横酸、 2-径基乙横酸、对甲苯横酸、对氨基苯横酸、环己基氨基苯横酸、硬脂酸、褐藻酸、(6-?基下 酸、水杨酸、半乳糖二酸W及半乳糖醒酸。合适的药学上可接受的本发明化合物碱加成盐包 括例如金属盐，包括碱金属、碱±金属W及过渡金属盐，如巧盐、儀盐、钟盐、钢盐W及锋盐。 药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐，所述碱性胺如N，N/-二苯甲基亚 乙基-二胺、氯普鲁卡因（Chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖 胺）W及普鲁卡因（procaine)。所有运些盐可W由对应化合物通过使例如适当的酸或碱与 所述化合物反应来制备。
[0064] 如本文所用，"说明书材料"包括可W用于传达本发明化合物适用性的公开、记录、 图表或任何其它表达媒介。在一些情况下，说明书材料可W是适用于实现减轻或治疗本文 所述各种疾病或病症的试剂盒的一部分。任选地或替代性地，说明书材料可W描述一种或 多种在哺乳动物的细胞或组织中减轻疾病或病症的方法。试剂盒的说明书材料可W例如粘 附到含有本发明化合物的容器上或与含有所述化合物的容器一起运输。替代性地，说明书 材料可W与容器分开运输，其意图是使接受者协作地使用所述说明书材料和化合物。举例 来说，说明书材料是试剂盒的使用说明书;化合物的使用说明书或化合物制剂的使用说明 书。
[0065]在本公开通篇，本发明的各种方面都可W W范围格式呈现。应理解，W范围格式描 述仅为了方便和简洁起见，并且不应该被解释为对本发明范围的僵硬限制。因此，范围的描 述应被视为已经具体地公开了所述范围内所有可能的子范围W及个别的数值。举例来说， 如巧化的范围描述应被视为已经具体地公开了如1到3、1到4、1至化、2到4、2至化、3到6等的子 范围，W及所述范围内的个别数字和部分数字，例如1、2、3、4、5、5.5和6。运不论范围的宽度 如何都适用。 闺]本发明的组合物
[0067] 本发明的组合物在本文中W非限制性方式加 W描述。本发明的组合物可W呈液 体、固体或粘稠形式。在一个实施例中，本发明的组合物可W是软膏、透明溶液、半透明凝 胶、软凝胶或其任何组合。在另一个实施例中，本发明的组合物包含乳液。在又另一个实施 例中，本发明的组合物包含脂质体或微液滴。
[0068] 在一方面，本发明的组合物不含水。在另一方面，本发明的组合物包含水。在一个 实施例中，本发明的组合物包含少于5%的水。在另一个实施例中，本发明的组合物包含少 于2.5%的水。在又另一个实施例中，本发明的组合物包含少于1 %的水。在又另一个实施例 中，本发明的组合物包含少于0.5%的水。在又另一个实施例中，本发明的组合物包含少于 0.1 %的水。在又另一个实施例中，本发明的组合物包含少于0.05 %的水。在又另一个实施 例中，本发明的组合物基本上不含水。
[0069] 在一方面，本发明的组合物包含选自下列的面化挥发性化合物:异氣烧、氣烧、安 氣酸、屯氣烧、地氣烧、甲氧氣烧W及其混合物。在一个实施例中，面化挥发性化合物是异氣 烧。本发明的组合物可W包含约5 %到约95 % w/w、约10 %到约90 % w/w、约20 %到约90 % w/ W、约50 %到约90 % w/w、约60 %到约80 % w/w或约60 %到约75 % w/w的面化挥发性化合物。在 一个实施例中，本发明的组合物包含约20 %、约50 %、约60 %、约70 %、约75 %、约85 %或约 90%的面化挥发性化合物。许多运些化合物是外消旋混合物。在一个实施例中，使用外消旋 混合物。在其它实施例中，仅使用化合物的d-异构体或1-异构体(实例参见美国专利第5， 114,715号;第5，114,714号；^及第5,283,372号）。
[0070] 在一方面，本发明的组合物包含醇。在本发明内所涵盖的醇的非限制性实例包括 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、仲下醇、异下醇、叔下醇或其任何混合物。本发明的组 合物可W包含约1%到约25%w/w、约2%到约20%w/w、约5%到约15%w/w、约5%到约10% w/w的醇。在一个实施例中，本发明的组合物包含约8.25%w/w、约10%w/w、约10.5%w/w、约 12.5%w/w、约 14.25%w/w、约 15%w/w 或约 20%w/w 的醇。
[0071] 在一方面，本发明的组合物包含2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇。本发明的组合物可W 包含约1 %到约25 % w/w、约2 %到约20 % w/w、约5 %到约15 % w/w、约5 %到约10 % w/w的2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇。在一个实施例中，本发明的组合物包含约2%到约10%w/w的2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇。在另一个实施例中，本发明的组合物包含约2.5 %w/w、约5 %w/w或约 10%w/w的2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇。
[0072] 在一方面，本发明的组合物包含多元醇。在本发明内所涵盖的多元醇的非限制性 实例包括(但不限于）乙二醇、丙二醇、甘油或其任何混合物。本发明的组合物可W包含约 5%到约20.25%w/w的多元醇。在一个实施例中，本发明的组合物包含约5%w/w、约8%w/w、 约 14.75%w/w、约 15%w/w、约 15.25%w/w 或约20.25%w/w 的多元醇。
[0073] 在一方面，本发明的组合物包含有机溶剂。在本发明内所涵盖的有机溶剂的非限 制性实例是二甲亚讽(DMSO)、二甲基异山梨醇或其任何混合物。本发明的组合物可W包含 约5 %到约50 % w/w的有机溶剂。在一个实施例中，本发明的组合物包含约5 % w/w、约10 % w/ W、约 18%w/w、约 20%w/w、约23%w/w、约25%w/w、约28%w/w、约 35%w/w、约 37.5%w/w、约 38.25 % w/w、约 40 % w/w 或约 50 % w/w 的 DMSO。
[0074] 在一方面，本发明的组合物包含有机碳酸醋。在本发明内所涵盖的有机碳酸醋的 非限制性实例是碳酸丙二醋和碳酸乙二醋。本发明的组合物可W包含约2.5%到约20%w/w 的有机碳酸醋。在一个实施例中，本发明的组合物包含约2.5 %w/w或约20 %w/w的有机碳酸 醋。
[0075] 在一方面，本发明的组合物包含径丙基纤维素化PC) "HPC(或纤维素的2-径丙基 酸)是纤维素的非离子型水溶性酸，其中重复葡萄糖单元中的一些径基已经使用环氧丙烷 来径丙基化，从而形成-OC出CH(OH)C出基团。每个葡萄糖单元中被取代的径基的平均数目被 称为取代程度(degree ofsubstitution，DS)，完全取代提供3的DS。因为所添加的径丙基含 有一个径基，所W运也可W在制备HPC期间酸化。当运种情况发生时，每个葡萄糖环中径丙 基的摩尔数，取代摩尔数(moles of substiUition,MS)可W高于3。可商购的HPC的非限制 性实例是HPC GF、HPC MF或其任何混合物。HPC GF在水中的溶液粘度是150-400m化S(按重 量计2% )，并且在乙醇中的溶液粘度是75-400mPas(按重量计2% ) dHPC MF在水中的溶液粘 度是4，000-6，SOOmPas(按重量计2% )，并且在乙醇中的溶液粘度是3，000-6，SOOmPas(按重 量计2 % )。本发明的组合物可W包含约1 %到约5 % w/w的HPC。在一个实施例中，本发明的组 合物包含约 1.75%w/w、约 2%w/w、约 2.25%w/w、约 2.5%w/w 或约 5%w/w 的 HPC。
[0076] 在一方面，本发明的组合物包含脂肪酸或其盐。在本发明内所涵盖的脂肪酸的非 限制性实例是肉豆違脑酸、栋桐油酸、十六碳締酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油 酸、a-亚麻酸、花生四締酸、二十碳五締酸、芥酸、二十二碳六締酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆 違酸、栋桐酸、硬脂酸、花生酸、山斋酸、木蜡酸、蜡酸或其任何混合物。本发明的组合物可W 包含约1 %到约5%w/w的脂肪酸或其盐。在一个实施例中，本发明的组合物包含约3 %w/w的 脂肪酸或其盐。
[0077] 在一方面，本发明的组合物可W包含聚乙二醇(PEG)。在本发明内所涵盖的PEG的 非限制性实例是阳 G-200、阳 G-300、阳 G-400、阳 G-600、阳 G-[950-l，050]、WG-1，000、PEG-[1，300-1，600]、PEG-[1，305-1，595]、PEG-1，450、PEG-1，500、PEG-2,000、PEG-2,050、PEG-3，000、PEG-[3，000-3，700]、PEG-3，350、PEG-4，000、PEG-4，600、PEG-6，000、PEG-8，000、 阳G-IO，000、阳G-12，000、PEG-20，000、阳G-35，000或其任何混合物，其中与所述阳G相关联 的数字指示低聚物或聚合物的大致平均分子量。本发明的组合物可W包含约5%到约80% w/w的PEG或约6%到约78%w/w的PEG。在一个实施例中，本发明的组合物包含约6%w/w、约 9%w/w、约 10%w/w、约 15%w/w、约 18.25%w/w、约 20%w/w、约 20.5%或约78%￥/讯的阳6。
[0078] 在一方面，本发明的组合物可W包含聚丙二醇(PPG)。在本发明内所涵盖的PEG的 非限制性实例是??6-400、？?6-1000、？?6-1650、？?6-2250^及??6-4000或其任何混合物，其 中与所述PPG相关联的数字指示低聚物或聚合物的大致平均分子量。本发明的组合物可W 包含约15 %到约20 % w/w的PPG或约15 % w/w的PPG。
[0079]在一方面，本发明的组合物可W包含（甲基乙締基酸-顺下締二酸)共聚物的单烧 醋。在一个实施例中，所述醋是正下醋（如Gantrez A-425⑥、Gantrez ES-425⑥或Gantrez ES-435⑥）、异丙醋（如Gan化ez ES-335? )或乙醋（如Gan化ez SP-215⑩或Gan化ez ES-225⑩ )。本发明的组合物可W包含约15%到约25%w/w的（甲基乙締基酸-顺!下締二酸)共聚物的 单醋。在一个实施例中，本发明的组合物包含约20%w/w的（甲基乙締基酸-顺下締二酸)共 聚物的单醋。
[0081] 在一方面，本发明的组合物可W包含PPG-12(也称为2-(2-?基丙氧基）丙-1-醇） 与SMDK也称为1,1-亚甲基双4-异氯酸醋基环己烧或亚甲基双(4-环己基异氯酸醋)聚合物 的共聚物。在一个实施例中，本发明的组合物包含约5%w/w到约15%w/w的PPG-12与SMDI的 共聚物。在另一个实施例中，本发明的组合物包含约10%w/w的PPG-12与SMDI的共聚物。
[0082] 在一方面，本发明的组合物可W包含泊洛沙姆。泊洛沙姆是由侧接有两个聚氧乙 締(聚(环氧乙烧））亲水性链的中央聚氧丙締(聚(环氧丙烷））疏水性链构成的非离子型= 嵌段共聚物。泊洛沙姆也W商品名称Sy np er on i C S、普朗尼克(P1 ur on i C S) W及Ko Iliphor已 知。对于通用术语"泊洛沙姆"，运些共聚物通常用字母"P"(对于泊洛沙姆)后接S个数字来 命名，前两个数字X 100给出聚氧丙締核的大致分子质量，并且最后一个数字X 10给出聚氧 乙締含量的百分比（例如，P407 =聚氧丙締分子质量为4,000g/mol并且聚氧乙締含量为 70%的泊洛沙姆;P188 =聚氧丙締分子质量为l，800g/mol并且聚氧乙締含量为80%的泊洛 沙姆）。对于普朗尼克商标名，运些共聚物的编码开始于界定其在室溫下的物理形式的字母 化=液体，P =糊状物，F =片状物（固体））后接两个或=个数字。数值命名中的第一个数字 (在=数字数中前两个数字)乘W300指示疏水物的大致分子量;并且最后一个数字X 10给 出聚氧乙締含量的百分比（例如，L61 =聚氧丙締分子质量为l，800g/mol并且聚氧乙締含量 为10%的Pluronic)。在所给出的实例中，泊洛沙姆18UP181)=普朗尼克C L61，泊洛沙姆 407 =普朗尼克Fl27。在一个实施例中，本发明的组合物包含约1 %到约5 %w/w的泊洛沙姆、 或约1 %w/w的泊洛沙姆、或约5 %w/w的泊洛沙姆。在另一个实施例中，泊洛沙姆包含泊洛沙 姆188或泊洛沙姆407。
[0083] 在一方面，本发明的组合物包含糖精。在一个实施例中，本发明的组合物包含约 2%w/w的糖精。
[0084] 各种浓度的在本发明内所涵盖的每一种组分可W用于生成本发明的组合物。举例 来说，包含一种组分的本发明组合物可W包含约0.1%-99%、0.1%-60%、5%-50%、10%-40%、5%-25%、10%-30%、10%-25%、25%-50%、10%-75%、25%-75%、10%-65%、 25%-65%、10%-60%、25%-60%、0.1%、1%、5%、10%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或其中可导出的任何范围的所述组分。
[0085] 在一方面，本发明的组合物进一步包括至少一种局部麻醉剂，如(但不限于)利多 卡因、下卡因（tetracaine)、苯佐卡因 W及丙胺卡因（priIocaine)。在一个实施例中，至少 一种麻醉剂与面化挥发性化合物物理分离。在另一个实施例中，至少一种麻醉剂与面化挥 发性化合物物理接触。
[0086] 本发明组合物的组分可W使用所属领域的技术人员已知的方法来组合。用于制备 本发明组合物的非限制性程序提供于实例部分中。
[0087] 挥发性麻醉组合物的递送可W是连续的、定期的、一次性事件，或所述挥发性麻醉 组合物可W在单独的场合向个体定期给予和连续给予两者。
[0088] 本发明组合物的至少一种组分可W提供实质性优点，包括改进面化挥发性化合物 的物理特性、药理学特性和/或易用性，其中所述至少一种组分选自：醇、有机溶剂、有机碳 酸醋、径丙基纤维素化PC)、脂肪酸或其盐、聚乙二醇(PEG)、（甲基乙締基酸-顺下締二酸)共 聚物的单醋W及其任何混合物。至少一种组分可W W非共沸方式与面化挥发性化合物相互 作用，W有效减少所述面化挥发性化合物的汽化或蒸发。W运种方式，面化挥发性化合物组 合物的存放期、耐久性、皮肤渗透性和/或易用性得到改进。至少一种组分也可W改进在给 予之前混合组合物的容易性。另外，面化挥发性化合物的药物动力学可W通过存在至少一 种提供疼痛缓解改进的组分来改变。举例来说，在不希望受任何理论束缚的情况下，至少一 种组分可W将面化挥发性化合物更有效维持在特定区域中和/或帮助将面化挥发性化合物 递送到作用位点。
[0089] 组分也可W增加面化挥发性化合物的粘度。增加的面化挥发性化合物粘度也可W 改进处置和施用本发明组合物的容易性。
[0090] 本发明进一步涵盖在医疗贴片中使用本发明的组合物。在一个实施例中，将本发 明的组合物并入在医疗贴片中，所述医疗贴片由与所述本发明组合物相容的材料制成。医 疗贴片的制备和用途是所属领域的技术人员已知的。包含本发明组合物的