，减压蒸去POCl3，加入50g碎冰，搅拌，析出浅褐色固体，过滤，得粗品11g，水重结晶，得纯品(6.7g，38.2mmol)，产率60％。
实施例42-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3，110℃，5h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反应条件和操作方法，制备出氮氧化-5-氟-烟酸中间体。然后，将氮氧化-5-氟-烟酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，搅拌，加热至回流5h，减压蒸去POCl3，加入碎冰，搅拌，析出浅褐色固体，过滤，得粗品(10.5g)，水重结晶，得纯品(6.7g，38.2mmol)，产率60％实施例52-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3+PCl5，110℃，5h)按照上述例1中第一步、第二步所述的反应条件和操作方法，制备出氮氧化-5-氟-烟酸中间体。然后，将氮氧化-5-氟-烟酸(10g，63.7mmol)溶于POCl3(70mL)，搅拌溶解，冰浴下分批加入PCl5(15g)，加热至回流5h，加入碎冰，搅拌，析出浅褐色固体，过滤，得粗品(11g)，水作溶剂重结晶，得纯品(7.5g，42.7mmol)，产率67％。
实施例62-氯-5-氟-烟酸的合成(POCl3+PCl5，110℃，5h，large scale)按照上述例1中第一步、第二步所述的反应条件和操作方法，制备出氮氧化-5-氟-烟酸中间体。然后，将氮氧化-5-氟-烟酸(500g，3.18mol)溶于POCl3(2000mL)，搅拌溶解，冰浴下分批加入PCl5(700g)，加热至回流5h，减压蒸去POCl3，加入碎冰，搅拌，析出浅褐色固体，过滤，得粗品(545g)，用水重结晶，得纯品(362g，2.06mol)，产率65％。
实施例72-氯-5-氟-烟酸的合成在2，6-二氯-5-氟-烟酸催化氢化中催化剂为雷尼镍，用量为8.0克，溶剂选用乙酸乙酯，反应压力为7个大气压，反应温度为60℃；在5-氟-烟酸氮氧化过程中，氧化剂选用过氧乙酸，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为60℃；然后，将氮氧化5-氟-烟酸进行选择性氯代反应，氯化剂采用五氯化磷，反应温度为80℃，其余与实施例1相同。
实施例82-氯-5-氟-烟酸的合成在2，6-二氯-5-氟-烟酸催化氢化中反应溶剂选用甲醇，反应压力为4个大气压，反应温度为40℃；在5-氟-烟酸氮氧化过程中，氧化剂选用过氧化间氯苯甲酸，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为80℃；然后，将氮氧化5-氟-烟酸进行选择性氯代反应，反应温度为60℃，其余与实施例1相同。
权利要求
1.2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，以常规、易得的2，6-二氯-5-氟-烟酸为原料，通过催化氢化方法先直接脱去2，6-二氯-5-氟-烟酸上两个氯原子，然后经氮氧化得到的氮氧化5-氟-烟酸，最后使用氯化剂处理后得到2-氯-5-氟-烟酸。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，上述反应的反应式为
3.根据权利要求1或2所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，在催化氢化的反应中可加入助剂三乙胺；催化剂采用雷尼镍、钯碳中的一种，用量为反应底物的1～10％(W/W)；溶剂为乙醇，甲醇，乙酸乙酯中的一种；反应压力为1～10个大气压，反应温度为常温至100℃。
4.根据权利要求3所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，在催化氢化反应中最佳压力范围在1-5大气压。
5.根据权利要求3所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，最佳反应温度为20～50℃。
6.根据权利要求1或2所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，5-氟-烟酸的氮氧化的氧化剂为过氧化氢，过氧乙酸，过氧化间氯苯甲酸中的一种，氮氧化反应溶剂为醋酸、二氯甲烷中的一种，温度为常温至120℃。
7.根据权利要求1或2所述的2-氯-5-氟-烟酸的工业化制备方法，其特征是，氮氧化5-氟-烟酸选择性氯取代选用的氯化剂为三氯氧磷，五氯化磷中的一种或两种，反应温度为50～120℃。
全文摘要
本发明涉及一种2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法。本发明以常规、易得的2，6－二氯－5－氟－烟酸为原料，通过催化加氢方法先直接脱去2，6－二氯－5－氟－烟酸上两个氯原子，然后经氮氧化得到的氮氧化5－氟－烟酸，最后使用氯化剂处理后得到2－氯－5－氟－烟酸。其化学反应式如下本发明解决了现有技术中收率过低，路线过长问题，无需柱层析纯化，避免使用异臭的硫醇。
文档编号C07D213/80GK1626519SQ200310109199
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月9日 优先权日2003年12月9日
发明者施峰, 施一峰, 马汝建, 唐苏翰, 李革 申请人:无锡药明康德新药开发有限公司