含碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂的制作方法

专利名称：含碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及经皮吸收制剂，详细而言，涉及含有作为药效成分的碱性消炎镇痛药和身为局部麻醉药且作为碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药而制成的贴剂。
背景技术：
一直以来，为了提高贴剂中的碱性药物的经皮吸收性，人们进行了各种尝试。例如，有人提供了在贴剂中添加特定的溶解剂或吸收促进剂的方法，专利文献I中公开了 在解离常数(PKa)为8以上的碱性药物中混合三醋精(Triacetin)作为透过增强剂的基质贴剂(Matrix patch)。另外，专利文献2中报道了 通过在贴剂中混合特定碳原子数的脂肪酸来提高碱 性药物的经皮吸收性的贴剂。而且，专利文献3 5中公开了 混合有碱性药物和有机酸和/或有机酸盐的贴剂。上述提案是通过碱性药物与所混合的有机酸(盐)形成稳定的离子对来谋求提高碱性药物的透皮性。但是，上述贴剂中所混合的添加剂中，通过其混合而损及贴剂的理化性质的添加剂较多，存在着无法大量混合的缺点，而且上述添加剂中皮肤刺激性高的添加剂较多。另一方面，人们还尝试使用局部麻醉药作为各种药物的吸收促进剂，关于混合有非甾体性消炎镇痛药和局部麻醉药的贴剂，也有许多报道(专利文献6 10)。但现实状况是上述报道中使用的药物是混合有吲哚美辛(Indomethacin)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)和洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)等所谓的酸性药物的贴齐U，几乎见不到关于混合有对乙酰氨基酹(Acetaminophen)、布托啡诺(Butorphanol)或丁丙诺啡(Buprenorphine)等碱性消炎镇痛药和局部麻醉药的贴剂的报道。因此，在混合有碱性消炎镇痛药以及作为经皮吸收促进剂的局部麻醉药的贴剂中，人们迫切希望开发不会抑制彼此的药物释放性、且发挥高的消炎镇痛效果的经皮吸收制剂。现有技术文献
专利文献
专利文献I :日本特表平10-507199号公报；
专利文献2 :日本特开2009-242303号公报；
专利文献3 :国际公开W000/061120号；
专利文献4 :国际公开W001/007018号；
专利文献5 :国际公开W02005/115355号；
专利文献6 :日本特开2002-128699号公报；
专利文献7 :日本特开2003-335663号公报；
专利文献8 :日本特开2004-123632号公报；专利文献9 :日本特开2005-145931号公报；
专利文献10 :日本特开2005-145932号公报。在所述的现状下，关于碱性消炎镇痛药，本发明人等深入研究了在混合经皮吸收促进剂的情况下不会抑制彼此的药物释放性、且发挥高的消炎镇痛效果的经皮吸收制剂的开发。其结果，本发明人等发现通过选择局部麻醉药作为碱性消炎镇痛药的吸收促进剂并将其混合在贴剂基质中，可以得到显示出 碱性消炎镇痛药的优异的释放性的经皮吸收制剂，同时成为不损及局部麻醉药的经皮吸收性、且兼具优异的镇痛作用的经皮吸收制剂，从而完成了本发明。

发明内容
发明所要解决的课题
因此，本发明解决上述的现有问题，其第一课题在于提供在混合有碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂中，不损及其理化性质、且显示出优异的药物释放性的外用贴剂。另外，本发明的第二课题在于提供在混合有局部麻醉药和碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂中，不损及局部麻醉药的释放性、且可以显示出碱性消炎镇痛药的高释放性的制剂。解决课题的方法
解决所述课题的本发明，其基本方案为经皮吸收贴剂，该经皮吸收贴剂的特征在于含有碱性消炎镇痛药和作为该碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药两者。更具体而言，本发明涉及经皮吸收贴剂，其中，作为碱性消炎镇痛药，是指酸解离常数(PKa)为7以上的碱性消炎镇痛药。进一步具体而言，本发明涉及经皮吸收贴剂，其中，碱性消炎镇痛药的含量相对于含药膏体总重量为0. I 10重量％,吸收促进剂的含量相对于含药膏体总重量为0. 01
20重量％。最具体而言，本发明涉及经皮吸收贴剂，其中，碱性消炎镇痛药为对乙酰氨基酹或伐地昔布(Valdecoxib),而局部麻醉药为利多卡因(Lidocaine)或奥布卡因(Oxybuprocaine)。发明效果
根据本发明，提供经皮吸收贴剂，其特征在于含有碱性消炎镇痛药和作为该碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药两者。特别是本发明通过将局部麻醉药和碱性消炎镇痛药一同混合在膏体组合物中制成贴剂，可以提供能够发挥碱性消炎镇痛药的高释放性、同时能够显示局部麻醉药的优异的镇痛效果的经皮吸收制剂。因此，在可以提供含有临床上极为有用的碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂即贴剂方面，本发明的医疗上的效果非常大。


图I是显示对比研究(I)中使用本发明的对乙酰氨基酚/利多卡因混合制剂(实施例I)的对乙酰氨基酚的大鼠体外透皮性试验结果的曲线 图2是显示对比研究(I)中使用本发明的对乙酰氨基酚/利多卡因混合制剂(实施例
1)的、关于利多卡因的大鼠体外透皮性试验结果的曲线 图3是显示对比研究(2)中使用本发明的对乙酰氨基酚/奥布卡因混合制剂(实施例
2)的、关于对乙酰氨基酚的大鼠体外透皮性试验结果的曲线 图4是显示对比研究(2)中使用本发明的对乙酰氨基酚/奥布卡因混合制剂(实施例2)的、关于奥布卡因的大鼠体外透皮性试验结果的曲线图； 图5是显示对比研究(3)中使用本发明的伐地昔布/奥布卡因混合制剂(实施例3)的、关于伐地昔布的大鼠体外透皮性试验结果的曲线 图6是显示对比研究(3)中使用本发明的伐地昔布/奥布卡因混合制剂(实施例3)的、关于奥布卡因的大鼠体外透皮性试验结果的曲线图。
具体实施例方式如上所述，本发明的基本方案为经皮吸收贴剂，其特征在于含有碱性消炎镇痛药和作为该碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药两者。作为本发明所提供的经皮吸收贴剂中使用的碱性消炎镇痛药，只要是其酸解离常数(pKa)为7以上的碱性消炎镇痛药即可。具体而言,可以列举对乙酰氨基酹、酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate)、盐酸丁丙诺啡(Buprenorphine Hydrochloride)、甲卩密卩定唑(Epirizole)、塞来昔布(Celecoxib)和伐地昔布等，特别是使用对乙酰氨基酚以及伐地昔布时，其效果好。关于此时的碱性消炎镇痛药的混合量，相对于含药膏体总重量、即在膏体组合物中可以混合0. I重量％ 10重量％，特别优选混合0. 2重量％ 5重量％。若药物的混合量不足0. 1%，则有时无法充分得到消炎镇痛药的药效；若混合10%以上，则有时会损及膏体的理化性质，不优选。另一方面，在本发明中，只要与碱性消炎镇痛药一同混合的局部麻醉药为公知的药物即可，可以毫无疑问地混合，但特别优选利多卡因或奥布卡因。上述的局部麻醉药，除了其本身显示出镇痛作用外，在本发明中还起到碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的作用。关于此时的局部麻醉药的混合量，相对于含药膏体总重量，优选混合0.01重
量％ 20重量％，更优选为0. I重量％ 10重量％。若混合量不足0. 01重量％，则不仅无法充分提高碱性消炎镇痛药的透皮性，有时还无法充分获得局部麻醉药的药效；反之，即使混合超过20重量％，也不仅无法期待其混合效果，有时反而还会产生皮肤刺激或者损及膏体的理化性质，因此不优选。本发明所提供的贴剂，其膏体组合物中混合的局部麻醉药和碱性消炎镇痛药两者，发挥不会抑制局部麻醉药的药物释放性，可以得到优异的碱性消炎镇痛药的药物释放性等的效果。其中，特别是选择利多卡因或奥布卡因作为局部麻醉药、选择对乙酰氨基酚作为碱性消炎镇痛药，并将它们组合混合时，可以取得非常高的效果。本发明所提供的贴剂中使用的膏体组合物，可以通过将局部麻醉药、碱性消炎镇痛药和贴剂基质成分混合来制备。所述贴剂基质成分只要是作为膏体组合物即粘合剂层的基质的成分即可，没有特别限定，但优选使用橡胶类高分子、丙烯酸类高分子和硅系高分子等疏水性高分子。作为橡胶类高分子，可以列举如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下称作SIS)、聚异丁烯(以下称作PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下称作SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下称作SBR)、异戊二烯橡胶等，其中特别优选SIS。此外，作为丙烯酸类高分子，只要是含有丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯等所代表的(甲基)丙烯酸衍生物中的至少一种并共聚而得到的高分子即可，没有特别限定，例如可以使用药品添加剂辞典2007(日本药品添加剂协会编集)中作为粘合剂而收载的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯 酸-2-乙基己酯共聚树脂乳液、丙烯酸树脂烷醇胺溶液中含有的丙烯酸类高分子等粘合齐[I ;DUR0_TAK 丙烯酸类粘合剂系列(National Starch and Chemical 公司制)；Eudragit系列(樋口商会)等。而且，硅系高分子的具体例子有聚有机硅氧烷等硅橡胶。上述疏水性高分子可以是两种以上混合使用，考虑到粘合剂层的形成和充分的药物透过性，以组成整体的质量为基准，上述高分子的混合量为5 80重量％，优选10 70
重量％，进一步优选为10 50重量％。本发明所提供的经皮吸收制剂即贴剂中的粘合剂组合物中可以含有增塑剂。作为能够使用的增塑剂，可以列举石油类油(例如液体石蜡等石蜡类工艺用油、环烷类工艺用油、芳族类工艺用油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物类油(例如橄榄油、山茶油、妥尔油、花生油、蓖麻油等)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)、液态脂肪酸酯类(例如肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)等。特别优选液体石蜡。上述成分可以是两种以上混合使用，考虑到维持作为贴剂的充分的聚集力，以粘合剂层的组成整体为基准，上述增塑剂的混合量总计为I 70重量％，优选10 60重量％，进一步优选为10 50重量％。在本发明的粘合剂层中，优选混合粘性赋予树脂，以调节制剂的粘合力。作为能够使用的粘性赋予树脂，可以列举松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氢化松香、氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如Alcon P100、荒川化学工业)、脂肪族系烃树脂(例如Quinton B170、日本Zeon)、職烯树脂(例如Clearon P_125、YasubaraChemical)、马来酸树脂等。考虑到作为贴附制剂的充分的粘合力和剥离时对皮肤的刺激性，上述粘合赋予树脂以粘合剂组合物的组成整体为基准的混合量为5 70重量％，优选5 60重量％，进一步优选为10 50重量％。根据需要，还可以使用抗氧剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂，作为抗氧齐IJ，优选生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木脂酸、二丁基羟基甲苯(以下称作BHT)、丁基羟基茴香醚等。
作为填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。作为交联剂，优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等无机系交联剂。作为防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类。 作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、氨基酸类化合物、二噁烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物等。以制剂的粘合剂层的组成整体质量为基准，上述抗氧剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂可以以10重量％以下、优选5重量％以下、进一步优选2重量％以下混合。具有上述组成的本发明的经皮吸收制剂即贴剂可以通过任一种方法来制备。例如有以下方法使含有药物的基质成分热熔解，之后涂布在剥离膜或支撑体上，然后与支撑体或剥离膜贴合而得到本剂的方法，该方法通常被称作热熔法；或者是使含有药物的基质成分溶解于甲苯、己烷、乙酸乙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂中，之后伸展涂布在剥离膜或支撑体上，再干燥除去溶剂，之后与支撑体或剥离膜贴合而得到本剂的方法，该方法通常被称作溶剂法。对本发明所提供的外用经皮制剂即贴剂中的粘合剂层的厚度没有特别限定，通常为500// m以下，优选为20 300// m。在本发明的经皮吸收制剂即贴剂的支撑体中，可以使用伸缩性或非伸缩性的支撑体。例如从布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下简记为PET)、铝片等或它们的复合材料中选择。另外，剥离膜只要是直至将经皮吸收制剂即贴剂应用于皮肤之前均保护粘合剂层使主药成分不变质、并且用硅包覆使可以容易地剥离的薄膜即可，没有特别限定，其具体例子有将聚乙烯膜、PET膜或聚丙烯膜进行了硅包覆而得到的薄膜。
实施例以下，给出本发明的实施例、制剂例和试验例，以进一步具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例、制剂例，在不脱离本发明的技术思想的范围内可以进行各种变更。需要说明的是，在以下的记载中，只要没有特别表示，则“％”均表示“重量％”。实施例I :混合有对乙酿氨基酚/利多卡因的制剂
选择对乙酰氨基酚作为碱性消炎镇痛药、选择利多卡因作为局部麻醉药，制备混合有两者的外用贴剂。(配方)
权利要求
1.经皮吸收贴剂，其特征在于含有碱性消炎镇痛药和作为该碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药两者。
2.权利要求I所述的经皮吸收贴剂，其中，碱性消炎镇痛药是酸解离常数PKa为7以上的碱性消炎镇痛药。
3.权利要求I所述的经皮吸收贴剂，其中，相对于含药膏体总重量，碱性消炎镇痛药的含量为0. I 10重量％。
4.权利要求I所述的经皮吸收贴剂，其中，相对于含药膏体总重量，吸收促进剂的含量为0. 01 20重量％。
5.权利要求I 4中任一项所述的经皮吸收贴剂，其中，碱性消炎镇痛药为对乙酰氨基酚或伐地昔布。
6.权利要求I 4中任一项所述的经皮吸收贴剂，其中，局部麻醉药为利多卡因或奥布卡因。
全文摘要
本发明提供在混合有碱性消炎镇痛药的经皮吸收制剂中，不损及膏体的理化性质、而显示出优异的药物释放性的外用贴剂；本发明提供不损及局部麻醉药的释放性、而可以显示出碱性消炎镇痛药的高释放性的制剂；一种经皮吸收贴剂，其特征在于含有碱性消炎镇痛药和作为该碱性消炎镇痛药的吸收促进剂的局部麻醉药两者，其中，碱性消炎镇痛药的酸解离常数(pKa)为7以上，碱性消炎镇痛药的含量相对于含药膏体总重量为0.1～10重量%，吸收促进剂的含量相对于含药膏体总重量为0.01～20重量%。
文档编号A61K31/245GK102740890SQ20108006396
公开日2012年10月17日 申请日期2010年12月14日 优先权日2009年12月15日
发明者片山明子, 猪尾胜幸 申请人:帝国制药株式会社