1,3-双(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及1，3_双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲是恩杂鲁胺（enzalutamide)合成过程 中的主要杂质，恩杂鲁胺是由Medivation公司和安斯泰来（Astellas)公司合作开发， 化学名称为4- [3-( 4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。恩杂鲁胺于2012年8月31日经美国食品药品管理局（ FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌（castration-resistant prostatecancer)，商品名为Xtandi，该药为口服制剂。
[0003] 根据目前合成恩杂鲁胺的工艺，不可避免的会产生1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基 苯基）硫脲这种杂质，1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的结构式为：
通过合成该物质并作为对比样能有效对恩杂鲁胺进行杂质含量的分析中，但目前尚未 有文献报道其合成方法。
【发明内容】
[0004] 鉴于以上所述现有技术的问题，本发明提供了一种操作简单易行的1，3-双（4-氰 基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制备方法。
[0005] 制备方法包括以下步骤： (1) 向反应瓶中加入2摩尔的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，2-4. 4摩尔的二异丙基乙胺 和50ml二氯甲烷； (2) 将反应体系温度调整到20°C后，滴加至0. 5摩尔的硫光气； (3) 控制反应体系在20°C下反应2-3小时； (4) 干燥、过滤反应溶液得到1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲。
[0006] 优选的，步骤（3)还包括采用HPLC跟踪反应直至1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基 苯基）硫脲不再增加。
[0007] 优选的，步骤（4)中干燥、过滤反应溶液，包括以下步骤：向反应体系中加20ml水 进行分层，过滤得到有机层溶液，有机层用无水硫酸钠干燥4h，最终将滤液真空浓缩干并用 乙醇重结晶。
[0008] 优选的，所述步骤（1)加入二异丙基乙胺的量为1-1. 5摩尔。
[0009] 通过上述方法制备的1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲，摩尔收率为70%、 纯度为99%。
[0010] 本发明提供了 1，3_双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制备方法，4-氨 基-2-三氟甲基苯腈
，二异丙基乙胺DIPEA/CH2CljP硫光气SCI2反应合成 1, 3-双（4-氛基_3_二氣甲基苯基）硫脲
合成路线如下：
【附图说明】
[0011] 图1显示为本发明制备的1，3_双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲核磁共振谱 图。
【具体实施方式】
[0012] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例 及实施例中的特征可以相互组合。实施例只是本发明的一种较佳方案，并非对本发明作任 何形式上的限制，在不超出要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
[0013] 向反应瓶中加入3. 72g(2mmol)化合物II，2. 71g(2.lmmol)二异丙基乙胺，50ml 二氯甲烷，降温至20°C，滴加1. 14g(lmmol)硫光气。于温度为20°C反应2~3小时，HPLC 跟踪反应直至化合物II反应完全，向反应液加20ml水，分层过滤，有机层用无水硫酸钠干 燥4h，将滤液真空浓缩干，20ml乙醇重结晶得2. 9g的1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基） 硫脲，摩尔收率为70%、纯度为99%。
[0014] 附图1中显示： 产物1H-NMR(400MHz,CDC13)S:9. 56 (s，2H)，8. 20 (d，J= 2Hz, 2H)，7. 98 (d，J=2Hz, 2H)，7. 83 (d，J= 8. 4Hz, 2H)ppm。
[0015] 最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。
【主权项】
1. 1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 向反应瓶中加入2摩尔的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，2-4. 4摩尔的二异丙基乙胺 和50ml二氯甲烷； (2) 将反应体系温度调整到20°C后，滴加至0. 5摩尔的硫光气； (3) 控制反应体系在20°C下反应2-3小时； (4) 干燥、过滤反应溶液得到1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)还包括采用HPLC跟踪反应 直至1，3-双（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲不再增加。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4)中干燥、过滤反应溶液，包括 以下步骤：向反应体系中加20ml水进行分层，过滤得到有机层溶液，有机层用无水硫酸钠 干燥4h，最终将滤液真空浓缩干并用乙醇重结晶。4. 根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中加入二异 丙基乙胺的量为1-1. 5摩尔。
【专利摘要】本发明涉及化学领域，公开了1,3-双(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制备方法。第一步，向反应瓶中加入1摩尔的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，1-2.2摩尔的二异丙基乙胺和50ml二氯甲烷；第二步，将反应体系温度调整到20℃后，滴加至0.5摩尔的硫光气；第三步，控制反应体系在20℃下反应2-3小时；第四步，干燥、过滤反应溶液得到1,3-双(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲。本发明1,3-双(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制备方法的合成路线合理，原料便宜易得，操作简单易行，收率较高，纯度符合要求。
【IPC分类】C07C335/16
【公开号】CN105130862
【申请号】CN201510482191
【发明人】顾喜丰, 张浩波, 徐骏, 陆明
【申请人】江苏弘和药物研发有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月10日