专利名称：一种消炎镇痛药氯诺昔康中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，特指一种6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成方法，其用于合成消炎镇痛药氯诺昔康。
背景技术：
消炎镇痛药氯诺昔康Lomoxicam是由挪威Nycomed公司研制的选择性环氧合酶抑制剂类非甾体消炎镇痛药，于1997年10月在丹麦首次上市，目前已在全球30余个国家上市，并被列入世界卫生组织制定的镇痛阶梯方案。2002年国内批准进口销售。该品具有强大的消炎镇痛作用；即可口服又可注射，主要用于由类风湿性关节炎，风湿性关节炎或常规手术、腰痛等引起的轻中度疼痛的治疗。目前国内生产厂家有三家。
经国内文献，氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成路线有以下两条a.挪威Nycomed公司1997年在丹麦上市的合成路线
该合成路线总收率0.45％。
b.浙江震元制药有限公司的合成路线。
此法挪威Nycomed公司的合成路线为基础，并进行了工艺改进，总收率由0.45％提高至12.3％(以2计)，产品质量稳定。由2制备3时，他们以氯仿作为氯磺化溶剂，用30％甲胺水溶液代替气体甲胺，中间产物不经分离直接用于3的制备，简化了操作，收率由25.8％提高到66.7％；5制备6时，以氯乙酸甲酯代替毒性大且质量不稳定的碘乙酸甲酯，在相转换催化剂A存在下反应制得6，简化了操作，同时革除了易吸湿燃烧的钠氢，改善了生产操作的安全性，收率由65.8％高到86.8％；6制备7时，他们以二恶烷代替甲醇作为溶剂，降低反应温度，收率由24.3％提高到77.2％。
Nycomed公司的合成总收率0.45％，而浙江震元制药有限公司的合成路线是在Nycomed公司的基础改进的，总收率提高到12.3％，但还是很低，而且路线较长，原料价格高(3万元/公斤)，污染严重。
发明内容
本发明的目的是克服现有的合成技术存在着总收率低；反应路线较长；原料价格高(3万元/公斤)和污染严重等问题，提供一种全新的合成方法本发明以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，在水和甲醇相中，同时加入2-10％的碳酸钠水溶液和5-30％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加完后，在10-60℃保温6-26小时。然后过滤、烘干，得6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯。6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯再和5-27％的甲醇钠甲醇溶液在30-75℃下反应1-15小时。然后过滤得6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物。然后将过滤所得物质在1-10％的氢氧化钠水溶液中和硫酸二甲酯反应即得氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物。
该发明合成6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成路线短，产品收率在50％以上，原料成本为5000元/公斤，大大低于文献报道的合成路线的原料成本(3万元/公斤)。用水和甲醇做溶剂，大大降低了三废排放量(COD为3500-5000ppm)，减少了危险性，是一条低消耗的绿色工艺。
具体实施例方式
实施例1(1).5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯的合成将10.3g5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯，30g甲醇加到250ml四口瓶中。同时滴加54.5g8％的碳酸钠水溶液和18g26％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加毕，在15℃保温10小时。然后过滤、烘干，得12g5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯，熔点117-118.5℃，收率95.8％。
(2).6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成将12.5g6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯和74g8％的甲醇钠甲醇溶液在65℃下反应8小时。冷却到室温，然后过滤得6.7g 6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物，收率60.1％。
(3).6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成将10.4g6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物溶于82g5％的氢氧化钠水溶液中，室温下滴加8.6g硫酸二甲酯，继续反应8小时，然后过滤，水洗至中性，60℃真空干燥，即得氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物9.5g，收率86.7％。
实施例2(1).5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯的合成将10.3g5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯，30g甲醇水加到250ml四口瓶中。同时滴加69g6％的碳酸钠水溶液和47g10％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加毕，在15℃保温20小时。然后过滤、烘干，得11.8g5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯，收率94.2％。
(2).6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成
将12.5g6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯和40g16％的甲醇钠甲醇溶液在71℃下反应4小时。冷却到室温，然后过滤得7g 6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物，收率62.8％。
(3).6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成将10.4g6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物溶于60g8％的氢氧化钠水溶液中，室温下滴加9g硫酸二甲酯，继续反应8小时，然后过滤，水洗至中性，60℃真空干燥，即得氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物9.8g，收率89.4％。
实施例3(1).5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯的合成将10.3g5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯，30g甲醇加到250ml四口瓶中。同时滴加125g3％的碳酸钠水溶液和80g6％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加毕，在15℃保温10小时。然后过滤、烘干，得11.2g5-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯，收率89.4％。
(2).6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成将12.5g6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯和120g6％的甲醇钠甲醇溶液在40℃下反应15小时。冷却到室温，然后过滤得6.3g6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物，收率56.5％。
(3).6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物的合成将10.4g6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物溶于140g3％的氢氧化钠水溶液中，室温下滴加8.6g硫酸二甲酯，继续反应8小时，然后过滤，水洗至中性，60℃真空干燥，即得氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物10.2g，收率93％。
权利要求
1.一种消炎镇痛药氯诺昔康中间体的合成方法，其特征是(1)以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，在水和甲醇相中，同时加入2-10％的碳酸钠水溶液和5-30％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加完后，在10-60℃保温6-26小时，然后过滤、烘干，得6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯；(2)将上述制备物和5-27％的甲醇钠甲醇溶液在30-75℃下反应1-15小时，然后过滤得6-氯-4-羟基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物；(3)将过滤所得物质在1-10％的氢氧化钠水溶液中和硫酸二甲酯反应即得氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1、2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1，1-二氧化物。
全文摘要
本发明涉及化合物的合成方法，其以5－氯－3－氯磺酰基噻吩－2－羧酸甲酯为原料，在水和甲醇相中，同时加入2－10％的碳酸钠水溶液和5－30％的甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，加完后，在10－60℃保温6－26小时。然后过滤、烘干，得6－氯－3－磺酰胺基乙酸甲酯噻吩－2－甲酸甲酯。6－氯－3－磺酰胺基乙酸甲酯噻吩－2－甲酸甲酯再和5－27％的甲醇钠甲醇溶液在30－75℃下反应1－15小时。然后过滤得6－氯－4－羟基－2H－噻吩并[2，3－e]－1、2－噻嗪－3－甲酸甲酯－1，1－二氧化物。然后将过滤所得物质在1－10％的氢氧化钠水溶液中和硫酸二甲酯反应即得氯诺昔康的重要中间体6－氯－4－羟基－2－甲基－2H－噻吩并[2，3－e]－1、2－噻嗪－3－甲酸甲酯－1，1－二氧化物。其合成路线短，产品收率在50％以上原料成本低。
文档编号C07D513/04GK1699372SQ200510039180
公开日2005年11月23日 申请日期2005年4月30日 优先权日2005年4月30日
发明者吴卫忠, 裘兆蓉, 朱红星, 朱国彪 申请人:江苏工业学院