包含瓜氨酸和亮氨酸的组合物及其在糖尿病和代谢综合征治疗中的用图
【专利说明】
【背景技术】
[0001]本发明整体涉及用于治疗或预防前驱糖尿病、糖尿病、高胰岛素血症、高血糖和代谢综合征的方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及包含协同量的瓜氨酸和亮氨酸的组合物。
[0002]胰岛素抗性与多种疾病状态和病症相关，并且存在于大约30%至40%的非糖尿病个体中。这些疾病状态和病症包括但不限于前驱糖尿病和代谢综合征(也称为胰岛素抵抗综合征)。前驱糖尿病是一种葡萄糖耐受性异常的状态，其特征在于葡萄糖耐受性受损(IGT)或空腹血糖受损(IFG)。患有前驱糖尿病的患者具有胰岛素抗性，并且未来发展成显性2型糖尿病的风险很高。代谢综合征是一组相关的性状，包括但不限于高胰岛素血症、葡萄糖耐受性异常、肥胖、脂肪重新分布至腹部或上身区、高血压、纤维蛋白溶解异常以及血脂异常，血脂异常以高甘油三酯、低HDL-胆固醇以及小而密的LDL粒子为特征。胰岛素抗性与所述性状中的每一种关联，说明代谢综合征和胰岛素抗性是彼此紧密相关的。
【发明内容】
[0003]本发明人惊讶而意外地发现，施用瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)具有协同效应，能够将空腹葡萄糖水平和空腹血浆胰岛素水平降到低于单独施用瓜氨酸或亮氨酸所得到的降低水平。
[0004]本发明涉及在需要其的受试者(如，肥胖或超重的受试者)中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)。治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)可在同一时间或不同时间施用于受试者，并且以具有协同效应的量施用。
[0005]本发明提供了在需要其的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)。
[0006]在一些实施方案中，所述疾病或病症选自:前驱糖尿病、糖尿病、高胰岛素血症、高血糖、代谢综合征、肥胖以及它们的组合。
[0007]在一个实施方案中，所述疾病或病症为代谢综合征。
[0008]在另一个实施方案中，所述疾病或病症为高胰岛素血症。
[0009]在另一个实施方案中，所述疾病或病症为高血糖。
[0010]在另一个实施方案中，亮氨酸的代谢物为羟基异己酸(HICA)或β_羟基-β_甲基丁酸或其盐(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate) (HMB)。
[0011]在另一个实施方案中，治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)以协同量存在。
[0012]在另一个实施方案中，瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)被每周一次、每天一次、每天两次或每天三次施用于受试者。
[0013]在另一个实施方案中，对受试者施用固定量的瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)。
[0014]在另一个实施方案中，对受试者施用按体重计的一定剂量的瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)。
[0015]在另一个实施方案中，所述按体重计的剂量为约0.01g/kg至约0.3g/kg。
[0016]在另一个实施方案中，对受试者施用既包含所述治疗有效量的瓜氨酸、又包含所述治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)的药物组合物。
[0017]在另一个实施方案中，治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)是口服施用的。
[0018]在另一个实施方案中，所述方法能有效地实现至少一种以下调整:降低空腹血糖水平、降低胰岛素抗性、减轻低胰岛素血症、改善葡萄糖耐受性，或者它们的任意组合。
[0019]在另一个实施方案中，治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)与至少一种另外的治疗方法联合施用，所述另外的治疗方法包括施用至少一种药物组合物，所述药物组合物包含选自以下的活性剂:磺酰脲类药物、氯茴苯酸类药物、双胍类药物、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-1V抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)-1类似物或膜岛素。
[0020]本发明还提供了包含瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)的组合物、营养组合物或医疗食品，其可用于治疗前驱糖尿病、糖尿病、高胰岛素血症、高血糖、代谢综合征、肥胖或它们的任意组合。
[0021]在一个实施方案中，亮氨酸的代谢物为羟基异己酸(HICA)或β-羟基-β-甲基丁酸或其盐(HMB)。
[0022]在另一个实施方案中，瓜氨酸和亮氨酸以协同量存在。
[0023]在另一个实施方案中，瓜氨酸和亮氨酸两者均以有效治疗代谢综合征、高血糖或高胰岛素血症的量存在。
[0024]在另一个实施方案中，所述组合物为药物组合物。
[0025]下面对本发明的这些实施方案和其他实施方案进行进一步详细说明。
【附图说明】
[0026]结合附图阅读时将更好地理解上述
【发明内容】
以及本发明的以下【具体实施方式】。出于阐释本发明的目的，图中示出的是目前优选的实施方案。然而，应当理解，本发明并不限于所示出的具体排列、示例和手段。
[0027]图1A至图1B示出了大鼠的空腹葡萄糖水平(A)和血浆胰岛素水平(B)，所述大鼠以高脂肪膳食(HFD)饲喂并用0.2或1.0g/kg/天的瓜氨酸、1.0g/kg/天的亮氨酸或1.0g/kg/天的瓜氨酸与亮氨酸处理。对比HFD，P〈0.05。
【具体实施方式】
[0028]本专利申请中所包括的所有剂量范围旨在包括所述范围内包含的所有数字(整数或分数)。本文中表示的所有百分比均以所述纤维共混物的总重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”应理解为指代数值范围中的数字。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。
[0029]如本文所用，“受试者”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于:啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人类。受试者可包括“患者”，所述“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本发明并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指具有可受益于治疗的医疗病症或具有所述医疗病症风险的任何动物、哺乳动物或人。
[0030]如本文所用，“营养组合物”应被理解为包含任何数目的任选附加成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种酸化剂、附加增稠剂、缓冲剂或用于PH调节的试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加所述任选成分。
[0031 ]如本文所用，术语“预防”、“防止”和“抑制”是指以某种方式发起(如，在疾病状态或病症的临床症状发生前)的行动方案(诸如施用一种化合物或药物组合物)，以暂时地或永久地预防、抑制或减轻疾病状态或病症的临床表现的发生。这种预防、抑制或减轻不需要是绝对可用的。
[0032]如本文所用，术语“治疗”和“处理”是指在疾病状态或病症的临床症状发生后发起的行动方案(诸如施用一种化合物或药物组合物)，以暂时地或永久地消除、减轻、抑制或改善疾病状态或病症的临床表现或进展。这种治疗或处理不需要是绝对可用的。
[0033]如本文所用，术语“需要治疗”是指由看护人员作出的患者需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断是根据看护人员专业知识领域中的多种因素作出的，包括认识到患者因为可通过本发明所述方法或化合物治疗的病症而生病或将会生病。
[0034]如本文所用，术语“需要预防”是指由看护人员作出的患者需要预防或将受益于预防的判断。这种判断是根据看护人员专业知识领域中的多种因素作出的，包括认识到患者因为可通过本发明所述方法或化合物预防的病症而将会生病或可能生病。
[0035]如本文所用，术语“治疗有效量”是指，当(如，以一剂量或多剂量)施用于患者时，瓜氨酸或亮氨酸(或其代谢物)单独地或作为药物组合物的一部分能够对疾病状态或病症的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极效果的量。这种效果不需要是绝对有益的。
[0036]如本文所用，术语“胰岛素抗性”是指一种病症，该病症中正常量的胰岛素不能产生正常的生理或分子响应。在一些情况下，内源生成或外源添加的超生理量的胰岛素能够完全地或部分地克服胰岛素抗性，并产生生物学响应。
[0037]本发明提供了在需要其的受试者中治疗或预防疾病或病症(如，高胰岛素血症、高血糖、代谢综合征、2型糖尿病、I型糖尿病和肥胖)的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的瓜氨酸和治疗有效量的亮氨酸(或其代谢物)(如，羟基异己酸(HICA)或β-羟基-β-甲基丁酸或其盐(HMB))。本发明人意外地发现，瓜氨酸和亮氨酸(或其代谢物)在施用于受试者时会将空腹血浆葡萄糖水平和空腹血浆胰岛素水平降至低于单独施用瓜氨酸或亮氨酸时所得到的水平(即，表现出协同效应)。在一些实施方案中，所述方法足以实现至少一种以下调整:降低空腹血糖水平、降低胰岛素抗性、减轻高胰岛素血症和/或改善葡萄糖耐受性。在一些实施方案中，所述治疗或预防方法减轻了糖尿病的症