] (抗氧化剂）
[0082] 在本发明中，本发明所设及的水性组合物中所含有的抗氧化剂是抑制培美曲塞的 氧化分解的物质。
[0083] 本发明所设及的水性组合物含有抗氧化剂，其为选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生 物及它们的盐构成的组中的至少一个，且含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质 量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下。
[0084] 作为抗坏血酸，可W使用市售品。作为市售品，可W举出化iicM Fine化emical Co.,Ltd.制的"Visco;rin"(商品名）、Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 制的 "Vitamin C"(商品名Khkeda 陆armaceutical Company Limited.制的。抗坏血酸原料粉 末'叮AK抓心…（商品名）、T0WA CHEMICAL INDUSTRY CO. ,LTD.制的 "Vitamin C'（商品名）、 BASF公司制的"Ascorbic Acid"(商品名）及 DSM Co.,Ltd 制的"Ascorbic Acid"(商品名） 等。
[0085] 作为抗坏血酸衍生物，只要是药理学上容许的抗坏血酸衍生物，则并没有特别限 定。例如，可W举出抗坏血酸烷基醋、抗坏血酸憐酸醋、抗坏血酸葡糖巧、抗坏血酸烷基酸 等。
[0086] 作为抗坏血酸衍生物，更具体而言，可W举出抗坏血酸单硬脂酸醋、抗坏血酸单栋 桐酸醋、抗坏血酸单异栋桐酸醋、抗坏血酸单油酸醋、抗坏血酸二硬脂酸醋、抗坏血酸二栋 桐酸醋、抗坏血酸单栋桐酸醋等抗坏血酸烷基醋、抗坏血酸单憐酸醋、抗坏血酸二憐酸醋、 抗坏血酸=憐酸醋等抗坏血酸憐酸醋、抗坏血酸乙基酸、抗坏血酸甲基酸等抗坏血酸单葡 糖巧、抗坏血酸二葡糖巧等抗坏血酸葡糖巧等。另外，运些抗坏血酸衍生物成为抗坏血酸的 6位、2位、3位及5位径基中的至少一个被取代的结构。
[0087] 其中，作为抗坏血酸衍生物，优选抗坏血酸憐酸醋、抗坏血酸葡糖巧或抗坏血酸烧 基酸，更优选抗坏血酸憐酸醋或抗坏血酸葡糖巧。
[0088] 作为抗坏血酸衍生物，可W使用市售品。作为市售品，可W举出抗坏血酸2-葡糖巧 (商品名：Ascofresh,Hayashibara Co. ,Ltd.制）、憐酸抗坏血酸儀（商品名：抗坏血酸PM, S册WA DENKO K.K.制）、憐酸抗坏血酸钢（商品名：抗坏血酸PS，S册WA DENKO K.K.制）等。
[0089] 作为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的盐，只要是药理学上容许的盐即可，可W举出 抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与碱金属的盐、抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与碱±类金属的 盐、抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与过渡金属的盐、抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与碱性锭的 盐等。
[0090] 具体而言，可W举出与钢、钟等的碱金属盐、与巧、儀等的碱±类金属盐、与锋、铁、 钻、铜等的过渡金属盐、与锭三乙醇胺组氨酸精氨酸赖氨酸等的碱性锭盐等。
[0091] 其中，作为抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的盐，优选抗坏血酸钢、抗坏血酸钟、抗坏 血酸儀、抗坏血酸巧、抗坏血酸憐酸钢、抗坏血酸憐酸儀等。
[0092] 选自由抗坏血酸、抗坏血酸衍生物及它们的盐构成的组中的至少一个抗氧化剂 (W下，也仅称为"特定抗氧化剂"。）可W将其任一种类单独使用一种，也可W并用两种W 上。
[0093] 并且，特定抗氧化剂可W与其他抗氧化剂组合使用。
[0094] 其他抗氧化剂可W举出二下基径基甲苯、下基径基茵香酸、生育酪等受阻酪类抗 氧化剂等，但并不限定于此。
[0095] 本发明所设及的水性组合物中所含有的特定抗氧化剂的含量W抗坏血酸换算时 相对于水性组合物的总质量为0.0001质量％ W上且0.5质量％ W下。
[0096] 在将特定抗氧化剂的含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量设为少 于0.0001质量％或多于0.5质量％的任何情况下，培美曲塞或其盐的保存稳定性都会下降， 因此不优选。
[0097] 并且，从进一步提高保存稳定性的角度来看，优选将本发明所设及的水性组合物 中所含有的特定抗氧化剂的含量W抗坏血酸换算时相对于水性组合物的总质量设为 0.OOOl质量％ W上且0.1质量％ ^下，更优选为0.001质量％ W上且0.1质量％ ^下，进一步 优选为0.001质量％ W上且0.05质量％ W下。
[009引其中，抗坏血酸换算是指，对于抗坏血酸采用其本身的质量，而对于抗坏血酸衍生 物、抗坏血酸的盐及抗坏血酸衍生物的盐，采用源自衍生物及盐中所含的抗坏血酸的部分 结构的质量来进行计算。
[0099] 关于本发明所设及的水性组合物中的培美曲塞或其盐与特定抗氧化剂的含有比 率(培美曲塞或其盐:特定抗氧化剂），特定抗氧化剂相对于培美曲塞或其盐的比例非常小。 另外，含有比率是指采用质量的比率。具体而言，作为本发明的水性组合物中的培美曲塞或 其盐与特定抗氧化剂的含有比率(培美曲塞或其盐:特定抗氧化剂），从培美曲塞或其盐的 保存稳定性的观点考虑，优选为5:1~25000 :1，更优选为25:1~25000 :1，进一步优选为 250:1~5000:1。
[0100] 另一方面，关于市售制剂中的水性组合物中的药效成分与特定抗氧化剂的含有比 率，有时特定抗氧化剂相对于药效成分的比例较大。例如，作为市售制剂的"MGA Scinti注" 水性组合物中的药效成分与特定抗氧化剂的含有比率(药效成分:特定抗氧化剂)为1:33， "马来酸麦角新碱"水性组合物中的药效成分与特定抗氧化剂的含有比率(药效成分:特定 抗氧化剂)为1:50。
[0101] (水性溶剂）
[0102] 作为本发明所设及的水性溶剂并没有特别限制，可W举出水或水与能够混和的介 质的混合溶剂等。水或水与能够混和的介质的混合溶剂中也可W含有作为后述的抑调节剂 等发挥功能的任意成分。水性溶剂可W是含有运些任意成分的水溶液。并且，水性溶剂也可 W是具有缓冲能力的缓冲液。作为任意成分，例如可W举出有机酸、有机碱、无机酸、无机碱 或它们的盐。
[0103] 本发明所设及的水性组合物含有相对于水性组合物的总质量为50质量％ W上的 水性溶剂。
[0104] 作为水性溶剂，只要是注射液制剂中可使用的水性溶剂，则并没有特别限定。作为 水性溶剂，例如可W举出注射用纯化水、生理盐水、葡萄糖液、蒸馈水及Mili-Q水等超纯水 等。（"Mili-Q"为商品名。）
[0105] 本发明所设及的水性组合物中所含有的水性溶剂的含量相对于水性组合物的总 质量为50质量％ W上。
[0106] 并且，本发明所设及的水性组合物中所含有的水性溶剂的含量相对于水性组合物 的总质量优选为60质量％ ^上，进一步优选为70质量％ W上。
[0107] 本发明所设及的水性组合物的pH优选大于5.5。通过将水性组合物的抑设为大于 5.5，能够将培美曲塞或其盐充分溶解于水性组合物中。
[0108] 并且，从保存稳定性的观点考虑，本发明所设及的水性组合物的pH优选为6.0~ 9.0,更优选为6.3~8.5。
[0109] 本说明书中，将水性组合物的溫度设为25°C来测定pH。
[0110] pH的测定例如能够通过pH计（装置型号：F-73 ,HORIBA ,Ltd.制，pH电极:Micro ToupH electrode 9618-10D)来进行。
[0111] 优选本发明所设及的水性组合物还含有抑调节剂。
[0112] 作为pH调节剂，只要是药理学上容许且能够将水性组合物的pH保持为大于5.5的 抑调节剂，则并没有特别限制。
[0113] 作为pH调节剂，具体而言，优选为选自由盐酸、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化儀、氨 氧化巧、憐酸或其盐、巧樣酸或其盐、酒石酸或其盐、乙酸或其盐、班巧酸或其盐、乳酸或其 盐、葡萄糖酸或其盐、己二酸或其盐、富马酸或其盐、棚酸或其盐、马来酸或其盐、甲横酸或 其盐、苹果酸或其盐、=乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、=异丙醇胺、缓血酸胺(=径基甲基 氨基甲烧）、甘氨酸、葡甲胺及依地酸二钢构成的组中的至少一个，更优选为选自由盐酸、氨 氧化钢、憐酸或其盐、巧樣酸或其盐、=乙醇胺、缓血酸胺(=径基甲基氨基甲烧)及依地酸 二钢构成的组中的至少一个。
[0114] 作为憐酸盐或巧樣酸盐，只要是药理学上容许的盐即可，可W举出憐酸或巧樣酸 与碱金属的盐、憐酸或巧樣酸与碱±类金属的盐、憐酸或巧樣酸与过渡金属的盐、憐酸或巧 樣酸与碱性锭的盐等。
[0115] 具体而言，可W举出与钢、钟等的碱金属盐、与巧、儀等的碱±类金属盐、与锋、铁、 钻、铜等的过渡金属盐、与锭三乙醇胺组氨酸精氨酸赖氨酸等的碱性锭盐等。
[0116] 其中，作为憐酸盐或巧樣酸盐，优选憐酸氨二钢、憐酸二氨钢、憐酸二氨钟、巧樣酸 =钢、巧樣酸二钢、巧樣酸二氨钢等，更优选巧樣酸=钢或巧樣酸二钢。
[0117] 抑调节剂可W将其任一种类单独使用一种，也可W并用两种W上。
[0118] 抑调节剂的水性组合物中的含量并没有特别限定，只要根据抑调节剂的种类等适 当设定即可。
[0119] 本发明所设及的水性组合物优选含有选自由巧樣酸或其盐构成的组中的至少一 个作为P的周节剂。由此，可制备能够抑制在保管中可能发生的不溶性异物的产生的注射液 制剂。
[0120] 本发明所设及的水性组合物除培美曲塞或其盐、特定抗氧化剂、水性溶剂、抑调节 剂W外，根据需要可W含有制药上容许的其他成分。
[0121] 作为其他成分，可W举出稳定剂、溶解辅助剂、等渗化剂、表面活性化剂、长效剂、 消泡剂、着色剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、保存剂、溶解剂、溶剂等，但并不限定于此。
[0122] 作为本发明所设及的水性组合物中所含有的等渗化剂，可W举出葡萄糖、果糖等 单糖类、薦糖、乳糖、纤维二糖、棉巧糖、葡聚糖、硫酸软骨素、玻璃酸、环糊精等糖类、山梨糖 醇、甘露醇、木糖醇等糖醇类、氯化钢、氯化钟、氯化巧、氯化儀、漠化巧、漠化钢、焦憐酸钢、 亚硫酸氨钢、碳酸氨钢、棚酸、棚砂等无机盐类、W及牛横酸、烟酸酷胺、氯化苯甲控锭等胺 类，但并不限定于此。
[0123] 在本发明的注射液制剂中，水性组合物的溶解氧浓度优选为9ppmW下。
[0124] 通过将含有特定量的特定抗氧化剂的水性组合物的溶解氧浓度设为9ppmW下，能 够提高水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的保存稳定性，因此优选设为该范围。
[0125] 水性组合物的溶解氧浓度更优选为7ppmW下，进一步优选为3ppmW下，进一步优 选为0.5ppmW下，进一步优选为0.1 ppmW下。
[0126] 本说明书中，水性组合物中的溶解氧浓度的测定并没有特别限定，可W使用作为 溶液中的溶解氧浓度的测定法而通常使用的方法。例如，水性组合物中的溶解氧浓度能够 使用氧浓度测定装置（产品名：InLab(注册商标）ScienceProISM(METTLER TOLEDO INTERNATIONAL INC.制）或残氧分析仪（产品名：PACK MASTER(Iijima Electronics Co巧oration制）来测定。
[0127] 作为水性组合物的溶解氧浓度的测定方法，具体而言，可W举出在水性组合物中 使氧浓度测定装置的电极进行液体接触来测定溶解氧浓度的方法。或者，向注射液制剂所 具备的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分来吸引注射液制剂中的水性组合物，并测 定水性组合物的溶解氧浓度的方法。
[0128] 并且，当测定保管1天W上的注射液制剂中的水性组合物的溶解氧浓度时，认为水 性组合物中所溶解的氧与容器内的气体中所存在的氧已达到平衡，因此例如能够根据亨利 定律，通过测定容器内的气体中的氧浓度来计算水性组合物中的氧浓度。
[0129] 注射液制剂具备封装水性组合物的容器，优选用不活泼性气体替换容器内的空 气，更优选用氮气替换容器内的空气。
[0130] 由此，轻松地调整封装水性组合物的密封容器中的氧浓度。
[0131] 在本发明的注射液制剂中，容器内的气体中的氧浓度为0.2体积％ W下。
[0132] 通过将包含含有特定量的特定抗氧化剂的水性组合物的注射液制剂的氧浓度设 为0.2体积％^下，能够显著提高水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的保存稳定性。
[0133] 容器内的气体中的氧浓度更优选为0.1体积％ ^下，进一步优选为小于0.05体 积％。
[0134] 本发明的注射液制剂所具备的容器内的气体中的氧浓度包含:在制造注射液制剂 时测定封装于容器中的气体中的氧浓度所得的值;刚制造注射液制剂之后立即测定容器内 的气体中的氧浓度所得的值;或者，将注射液制剂保管一定期间之后测定容器内的气体中 的氧浓度所得的值的任何一个。
[0135] 本说明书中，容器内的气体中的氧浓度的测定并没有特别限定，可W使用作为气 体中的氧浓度的测定法而通常使用的方法。例如，使用氧含量监测器OXY-I (JIKCO Ltd.制） (测定方法：隔膜型原电池式）或残氧分析仪PACK MASTER(Iijima Electronics Co巧oration制）（测定方法：隔膜型原电池式）。
[0136] 例如，作为容器内的气体中的氧浓度的测定方法，具体而言，可W举出如下方法： 在手套箱中W成为目标氧浓度的方式一边控制氮和氧的注入量一边制作注射液制剂时，通 过读取位于手套箱内的传感器内置型的氧含量监测器的显示值来测定气体中的氧浓度(最 小分辨率0.1 % )。或者，向注射液制剂所具备的容器中插入氧浓度测定装置的采样针部分 来吸引注射液制剂中的气体，并测定气体中的氧浓度的方法(最小分辨率0.01%)。在后者 方法的情况下，为了避免测定时混入容器外的氧，优选在氮气氛下进行测定。
[0137] 作为封装水性组合物的容器，可W举出小药瓶、安飯、注射器等。在运些之中，从医 疗现场的操作性的观点考虑，优选小药瓶。
[0138] 并且，作为容器，优选在填充水并在12rc下加热处理60分钟时娃向水的溶出量为 1.化pmW下的容器，更优选为娃的溶出量为0.5ppmW下的容器。
[0139] 作为容器可W使用市售品，例如可W使用化化yo Se化o，Ltd.制的Resin CZ Juji Glass Co. ,Ltd.制的3010、3010 Silicoat、FY-5、FY-5 Silicoat、FY-5 Sulfur Treatment、CS-20 Silicoat、CS-30 Silicoat、CS-40 Silicoat及DAIWA SPECIAL GLASS Co. ,Ltd.制的23X43LA、23X43VIST等。
[0140] 并且，通过使用氧阻隔性的薄膜作为封装水性组合物的容器的包装，能够提高水 性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的保存稳定性。
[0141] 作为薄膜的材料，可W使用涂氧化侣的PET(聚对苯二甲酸乙二醋）、涂二氧化娃的 PET、涂纳米复合材料类的PET、PET、聚乙締醇、乙締-乙締醇共聚物、聚氯乙締、聚偏二氯乙 締、偏二氯乙締-丙締酸甲醋共聚物、己二酷间苯二甲胺(meta X^ylene adipamide)、尼龙 6、双轴拉伸尼龙、未拉伸尼龙、双轴拉伸聚丙締、高密度聚乙締、未拉伸聚丙締、聚碳酸醋、 聚苯乙締、低密度聚乙締等。
[0142] 从保存稳定性的观点考虑，薄膜的氧气透过率优选为IOOcmVm2 ? 24h ? atmW下， 更优选为IOcmVm2 ? 24h ? atn拟下，进一步优选为2畑13/1112*2411?31：111^下。
[0143] 另外，容器可W使用氧阻隔性的薄膜进行单重包装，也可W使用双重W上的多个 氧阻隔性的薄膜来进行包装。
[0144] 也可W在容器与包装容器的最外层包装之间的任一空间装填脱氧剂。由此，能够 提高水性组合物中所含有的培美曲塞或其盐的保存稳定性。
[0145] 作为脱氧剂，可W使用铁类自反应型脱氧剂（MITSUBISHI GAS CHEMICAL COMPANY, INC.制，AGELESS ZP、AGELESS ZJ-PT、AGELESS ZJ-PK、AGELESS S)、铁类水分依赖 型脱氧剂(M口SUBI細I GAS CHEMICAL COMPANY, INC.制，AG化ESS FX)、非铁类自反应型脱 氧剂（M口洲BISHI GAS C肥MICAL COMPANY, INC.制，AG化ESS 化S、AG化ESS 化-M、AG化ESS GT)等。
[0146] 本发明的注射液制剂中，从显著抑制保管中的培美曲塞或其盐的分解和注射液制 剂的着色的观点考虑，注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲 塞分子数)为0.0025 W下，更优选为O. OO16 W下，进一步优选为0.00080 W下。
[0147] 其中，注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子 数)在水性组合物被封装于容器中时，基于容器内的气体中的氧浓度W及水性组合物的溶 解氧浓度乘W各自的体积而计算的氧分子数的合计来进行计算。并且，注射液制剂中的氧 分子数与培美曲塞分子数之比(氧分子数/培美曲塞分子数)在水性组合物未被封装于容器 中时或者水性组合物被封装于容器中且不存在气体时（例如，载药注射器等），基于水性组 合物的溶解氧浓度来进行计算。
[0148] 本发明中的注射液制剂中的氧分子数与培美曲塞分子数之比包含:在制造注射液 制剂时测定并计算的值；刚制造注射液制剂之后立即测定并计算的值;或者将注射液制剂 保管一定期间之后测定并计算的值的任何一个。
[0149] 本说明书中，注射液制剂中的培美曲塞的分子数和注射液制剂中的氧分子数分别 按照W下方法进行计算。
[0150] 式1.培美曲塞的分子数(mol)=水性组合物中的培美曲塞的浓度(mol/L) X水性 组合物的体积化）
[0151] 式2.注射液制剂中的氧分子数(mol)=容器内的气体中的氧分子数(mol)+水性组 合物中的氧分子数(mo 1)
[0152] 式3 .容器内的气体中的氧分子数(m01 )=容器内的气体中的氧浓度(体积％ ) ^ 100 X容器内的气体的体积化）今（0.082 X (273.15+溫度rC))
[0153] 式4.水性组合物中的氧分子数(mol) =水性组合物的溶解氧浓度(mg/