含有非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂的制作方法

专利名称：含有非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种透皮吸收性和稳定性优异的含有非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂。
背景技术：
非甾体类抗炎镇痛药由于不表现甾体类抗炎镇痛药那样严重的副作用，所以在临床上是一种广泛使用的药物。但是可以认为，对于非甾体类抗炎镇痛药，由于口服时对在生物体内存在的作为前列腺素生成酶的环氧化酶显示阻碍活性，所以其表现胃粘膜障碍这样的副作用。为了减轻这种副作用，开发了由皮肤吸收药物的制剂，即所谓的透皮吸收制剂。
上述透皮吸收制剂的基质可以分为水系基质和非水系基质2种。作为该非水系基质，可以列举出橡胶系基质、丙烯酸系基质、聚硅氧烷系基质等。但是，当在非水系基质中配合具有盐形态的药物时，由于药物与基质的相溶性低、药物从基质的释放极差，所以当应用于皮肤时，不能得到可发挥其药效这样程度的皮肤透过量，另外由于药物在基质中不溶解，所以存在药物利用率低的问题。现在，通过试验可以得出下述的结果，即，当在非水系基质中添加具有盐形态的药物和不具有盐形态的药物这两者来进行药物释放性和皮肤透过性的比较时，添加具有盐形态的药物时的释放性和皮肤透过性，与添加不具有盐形态的药物时相比是低的。
但是，在涉及以抗炎镇痛药作为有效成分的透皮吸收制剂的现有技术中，对于在该制剂中含有的或者可以在其基质中添加的有效成分，经常将不具有盐形态的药物和具有盐形态的药物同列记述，这样在其大部分情况下，只列举出了具有盐形态的药物的名字作为抗炎镇痛药的简单的1例。例如，报告了一种将基质成分延展在由聚酯布形成的支持体上而成的抗炎镇痛贴剂，其中，所述基质成分含有选自酮洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬(loxoprofen)、酮咯酸及其酯衍生物或者盐中的至少1种的非甾体类抗炎镇痛药、合并使用松香酯衍生物以及1-薄荷醇而成的溶解剂、作为基础聚合物的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、和软化剂(例如，参考专利文献1)。该抗炎镇痛贴剂通过配合上述那样的基质成分，可以实现透皮吸收性的提高、药物释放性的提高、皮肤斑疹等副作用的减少以及简便的使用性，但是将具有盐形态的药物和不具有盐形态的药物作为非甾体类抗炎镇痛药同列记述，由于上述原因，这明显是不适当的。
另一方面，已知一种抗炎镇痛用贴剂，其是将压敏性粘结材料层层压在柔软的支持体上而成的，所述压敏性粘结材料层含有具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药、和比游离状态的该非甾体类抗炎镇痛药具有更强酸性的有机酸(例如，参考专利文献2)。但是，有机酸大多在其结构上具有醇性的羟基，以洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)为代表的非甾体类抗炎镇痛药所具有的羧酸的羰基与该有机酸的羟基发生反应生成酯，从而存在使抗炎镇痛药的稳定性降低的问题。
专利文献1日本专利第2816765号公报专利文献2特公平7-47535号公报发明内容本发明试图解决上述课题，更具体来说，提供一种在非水系基质中含有盐形态药物而成的非水系透皮吸收制剂，其药物的释放性和皮肤透过性优异、进而即使使用含有羰基的洛索洛芬、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)等的盐作为药物，也不会招致药物稳定性的降低。
本发明者们为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过在具有碱金属盐形态的药物中合并使用无机酸、配合在非水系基质中，可以提高该药物对非水系基质的溶解性，并且该药物向皮肤面的移动变得容易，能够使药物容易地透过作为屏障层的角质层。
因此，本发明涉及一种非水系透皮吸收制剂，其是在支持体上层压胶粘剂层而成的，所述胶粘剂层是将具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药和比游离状态下的该非甾体类抗炎镇痛药具有更强酸性的无机酸、与非水系基质一起配合而成的。
本发明优选的方案涉及上述无机酸为磷酸的上述非水系透皮吸收制剂、上述非甾体类抗炎镇痛药为洛索洛芬钠的上述非水系透皮吸收制剂、上述非水系基质由A-B-A型嵌段共聚物构成的上述非水系透皮吸收制剂、和上述胶粘剂层进而含有增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和/或稳定剂而成的上述非水系透皮吸收制剂。
根据本发明，通过在含有具有碱金属盐形态的药物的非水系基质中添加无机酸，使得药物对基质的溶解性提高，并且药物向皮肤面的移动变得容易，因此可以改良非水系透皮吸收制剂中药物的释放性和皮肤透过性。另外，因为无机酸在其结构上没有醇性的羟基，所以药物与无机酸不反应，也不会由于酯化而导致药物稳定性降低。
具体实施例方式
本发明的非水系透皮吸收制剂的胶粘剂层，是在非水系基质中含有具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药和无机酸而成的。
作为可用于上述非水系基质的胶粘剂成分，可以列举出橡胶系胶粘剂、丙烯酸系胶粘剂、聚硅氧烷系胶粘剂等，从性状、进而从制造时的成本、品质设计的容易性、重现性等方面考虑，优选使用橡胶系胶粘剂。
作为上述橡胶系胶粘剂的橡胶成分，可以列举出天然橡胶、聚异戊二烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯·丁二烯橡胶和聚异丁烯。这些橡胶成分可以单独使用1种，也可以将2种以上组合使用。特别优选，作为A-B-A型嵌段共聚物的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作为上述具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药，特别优选洛索洛芬和双氯芬酸的在医学上可容许的盐。
作为上述无机酸，只要是比游离状态下的上述非甾体类抗炎镇痛药具有更强酸性的无机酸即可，没有特别地限定，可以使用磷酸、盐酸、硫酸等在医学上可容许的无机酸，特别优选作为不挥发性酸的磷酸。这些无机酸可以单独使用1种，也可以将2种以上组合来使用。对这些无机酸的配合量没有特别地限制，以在胶粘剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0.01～20重量％，更优选0.1～10重量％，特别优选0.2～5重量％。
本发明的非水系基质成分的胶粘剂层进而可以含有增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和/或稳定剂。
作为上述增塑剂，没有特别地限定，可以列举出例如，石油系油(链烷烃系加工油、环烷系加工油、芳香族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、落花生油等)、硅油、二元酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)、液态脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、乙二醇水杨酸酯、丙二醇、双丙甘醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、克罗米通等。在这些增塑剂中，优选液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯和月桂酸己酯，特别优选液体石蜡。另外，这些增塑剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合来使用。对这些增塑剂的配合量没有特别地限制，以在胶粘剂层中含有的化合物总量为基准，优选为5～70重量％，更优选10～60重量％，特别优选10～50重量％。当增塑剂的配合量小于5重量％时，增塑剂的配合产生的胶粘剂层凝聚力提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，当超过70重量％时，药物的皮肤透过性有变得不充分的倾向。
作为上述增粘剂，没有特别地限定，可以列举出例如，松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(アルコンP100(荒川化学工业社制)等)、脂肪族系烃树脂(クイントンB-170(日本ゼオン社制)等)、萜烯树脂(クリアロンP-125(ヤスハラケミカル社制)等)、马来酸树脂等，其中特别优选氢化松香的甘油酯、脂肪族系烃树脂和萜烯树脂。这些增粘剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合来使用。另外，对配合量没有特别地限定，以在胶粘剂层中含有的化合物总量为基准，优选为5～70重量％，更优选5～60重量％，特别优选10～50重量％。当增粘剂的配合量小于5重量％时，配合增粘剂所产生的胶粘剂层粘结力提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，如果超过70重量％，则在剥离非水系透皮吸收制剂时的皮肤刺激性有增加的倾向。
作为上述透皮促进剂，只要是一直以来认为对皮肤有透皮促进作用的化合物即可，没有特别地限定，具体来说，可以列举出碳原子数为6～20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯、酰胺或者醚、芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或者醚等。这些化合物为饱和或者不饱和均可，另外其可以是直链状、支链状、环状的任意一种。进而，作为透皮促进剂，可以使用乳酸酯、醋酸酯、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、月桂氮酮(Azone)、月桂氮酮衍生物、脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、植物油等。
在上述透皮促进剂中，优选辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸腊醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕榈酸十六烷酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、麝香草酚、丁子香酚、松油醇、1-薄荷醇、冰片(borneolol)、d-柠檬烯、异丁子香酚、异龙脑、橙花醇、dl-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、多乙氧基醚20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、pirotiodecane和橄榄油，更优选月桂醇、肉豆蔻醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚和pirotiodecane。
这些透皮促进剂可以单独使用1种，也可以将2种以上组合来使用。对这些吸收促进剂的配合量没有特别地限定，以在胶粘剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0.01～20重量％，更优选0.05～10重量％，特别优选0.1～5重量％。当透皮促进剂的配合量小于0.01重量％时，由透皮促进剂的配合所产生的药物的皮肤透过性的提高效果有变得不充分的倾向，另一方面，当超过20重量％时，浮肿等的对皮肤的刺激性有增加的倾向，另外对皮肤的附着力有降低的倾向。
本发明的胶粘剂层可以含有抗氧化剂、紫外线吸收剂等的稳定剂，进而根据需要，可以含有填充剂、交联剂、防腐剂等。
作为上述抗氧化剂，优选生育酚和它们的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、降二氢愈疮木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、和丁基羟基茴香醚；作为紫外线吸收剂，优选对氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物和二烷衍生物。另外作为上述填充剂，优选碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌和二氧化钛；作为上述交联剂，优选氨基树脂、酚树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等的热固化性树脂、异氰酸酯化合物、封端异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或者金属化合物等的无机系交联剂；作为上述防腐剂，优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。
对上述抗氧化剂、紫外线吸收剂、填充剂、交联剂和防腐剂各自的配合量没有特别地限定，抗氧化剂、紫外线吸收剂、填充剂、交联剂和防腐剂的合计量，以在胶粘剂层中含有的化合物总量为基准，优选为0～10重量％，更优选0～5重量％，特别优选0～2重量％。
本发明的非水系透皮吸收制剂是将上述那样配合的胶粘剂层延展·层压在支持体上而成的。该支持体只要能够支持胶粘剂层即可，没有特别地限定，可以使用伸缩性或者非伸缩性的支持体。作为这样的支持体，具体地，可以列举出布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝片等，或者包含这些复合材料的支持体。
对上述支持体的厚度没有特别地限定，优选厚度在5～1000μm的范围内。如果支持体的厚度小于5μm，则在贴附非水系透皮吸收制剂时的操作容易性有降低的倾向，另一方面，如果超过1000μm，则在非水系透皮吸收制剂的制造工序中，有支持体、胶粘剂层的切割变得困难等制造容易性降低的倾向。
对本发明的非水系透皮吸收制剂中的胶粘剂层的厚度没有特别地限定，优选20～200μm。当胶粘剂层的厚度小于20μm时，药物的皮肤透过性有变得不充分的倾向，另一方面，当超过200μm时，在贴附后、胶粘剂层附着在皮肤上而残留的现象(胶粘剂残留)有变得容易发生的倾向。另外，从粘着力的维持、对皮肤的随动性的观点考虑，非水系透皮吸收制剂的胶粘剂重量优选为40g/m2以上。
在本发明的非水系透皮吸收制剂的制造中，对将胶粘剂层层压在支持体上的方法没有特别地限定，例如，可以通过将胶粘剂层构成成分的混合物热熔融并涂布在支持体上，来得到本发明的非水系透皮吸收制剂。
另外，在本发明的非水系透皮吸收型制剂在胶粘剂层上具备脱模纸的情况下，可以通过将热熔融了的胶粘剂层构成成分的混合物涂布在脱模纸上、然后在涂布面上粘合支持体，或者将热熔融了的该混合物涂布在支持体上、然后在涂布面上粘合剥离纸，来得到本发明的非水系透皮吸收型制剂。另外，通过使用在甲苯、己烷、醋酸乙酯等溶剂中溶解了该混合物而成的涂布液、来替代将该混合物热熔融的作法，也可以得到本发明的非水系透皮吸收制剂。
对上述脱模纸没有特别地限定，具体来说，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯等的聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的薄膜、上质纸与聚烯烃的层压薄膜等。当对这些剥离纸的与胶粘剂层所接触一侧的面实施聚硅氧烷处理时，从胶粘剂层剥离脱模纸时的操作容易性提高，因此是优选的。
以下，通过实施例来具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。另外，以下只要没有特别的说明，“％”表示“质量％”。
实施例1利用以下成分来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトD-1107)聚异丁烯5％(エクソン化学(株)制)脂环族饱和烃树脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羟基甲苯 0.5％液体石蜡30％克罗米通2％肉豆蔻酸异丙酯 2％己二酸二异丙酯 2％磷酸0.5％1-薄荷醇3％洛索洛芬钠 5％在120～160℃的温度下将除药物、1-薄荷醇和无机酸以外的成分进行熔融炼合，接着添加无机酸、药物和1-薄荷醇，混合，延展在进行了脱模处理的PET薄膜上，接着贴合聚酯布(PET)，切割成需要的大小，从而得到本发明的非水系透皮吸收制剂。
实施例2按照以下的处方、根据上述实施例1的制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.5％
(商品名クレイトD-1107)聚异丁烯7.5％(エクソン化学(株)制)松香甘油酯 10％(パインクリスタルKE-311)二丁基羟基甲苯 0.5％液体石蜡47.5％磷酸1％1-薄荷醇3％洛索洛芬钠 5％实施例3按照以下的处方、根据上述实施例1的制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚异丁烯5％(エクソン化学(株)制)脂环族饱和烃树脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羟基甲苯 0.5％液体石蜡34.5％克罗米通1％肉豆蔻酸异丙酯 2％磷酸1％1-薄荷醇3％洛索洛芬钠 3％实施例4
除了将磷酸变换为盐酸以外，其他用与实施例3完全相同的处方和制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
实施例5除了将磷酸变换为硫酸以外，其他用与实施例3完全相同的处方和制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
实施例6除了将洛索洛芬钠变换为双氯芬酸钠以外，其他用与实施例3完全相同的处方和制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
实施例7除了将洛索洛芬钠变换为双氯芬酸钠以外，其他用与实施例4完全相同的处方和制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
实施例8除了将洛索洛芬钠变换为双氯芬酸钠以外，其他用与实施例5完全相同的处方和制造方法来制造本发明的非水系透皮吸收制剂。
比较例1按照以下的处方、根据上述实施例1的制造方法来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚异丁烯5％(エクソン化学(株)制)脂环族饱和烃树脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羟基甲苯 0.5％液体石蜡30.5％克罗米通2％肉豆蔻酸异丙酯 2％己二酸异丙酯2％
1-薄荷醇3％洛索洛芬5％比较例2按照以下的处方、根据上述实施例1的制造方法来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.5％(商品名クレイトンD-1107)聚异丁烯5％(エクソン化学(株)制)松香甘油酯 10％(パインクリスタルKE-311)二丁基羟基甲苯 0.5％液体石蜡52.5％1-薄荷醇3％乳酸4％洛索洛芬钠 5％比较例3按照以下的处方、根据上述实施例1的制造方法来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚异丁烯5％(エクソン化学(株)制)脂环族饱和烃树脂18％(商品名アルコンP-100)二丁基羟基甲苯 0.5％
液体石蜡42.5％克罗米通2％聚乙二醇400 1％1-薄荷醇3％酒石酸 1％洛索洛芬钠 2％比较例4除了去除磷酸以外，其他用与实施例3完全相同的处方和制造方法来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
比较例5除了去除磷酸以外，其他用与实施例6完全相同的处方和制造方法来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
比较例6按照在专利文献1中记述的以下处方来制造用于比较的非水系透皮吸收制剂。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)氢化松香酯 21％(エステルガムH)二丁基羟基甲苯 2％液体石蜡45％1-薄荷醇9％洛索洛芬钠 3％试验例1(稳定性试验)对于实施例1和比较例1～2的非水系透皮吸收制剂，在60℃下保存3周，算出相对于开始时药物含量的保存后的药物含量。结果示于下表。
表在60℃下保存3周后的药物残留率

从上表的结果可以确认，在本发明的非水系透皮吸收制剂中，药物的残留率高。另一方面可知，在使用了不具有盐形态的洛索洛芬的制剂中，稳定性降低。另外，在添加了乳酸作为有机酸的制剂中，从在60℃下保存了3周的制剂中检测到了大量来源于乳酸的分解生成物。
试验例2(药物释放试验)使用实施例3～7和比较例4～5的非水系透皮吸收制剂，来进行药物对pH7.4磷酸缓冲液的释放试验，求出来自非水系透皮吸收制剂的药物释放率。其结果示于下表。
表对磷酸缓冲液的药物释放率

从上表的结果可知，在含有具有与碱金属的盐形态的非甾体类抗炎镇痛药的非水系透皮吸收制剂的情况下，为了提高药物从基质的释放性，需要添加无机酸。
试验例3(使用了取自大鼠腹部的皮肤的体外皮肤透过试验)
使用实施例1～3和比较例3～5的非水系透皮吸收制剂，来进行使用了取自大鼠腹部的皮肤的体外透过试验。其结果示于下表。
表药物皮肤透过性

从上表所示的结果可知，实施例1～3与比较例3～5比较，药物释放性、透皮吸收性(累积透过量)明显优异。
权利要求
1.一种非水系透皮吸收制剂，其是在支持体上层压胶粘剂层而成的，所述胶粘剂层是将具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药和比游离状态下的该非甾体类抗炎镇痛药具有更强酸性的无机酸、与非水系基质一起配合而成的。
2.如权利要求1所述的非水系透皮吸收制剂，上述无机酸为磷酸。
3.如权利要求1或者2所述的非水系透皮吸收制剂，上述非甾体类抗炎镇痛药为洛索洛芬钠。
4.如权利要求1～3的任意一项所述的非水系透皮吸收制剂，上述非水系基质由A-B-A型嵌段共聚物构成。
5.如权利要求1～4的任意一项所述的非水系透皮吸收制剂，上述胶粘剂层进而含有增塑剂、增粘剂、透皮促进剂和/或稳定剂。
全文摘要
本发明涉及一种非水系透皮吸收制剂，其是在支持体上层压胶粘剂层而成的，所述胶粘剂层是将具有碱金属盐形态的非甾体类抗炎镇痛药和比游离状态下的该非甾体类抗炎镇痛药具有更强酸性的无机酸、与非水系基质一起配合而成的。根据本发明的非水系透皮吸收制剂，由于通过添加无机酸，使得具有碱金属盐形态的药物对非水系基质的溶解性得到提高，并且药物向皮肤面的移动变得容易，所以可以改良非水系透皮吸收制剂中药物的释放性和皮肤透过性。另外，因为无机酸在其结构上没有醇性的羟基，所以药物与无机酸不反应，不会由于酯化而导致药物稳定性降低。
文档编号A61K45/00GK101052384SQ20048004433
公开日2007年10月10日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者山诚二郎, 村井直树 申请人:立德化学株式会社