专利名称：一种镇痛组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种镇痛组合物及其应用。
背景技术：
疼痛是一种保护机制，警示机体需要药物帮助。但是，慢性疼痛失去保护意义却严 重影响人们的生活。临床上至少一半的病人是因为疼痛而就医。现有的镇痛药或者药效不 明显，或者容易产生严重的不良反应，或者两个都有。例如，阿片可引起成瘾、便秘和呼吸抑 制等；可能的阿片滥用和药物依赖性的产生限制了这类药物的使用。非甾体抗炎药、C0X-2 抑制剂等镇痛效果欠佳，并因为许多致命和非致命的不良反应而限制了其应用。因此，开发 一种以外周受体为靶点的，镇痛效力较强、但又不影响其它生理作用(即不产生副作用)的 药物非常必要，也很紧迫。 已有文献报道外周神经组织中有许多受体参与了疼痛的诱发和调制，如阿片受体 (Hong和Abbott，1995 ;Yaksh， 1997)，谷氨酸受体(Carlton， 2001 ;Neugebauer， 2001) ， CB1 和CB2受体(Palmer等，2002)，前列腺素受体(Francischi等，2002 ;Ito等，2001)等。激 活或抑制这些受体可抑制疼痛，说明使用外周拮抗剂可以有效地缓解疼痛。
炎症痛和神经病理性疼痛从根本上说起源于初级感觉传入神经元的兴奋或激活。 炎症或神经损伤时，病灶局部释放许多化学介质，这些物质剌激位于初级传入末梢的伤害 感受器，或增加其敏感性，导致痛觉过敏或痛觉超敏。5-HT(5-羟色胺)是炎性痛形成中起 关键作用(Hong和Abbott， 1994)的炎症介质之一 (Vinegar等，1987 ;Foon等，1976)。组 织损伤或炎症后，这些物质从血小板，肥大细胞，内皮细胞释放，进入病灶部位(Parada等， 2001 ;Rowley， 1956) 。 5-HT激活C-纤维(Beck和Handwerker， 1974 ;Herbert和Schmidt,
1992 ;Grubb等1988b)，增加背根神经节(DRG)中、小神经元细胞的兴奋性(Cardenas等， 2001)，释放CGRP(Trmontana等，1993)，说明其是一种促痛因子或有害介质。5-HT本身也参 与了疼痛的形成，将5-HT注射到皮肤或关节可直接引起人的痛觉敏感(Lindahl等，1961 ; Jensen等，1990a ;Jensen等，1990b ;Armstrong等，1953 ;Richardson等，1985 ;0rwin和 Fozard， 1986)，并伴随血桨5-HT浓度增高(Pertsch等，1993)。局部组织5-HT的增加可以 归因于NGF(神经生长因子)，因为NGF引发肥大细胞的脱粒作用并释放5-HT (Horigome等，
1993 ;Lewin等，1994) 。 5-HT不但本身剌激伤害性感受器，引起疼痛或痛觉过敏(Vinegar 等，1989 ;Rang等，1991 ;Hong和Abbott, 1994 ;Schmelz等，2003)，还能易化其它炎症介质 如P物质，去甲肾上腺素，前列腺素E2，缓激肽等在动物(Hong和Abbott, 1994c ;Khalil 和Helme， 1990b)或人体(Jensen等，1990c ;Sicuteri等，1965a ;Bleehen和Keele， 1977 ; Sicuteri等，1965b ;Babenko等，1995 ;Jesen等，1990d)上的疼痛反应。这些都表明5-HT 在炎症或神经组织损伤性疼痛中起关键作用(Holsa卯le等，1980 ;Hong和Abott， 1994d ; Di Rosa等，1971 ;Khalil和Helme， 1990a) 。 5-HT激活外周的多种5-HT受体亚型，引起伤 害性感受，其中以5-HT2A最为重要。这种结论基于以下实验结果，即5-HT诱发的痛觉过 敏和增强的去肾上腺素和前列腺素E2引起的疼痛反应，可由5-HT2A受体激动剂复制，而不能被5-HTlA和5-HT3受体激动剂所重复。与此相应，5-HT引起的伤害性反应由特异性 5-HT2A受体拮抗剂所抑制，而阻断5-HT1A和5HT3受体却无效(Grubb等，1988a ;Abbott 等，1996 ;Doi-Saika等，1997 ;Tokunaga等，1998) 。 5-HT2A受体的拮抗剂酮色林同样也 明显地抑制5-HT引起的膝关节炎症模型的胞桨外渗(Pierce等，1995)。阻断外周组织 5-HT2A受体对疼痛的调制已经在多种的痛模型中得到证实，如福尔马林试验(Abbott等， 1997) ， CFA(0kamoto等，2002)，角叉菜胶(Wei等，2005)引起的炎症模型和关节炎(Pertsch 等，1993)。另外，还有人报导5-HT2A受体参与了痛觉过敏以及腺苷诱发的水肿的形成 (Sawynok等，1997)。 临床上所用的镇痛药可分成麻醉性镇痛药(阿片类镇痛药)和非麻醉性镇痛药 (解热类镇痛药)两类。前者作用较强但有成瘾、耐药性，抑制呼吸等副作用；后者虽副作用 稍弱，但镇痛效用欠佳。因此，镇痛药的研制非常必要，也十分紧迫。近年来，国内外学术界 开展了大量以外周组织神经细胞受体为靶点的研究，日益认识到外周神经在疼痛形成中的 重要性。本发明跳出现行的传统理念，从外周病灶疼痛形成的众多环节链中，找出起关键作 用的5-羟色胺及介导其作用的5-羟色胺2A受体这一中心环节。将5-羟色胺2A受体作 为新的靶点，用药物打断这个环节链，减轻或抑制疼痛的发生，从而达到镇痛的目的，因而 是治本。更由于发现了联合用药有很好的协同疗效(1+1 = 3);而副作用小(1+1 = 0.5)。 用于炎症痛和神经病理疼痛，在疼痛的源头打断其致痛的病理环链，从而镇痛。最新我们的 研究资料表明5-羟色胺受体颉抗剂和普萘洛尔合用能促使内源性阿片的合成和释放，故 该颉抗剂的使用又有治标的作用。
发明目的 本发明的目的是提供一种崭新镇痛组合物及其崭新用途，解决目前临床上镇痛药
镇痛疗效不佳或者副作用较大的难题。该组合物以外周受体为靶点，副作用小；该组合物的
组分作用于不同的受体可起到协同的镇痛效果，镇痛效果明显，而且用药量很低。 本发明的镇痛组合物所述镇痛药物原料包括酮色林和普萘洛尔。该组合物可以
用于制备用来治疗疼痛的药物。 本发明的显著优点是 本发明显著优点是 本发明的组合物以在疼痛诱发和维持中起关键作用的受体为靶点，并对疼痛起协 同的抑制作用；该组合物作用于不同的受体可起到协同的镇痛效果。 本发明的组合物利用酮色林对5-HT2A受体有选择性阻滞作用和普萘洛尔对 5-HT1A受体的阻滞作用的药理原理，而阻断5-HT2A受体和5-HT1A受体均能止痛；可以明 显地降低动物实验中的疼痛阈值。这种镇痛药作用于两种新型的靶点，药物中的每一种成 分都选择性作用于各自的受体，在炎症痛中起到显著的镇痛作用，而且起效快，没有不良反 应。每个药成分都会引起可由纳洛酮反转的痛觉低敏，提示激活了内源性阿片机制。特别 要提出的是，混合该两种成分一起给药，明显比单独给药时用药的剂量小。而且，局部和全 身性注射复合药品得到同样的镇痛效果，复合给药并没引起可见的不良反应或引起给药耐 受。总之，复合给药可有效缓解神经病理性疼痛。 本发明的原料中酮色林在临床上主要作为降高血压的辅助药物(因药效不太 强)，而普萘洛尔在临床上主要作为减慢心率。本发明的组合物对血压和心率的影响的实验
4结果表明皮下注射酮洛尔0. 5毫克/公斤不改变血压和心率；与酮色林"对正常人无降压 作用"和普萘洛尔"作用温和、缓慢、持久，无体位低血压症"等特性是一致的，并且本发明的 用量组合物较常用量低，组合物镇痛药效远高于各组成药物对疼痛的治疗效果，由于用量 较原组成药物的用量少5-10倍，故副作用没有或很小，经过物理配比，并未增加其副作用 或产生新的毒性。
图1示效果实验1中酮色林对角叉菜胶炎症时痛觉过敏的作用。 图2示效果实验1中阿片受体拮抗剂逆转酮色林引起的痛觉抑制。 图3示效果实验1中选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY100635对角叉菜胶炎症时痛
觉过敏的作用。 图4示效果实验1中纳洛酮反转WAY100635引起的痛觉抑制。 图5示效果实验1中联合注射酮色林和WAY100635后增强抗伤害性作用。 图6示效果实验2中的皮下注射两药联用(酮色林+WAY100635)对大鼠角叉菜胶
模型中的热痛觉过敏的作用。 图7示效果实验2中的在角叉菜角模型皮下注射作用；其中A、B是在大鼠上皮下
注射酮色林或者安慰剂或者联合用药对大鼠热痛觉的剂量依赖作用；C、 D是皮下注射酮色
林或普萘洛尔或联合注射对老鼠的角叉菜胶模型热痛觉过敏的剂量依赖效应。 图8示效果实验2中的在关节炎模型中，皮下组织对疼痛和水肿的影响。 图9示效果实验2中的皮下注射本发明组合物在肌肉骨骼痛中的作用。 图10示效果实验2中的皮下注射酮色林对Chung氏神经病理性痛模型中热撤足
阈值的影响。 图11示效果实验2中的皮下注射化合物对神经病理性痛(SNL)的脚机械阈值的 作用。
具体实施例方式本发明的镇痛组合物的原料组分为(按照质量百分数)
酮色林50-70%
普萘洛尔50-30% ; 按照上述配比，将两种原料混合均匀，制备得到所述的镇痛组合物。
原料中的酮色林和普萘洛尔为市售药物。 该组合物可以用于制备用来治疗疼痛的药物。如可以将本发明的镇痛组合物溶解 于注射用溶剂中，制备成注射用针剂。比如将镇痛组合物溶解于注射用水中，制备成注射用 针剂；注射用针剂按照l-50mg组合物加入lml注射用水。 本发明的组合物的具体医药用途为治疗关节炎痛，骨骼肌痛综合症，炎症痛、神 经病理性疼痛或癌症疼痛；可以直接将这两种原料按照比例混合后，加入注射用水(按照 l-50mg组合物加入lml注射用水)进行皮下注射；有效量为每公斤体重0. 05-0. 5毫克组 合物；用法每天注射1-2次，疗程长短依病情轻重而定，一般疗程为7天。
组合物原料中酮色林和普萘洛尔的详细介绍(包括药理作用)如下
5
酮色林 英文名Ketanserin ;3_[2_[4_(4_Fluorobenzoyl)_l_piperidinyl]ethyl]_2， 4[1H，3H]-quinazolinedione ;3-[2-[4_(4-氟苯甲酰)+哌啶基]乙基]-2，4[lH，
3H]_喹唑二酮；产品名称酮色林；酮色林；凯坦色林；凯他色林；分子式C22H22FN303 ;分子量
395. 43 ;CAS登录号74050-98-9 ;EINECS登录号277-680-2 ;熔点227_235°C ;性状结晶粉 末。 酮色林为5-羟色胺受体阻断药，对5-HT2A受体有选择性阻滞作用，亦有较弱的 a 1和HI受体拮抗作用。临床上用于降低高血压患者的外周阻力，肾血管阻力的下降更明 显。但该药对正常人无降压作用。此外，酮色林对有阻塞性血管病变者，可改善下肢血流供 应。对雷诺病者可改善组织的血流灌注、使皮肤血流增加。静脉注射后可降低右房压、肺动 脉压及肺毛细管模压。 口服吸收迅速完全，O. 5 2小时血药浓度达峰值。与血桨蛋白结合率95%。生 物利用度约50%。在肝内代谢。tl/2约15小时。食物不影响其吸收。
普萘洛尔 英文Propanalol 5别名1-Isopropyl咖ino-3-(n即hthalen-l-yloxy)-propan-2-ol ;1-异丙基氨基_3-(萘-1-氧基)丙-2-醇；分子式C16H21N02 ;CAS号525-66-6 ;理化
性质其盐酸盐为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，可溶于水或乙醇，微溶于氯 仿。 普萘洛尔为13肾上腺素能受体阻滞剂，也有阻断5-HTlA受体的作用，属P类抗 心律失常药代表药物。具有肾上腺素能P受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用，减弱或 防止P受体兴奋而使心脏的收縮力与收縮速度降低，传导速度减慢，使心脏对运动或反应 减弱，即阻断心肌p受体，减慢心率，抑制心脏收縮力与房室传导，循环血流量减少，心肌耗 氧量降低；同时，阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，从而产生抗心律失常作用。中枢 和肾上腺素能神经元阻滞、抗肾素活性，扩血管前列腺素增效，压力感受器重置，以及心排 出量减低等而使血压下降，发挥抗高血压作用。具有作用温和、缓慢、持久，能抑制肾素分 泌，无体位低血压症等特点。 临床应用用于治疗多种原因所致的心律失常，尤以房性及室性早搏效果较好，亦 可用于窦性及室上性心动过速、心房颤动等。锑剂中毒引起的心律失常，当其它药物无效时 亦可奏效。本品还用于治疗心绞痛(劳力型心绞痛)、高血压(作第一线用药)、嗜铬细胞 瘤(手术前准备)、心肌梗塞(次级预防)、甲状腺机能亢进(用作控制心率过快)等。在 治疗心绞痛时，常与硝酸酯类合用，可提高疗效，并互相抵销其副作用。 口服吸收完全，吸收速率在90%以上。口服后l-1.5h达血药浓度峰值。吸收后大 量分布于中枢神经系统，主要在肝内代谢失活。生物利用度为30%。 Tl/2为3.5-6h。血浆 蛋白结合率为90%-95%。有效血药浓度为50 100ng/ml。 Vd为3. 9±0. 6L/kg。由尿排 泄，主要为代谢物，小部分(< 1%% )为原药。不能由透析排出。肝功能不良者，代谢减 慢，宜减用量。肾功能不良者，排泄亦减少，亦须减量。 以下是本发明的有效实验数据并包括具体的技术方案包括实验模型、动物样本 数、随机分组、平行对照、统计分析。这些实验数据进一步证实本发明的组合物的镇痛作用。
所有的研究都是用体重250g-330g的雄性SD大鼠。实验开始前，为了让大鼠适应
6环境，所有的大鼠均被置于观察装置至少3天(每天至少30min)。动物饲养和处理符合动 物保护委员会的相关制度，并经当地实验动物伦理委员会认可，实验以双盲方法进行。
效果试验1 :局部注射5-HT拮抗剂引起的效应
角叉菜胶模型和痛敏测试 大鼠右脚足底皮下注射角叉菜胶(2%，100iU)。足底皮下注射角叉菜胶1小时 后，药物或溶剂被足底注射(同侧脚，相同部位)，不同时间点进行行为学测试。热痛觉过敏 反应评估标准按照以前的报道(Williams等，1990 ;Wisden等，1990 ;江等，2006)。大鼠被 置于装置中，头和四肢能自由活动。伤害性热剌激测试时，大鼠脚掌被浸润于47. 5°C的水中 (至脚踝)。正常大鼠中，平均PWL(縮脚反射时)为7-10S。縮脚反射时每个时间点测试2 次(间隔3分钟，取平均)。药物或溶剂被注射10min前测基础值。
结果1-1 :足底注射酮色林对热痛觉过敏的影响。(縮足反射测试)
图1为酮色林对角叉菜胶引起的反应的影响。縮足反射时在不同时间点测试。数 据统一用处理前基础值的百分数表示，记为1^肌+_5￡1。角叉菜胶(2%，100iil)在O小时被 注射，1小时，O. 8% DMS0(50ii l，i.pl.)或酮色林(2， 6， 20 ii g， i. pl.)或prazosim(40 ii g， i.pl.)被注射。^代表P小于0.001和对照相比(角叉菜胶/0.8X匿S0)，角叉菜胶注射 前的PWL为6. 6-7. 9S。 小结炎症后，5HT2A受体拮抗剂酮色林剂量依赖性的抑制痛觉。并且使炎症部 位，的痛阈比正常更高(即不更痛)。选择性肾上腺素受体拮抗剂prazosim不能改变角叉 菜胶引起的反应，显示酮色林引起的痛觉减轻的作用是特异性的。
结果1-2 :纳洛酮逆转酮色林引起的痛觉低敏。 图2是阿片受体拮抗剂逆转酮色林引起的痛觉抑制。縮足反射时在不同时间点测 试。数据统一用处理前基础值的百分数表示，记为1^肌+_5￡1角叉菜胶和酮色林(20iig) 各自在同侧足底注射(0和1小时)纳洛酮氯化物(5mg/ml/kg)或纳洛酮甲碘化物(10mg/ ml/kg)或生理盐水(lml/kg)。 *代表P小于0. 05， **代表P小于0. 01和角叉菜胶/酮色林/生理盐水组相比小 结炎症后，酮色林引起的痛觉抑制是由内源性阿片镇痛系统介导的。
结果1-3 :足底注射WAY100635对热痛觉过敏的影响 图3是选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY100635对角叉菜胶引起的炎性痛觉过敏的 影响，用热板实验测定在不同时间点的縮足潜伏期。以正常情况下的基础值为100%做标 准值，其他数值与之相比的百分数以mean士SEM表示。(A) 0小时一侧足底注射2 %角叉 菜胶100 iil， 1小时再在同一部位注射0. 8 % DMSO 50 y 1或者注射3 y g， 10 y g和30 y g WAY100635。与对照组(注射角叉菜胶/DMSO组)相比^P < 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001。 痛觉低敏 小结在外周炎症模型建立之后，局部注射5-HT1A受体的拮抗剂WAY10063，在炎 症部位可剂量依赖性的抑制疼痛，痛阈明显升高(即疼痛减轻)。
结果1-4 :纳洛酮反转WAY100635引起的痛觉低敏 图4是0小时和1小时一侧足底分别注射角叉菜胶和30 ii g WAY100635。角叉菜 胶注射24小时后皮下注射5mg/ml/kg盐酸纳洛酮、或者10mg/ml/kg不能通过血脑屏障的 纳洛酮甲碘化物，对照组注射lmg/ml生理盐水。用热板实验测定在不同时间点的縮足潜伏
7期。以正常情况下的基础值为100X做标准值，其他数值与之相比的百分数以mean士SEM表 示。与注射角叉菜胶/WAY100635/saline组相比，微P < 0. 001。 小结在外周炎症模型建立之后，内源性阿片镇痛机制介导了 WAY100635引起的
痛觉抑制。 结果1-5 :联合注射酮色林和WAY100635后增强抗伤害性作用
图5为0小时足底注射2%角叉菜胶lOOiU，l小时再在同一部位注射50iU生 理盐水或者2 ii g酮色林+3 ii g WAY100635。用热板实验测定在不同时间点的縮足潜伏期。 以正常情况下的基础值为100%做标准值，其他数值与之相比的百分数以mean士SEM表示。 与对照组(注射角叉菜胶/saline组)比较，< 0. 001。 小结在外周炎症模型建立之后，炎症足底局部联合注射单用时不起作用的剂量 的酮色林+WAY100635可明显抑制痛觉过敏。表现为伤害性阈值比正常反应阈值升高。
效果实验2 :全身注射镇痛组合物的作用
方法 角叉菜胶模型_如前所述。 关节炎模型_炎性关节炎模型的诱发与以前所用方法有稍微改进。简要的说，大 鼠用戊巴比妥钠麻醉。4%的高岭土溶液0. 1M1注射入右侧膝关节滑液腔。然后以一定的 时间间隔在适度的运动范围内对关节做屈伸弯曲和屈伸运动，持续15分钟。然后在关节腔 内注射0. lml，2X的角叉菜胶水溶液。然后将膝关节再次做屈伸运动5分钟。
行为学测试 行为学测试，在诱发关节炎的前后采用测足底縮足潜伏期(PWL)的方法。膝关节 炎症后对伤害性热剌激的PWL值会降低，可作为继发性痛觉过敏的指标，可以用来检测关 节炎的程度。热痛觉过敏用足底测痛仪来检测。在测试当天，将动物放在有玻璃地板的塑料 笼子里。经过30分钟的适应期后，将后足的脚底暴露在通过玻璃板透过的热辐射光束中。 光源由红外线组成，光源强度可以控制，因此可以控制潜伏期在8-10秒。 一个光电子装置 可以检测从足底反射回来的光，当大鼠脚移动，阻断反射光线的时候电源就会切断。PWL值 可以自动显示，精确到O. l秒。为了防止损伤组织，切断时间设为20秒。在引起关节炎之 前和引发后4小时，各测三次PWL值，每次间隔三分钟，最后取三次值得平均值。其后，PWL 值每天测一次，持续两周。 膝关节尺寸的测定为了检测膝关节的炎性程度，大鼠用三氟溴氯乙烷浅麻，关节 的周长用软带测量。 肌肉骨骼痛模型在大鼠左侧腓肠肌注射3%的A-角叉菜胶100iU，五天后在腓 肠肌的相同位置再次注射相同剂量的药物。测量同侧足对伤害性热剌激的PWL值。
神经病理性痛模型大鼠右侧L5脊神经紧结扎(Kim and Chimg， 1992)。用测痛 仪检测热痛觉过敏(Plantar Test, Ugo Basile， Comerio-Varese， Italy)。具体内容见角 叉菜胶模型一段中的叙述。 后足的机械阈值用自动的von Frey测试(Dynamic plantar Aesthesiometer 37400， UgoBasile， Italy)。大鼠在实验前三天放在测试仪器中适应，每天20分钟。在测试 当天，提前十分钟放入测试仪器中，使动物适应测试环境，以尽量减少在测试仪器内外环境 中造成的个别个体行为异常，从而减少对实验结果的影响。大鼠放进一个有塑料盖子和金属网底的测试仪器中，测试细丝放在选定的大鼠后足的下方，测试的细丝在足底表面时不 会产生任何影响。用一根不锈钢丝(直径0.5毫米)逐渐增加力度(用克来表示)来测试 縮足反应。当测试开始，电动制动器自动升高钢丝并且增加力度。这个力度以2.5g/s的速 度增加，直到大鼠縮足为止。用50g力度时30秒作为上线值，以免损伤大鼠的后足。两次 测试的时间间隔2分钟，以两次平均值作为最后的数据，行为测试者不知道药物处理情况。
结果2-1 :皮下注射两药联用(酮色林+WAY100635)对大鼠角叉菜胶模型中的热 痛觉过敏的作用 图6为在动物的一只脚通过0h足底注射角叉菜胶(2X，100iil)，lh之后皮下 注射saline或酮色林+WAY100635。在不同的时间点测撤脚潜伏期。用处理前的基础值 (100% )标准化数据，以mean士SEM形式表示。*P < 0. 05，**P < 0. 01和微P < 0. 001与对
照组比较(角叉菜胶/saline)。 小结与正常情况比较，全身注射(皮下)酮色林加WAY100635能够增加伤害性阈
值 结果2-2(1):在角叉菜角模型大鼠上皮下注射联合用药对大鼠热痛觉的剂量依 赖性作用。 图7中A、 B为0小时在大鼠一脚掌皮下角叉菜胶(2%， lOOiU) ， 1小时皮下注射 生理盐水或者酮色林(A)或者安慰剂(B)。在不同的时间点用planter实验检测大鼠撤 足反射潜伏期。数据换算成基础值(100%)的百分比，并用平均值士SEM表示。"代表P
< 0. 01， ***代表P < 0. 001，与对照组相比(角叉菜胶/生理盐水) 结果2-2(2):皮下注射酮色林或普萘洛尔或联合用药对大鼠的角叉菜胶模型热 痛觉过敏的剂量依赖性效应 图7C、D角叉菜胶(2%， 100ul)在Oh时单侧足底注射给药，lh时皮下注射生理盐 水或复合物(酮色林和普萘洛尔)，撤足潜伏期(跖肌测试)在多个时间点进行测试.数 据以处理前百分比基线(100% )为标准，表达是平均值士SEM. *表示P < 0. 05，**P < 0. 01 和***P < 0. 001与对照组相比较(角叉菜胶/生理盐水). 小结全身注射(皮下)酮色林或普萘洛尔产生对炎症足的伤害感受阈具有显著 的抑制作用，注射低剂量的酮色林+普萘洛尔同样也产生相同的效果。
结果2-3 :在关节炎模型中，皮下组织对疼痛和水肿的影响。 图8在0小时的时候把Kaolin (4 %，0. lml)和carrageenan (2 % ， 0. lml)注射到 单侧膝盖关节处，从第二天开始每天都要对皮下组织注射药物，对足(足底测试)和对膝盖 周围在不同时间点进行测定。在药物和生理盐水组进行数据分析。与生理盐水比较表现在 P < 0. 05， P < 0. 01和P < 0. 001。 小结皮下注射Ketanserin和propranolol药物可以对足的关节炎处和关节水肿 处的疼痛产生明显的抑制作用。 实验结果2-4 :皮下注射化合物在肌肉骨骼疼痛综合征中的作用。 图9.是O. lml 3 %的角叉菜胶在第1天和第5天注射入左侧腓肠肌中。然后第
6天开始，皮下注射药物(酮色林+普萘洛尔)或生理盐水。测量撤足潜伏期。M戈表P
< 0. 05， **代表P < 0. 01与对照组(saline)比较。 小结在肌肉骨骼疼痛综合征模型中，全身注射低剂量的酮色林+普萘洛尔能明
9显抑制伤害性阈值而不产生耐受。 结果2-5 :皮下注射酮色林在Chung氏神经病理性痛模型中热撤足阈值变化情况。
图10是结扎L4第四天开始皮下注射药物或生理盐水。热縮爪阈值统计图。
小结在Chung氏神经病理性痛模型中，全身注射酮色林可剂量依赖的抑制热痛 觉阈值，并且不引起耐受。 实验结果2-6 :皮下注射化合物对神经病理性痛(SNL)的脚机械剌激阈值的作用。
图11是在第0天，结扎L4脊神经，第4天开始皮下注射药物和生理盐水。第6天 开始皮下注射药物(酮色林+普萘洛尔)或生理盐水，每天一次。测对机械剌激(Von Frey) 縮爪潜伏期. 小结对神经病理性痛模型动物皮下注射低剂量的酮色林+普萘洛尔能明显抑制 机械性痛阈，且不产生耐受。 以上所述仅为本发明的一些有限例子，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化 与修饰，皆应属本实发明的涵盖保护范围。
10
权利要求
一种镇痛组合物，其特征在于所述镇痛组合物原料包括酮色林和普萘洛尔。
2. 根据权利要求1所述的镇痛组合物，其特征在于所述镇痛组合物的原料组分为，按 照质量百分数酮色林50-70% 普萘洛尔50-30% ;按照所述配比，将两种原料混合均匀，制备得到所述的镇痛组合物。
3. —种如权利要求1或2所述镇痛组合物的用途，其特征在于所述组合物用于制备用来治疗疼痛的药物。
4. 根据权利要求3所述的镇痛组合物的用途，其特征在于所述镇痛组合物溶解于注射用溶剂中，制备成注射用针剂。
5. 根据权利要求4所述的镇痛组合物的用途，其特征在于所述镇痛组合物溶解于注射用水中，制备成注射用针剂。
6. 根据权利要求5所述的镇痛组合物的用途，其特征在于所述注射用针剂按照l-50mg组合物加入lml注射用水。
7. 根据权利要求3所述的镇痛组合物的用途，其特征在于所述疼痛为关节炎痛，骨骼 肌肉痛综合症，炎症痛、神经病理性疼痛或癌症疼痛。
全文摘要
本发明提供一种镇痛组合物及其应用，属于医药技术领域，解决目前临床上镇痛药镇痛疗效不佳或者副作用较大的难题，本发明的镇痛组合物原料包括酮色林和普萘洛尔；该组合物可以用于制备用来治疗疼痛的药物。本发明的组合物外周受体为靶点的，副作用小，该组合物的组分作用于不同的受体可起到协同的镇痛效果，镇痛效果明显，而且用药量显著降低。
文档编号A61K31/517GK101732317SQ200910260428
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月5日 优先权日2009年12月5日
发明者洪炎国 申请人:洪炎国