专利名称：一种高选择性制备叔亮氨酸的方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，涉及叔亮氨酸的制备方法，具体涉及一种高选择性制备 D(L)-叔亮氨酸的方法。
背景技术：
叔亮氨酸(Leucine)是一种非蛋白质类氨基酸，由于叔丁基的空间位阻效应，其 衍生物在有机合成中常用来诱导不对称反应。同时，叔亮氨酸在生物抑制剂及肽的合成中 也具有广泛的用途。现有技术公开了目前叔亮氨酸的制备方法主要有两种即手性拆分法及不对称合 成法。1914年，Knoop和Landmann首次制备了消旋的叔亮氨酸(physiol. Chem. 1914，157)， 该方法采用高锰酸钾将叔丁基甲基酮a-位氧化成酸，再将羰基羟氨化，最后用锌粉还原。 1934，光学纯度的叔亮氨酸首次通过拆分的方法制备，成功用番木鳖碱拆分消旋的N-甲酰 基-叔亮氨酸(physiol. Chem. 1934，228)。之后，叔亮氨酸的拆分方法得到进一步发展。所使用的拆分剂有二苯甲酰酒石酸 (J. Am. Chem. Soc. 1979，101)、奎宁或奎宁定(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979，52)等。生物酶因 其高选择性，也可以用来拆分，但只能得到L-型的叔亮氨酸。所述的方法存在一个共同的 缺点就是要先制备外消旋的叔亮氨酸，将其衍生化以后，再用相应的拆分剂或者酶来拆分， 价格比较昂贵，往往纯度不高，通过拆分方法制备的单一构型的收率小于50%。手性不对称合成法是比较直接的有目的地合成手性目标化合物，叔亮氨酸属于 a -氨基酸的一种，对于a -氨基酸来说，经典的合成方法就是Strecker反应，通过氰基对 亚胺的不对称加成来构筑产物的立体化学，然后经过水解等反应制备a-氨基酸。在反应 的过程中，加入配体或Lewis酸，可以获得较高的选择性。但是Strecker反应的缺点是不 易实现大量生产制备，而且氰基的毒性也比较大，对环境的污染比较严重。因此，发展一种 高效的、对环境友好的叔亮氨酸制备方法极为重要。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，利用廉价易得的有机原料，通过迁 移重排反应来高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，提供一种高立体选择性地制备叔亮氨 酸的方法。本发明方法通过下述具体合成路线(Scheme 1)合成目标化合物，在下文的陈述实例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号用阿拉伯数字表 示，R或S表示化合物的绝对构型，为苄基或乙基。 本发明方法包括下述步骤步骤1 起始原料乙醛酸酯在金属盐存在下，在一种芳香烃类溶剂中，与S或R-叔 丁基亚磺酰氨2在20°C -60°C反应20小时，经后处理和纯化后，得到亚胺3。所说的芳香烃 类溶剂是指苯、甲苯、二甲苯，特别是甲苯。所说的金属盐是指硫酸钾盐、碳酸钾盐、磷酸钾 盐，特别是硫酸氢钾。步骤2 化合物3在一种醚类溶剂中与一种有机金属试剂反应，经后处理和纯化 后，得到化合物4。所说的醚类溶剂是指四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃； 所说的金属试剂是指直链烷基锌、芳基锌，特别是苄基溴化锌。步骤3 化合物4与一种气体饱和的溶液反应，经后处理后得到化合物5。所说的 一种气体是指氯化氢；所说的一种溶剂是指甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，特别是甲醇和乙醇。步骤4 化合物5 (R: = Bn)在一种金属催化剂催化下与一种气体在醇类溶剂中反
-种金属催化剂是指钯催化剂，特别 -种溶剂是指甲醇、乙醇，特别是甲
应，经后处理后得到叔亮氨酸，ee值大于99%。所说的-是钯碳、氢氧化钯；所说的一种气体是指氢气；所说的-醇和乙醇。步骤5化合物5 (R: = Et)在一种醚类与水混合的溶剂中，与一种碱反应，经后处 理及纯化后得到叔亮氨酸。所说的醚指四氢呋喃、二氧六环，特别是四氢呋喃；所说的碱是 指氢氧化锂，氢氧化钾、氢氧化钠，特别是氢氧化锂。本发明方法反应条件温和、操作简单、对环境友好、收率较高、可以放大量制备叔
亮氨酸。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别 指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发 明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围 内。
具体实施方式
实施例1
在500mL圆底烧瓶中，加入原料乙醛酸乙酯(4. 2g)、S_型叔丁基亚磺酰氨(2. 5g) 和硫酸氢钾(12g)，在甲苯(250mL)中室温搅拌12小时。反应液经硅胶过滤，二氯甲烷洗 涤硅胶部分，以92%的收率得到产物S-型叔丁基亚磺酰亚胺。[a]D25:-2 9 9. l(c 0. 87in CHCI3) ；IR(KBr) 2982,2928,2871,1748，1727，1609，1458，1368，1333，1282，1207，1097， 1030，964，858CHT1 ；1H NMR(CDC13,400MHz) 8 7. 99 (s, 1H), 4. 37(q, J = 6. 9Hz，2H)，1. 37 (t, J =6. 9，3H)，1. 26(s，9H) ； 13CNMR(CDC13,100MHz) 8 161. 1，155. 6,62. 4,58. 9,22. 7，14. 0.实施例2 惰性气体保护的条件下，在500mL圆底烧瓶中，加入实施例1中的产物亚胺(4. lg) 和四氢呋喃(200mL)，并一次性加入苄基溴化锌，在室温到50°C温度下反应5个小时。加 入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入石油醚可析出白色固体产物即重排产物， 收率为 81%。Mp :148-150°C;[a ]D25 +132. 2(c 0. 60in CHC13) ；IR(KBr) 3166，2959，1733， 1454，1366，1325，1216，1160，1104，1073，1052，1029,776,703cm_1 ；1H NMR(CDC13, 300MHz) 8 7. 42-7. 32 (m, 5H)，4. 33 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，4. 20-4. 12 (m, 2H)，4. 03 (s, 2H)，3. 48 (d, J = 9. 3Hz，1H)，1. 24(t，J = 7. 2Hz，3H)，0. 83(s，9H) ；13C 匪R(CDC13，75MHz) 8 172. 2,130. 5, 129. 3，128. 7，128. 3,66. 4,62. 1,61. 2,35. 0,26. 2，14. 1 ；MS (ESI) :298(M+H+) ；HRMScalcd for (C15H24N03S+H+) :298. 1477，found 298. 1469.实施例3 在lOOmL圆底烧瓶中，加入实施例2中的重排产物(4. 3g)，加入氯化氢饱和的甲醇 溶液(40mL)，反应1小时后，浓缩得粗产物中间体。然后粗产物在3摩尔的氢氧化锂中水解 5小时，酸化处理后得到S-叔亮氨酸(收率71%)。[a]D20-ll(c 1. 0, H20) ；1H NMR(D20, 300MHz) 8 3. 33 (s, 1H) ,0. 95(s,9H) ；13CWR(CDC13，100MHz) S 176. 0，66. 4，34. 3，28. 3。实施例4 在500mL圆底烧瓶中，加入原料乙醛酸苄酯(4g)、R_型叔丁基亚磺酰氨(2. 4g)和 硫酸氢钾(13g)，在甲苯(250mL)中室温搅拌12小时。反应液经硅胶过滤，二氯甲烷洗涤硅 胶部分，以90%的收率得到产物R-型叔丁基亚磺酰亚胺。实施例5 在500mL圆底烧瓶中，加入实施例4中制得的亚胺(3. 7g)和四氢呋喃(200mL)，并 一次性加入苄基溴化锌，在室温到60°C温度下反应2个小时。加入氯化铵饱和溶液淬灭反 应，乙酸乙酯萃取，加入石油醚可析出白色固体产物即重排产物，收率为81%。实施例6 在100mL圆底烧瓶中，加入实施例5中的重排产物(4. 3g)，加入氯化氢饱和的甲醇 溶液(40mL)，反应1小时后，浓缩得粗产物中间体。将粗中间体和钯碳混合后通入氢气在甲 醇中反应2小时，过滤，浓缩，得到R-叔亮氨酸，收率为85%。[a]D2°11.4(C 1.0, H20) ；1H 匪R(D20，300MHz) 8 3. 32 (s, 1H) ,0. 93(s,9H) ； 13C 匪R(CDC13，100MHz) 8 176. 2,66. 6,34. 4, 28. 5。
权利要求
一种高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征是，通过迁移重排反应高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，采用下述合成路线其中，合成产物根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示；R或S表示化合物的绝对构型，R1为苄基或乙基；包括下述步骤步骤1起始原料乙醛酸酯在金属盐存在下，在一种芳香烃类溶剂中，与S或R-叔丁基亚磺酰氨2在20℃-60℃反应20小时，经后处理和纯化后，得到亚胺3；步骤2化合物3在一种醚类溶剂中与一种有机金属试剂反应，经后处理和纯化后，得到化合物4；步骤3化合物4与一种气体饱和的溶液反应，经后处理后得到化合物5；步骤4化合物5在一种金属催化剂催化下与一种气体在醇类溶剂中反应，经后处理后得到叔亮氨酸，ee值大于99％；其中，所述的化合物5，R1＝Bn；步骤5化合物5在一种醚类与水混合的溶剂中，与一种碱反应，经后处理及纯化后得到叔亮氨酸；其中，所述的化合物5，R1＝Et。F2009100505005C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征是，步骤1所述的芳香 烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的金属盐选自硫酸钾盐、碳酸钾盐或磷酸钾盐。
3.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤1所说的芳 香烃类溶剂是甲苯，所说的金属盐是硫酸氢钾盐。
4.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤2所说的醚 类溶剂选自四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；所说的金属试剂是指直链烷基锌或芳基锌。
5.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤2所说的醚 类溶剂是四氢呋喃；所说的金属试剂是苄基溴化锌。
6.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤3所说的一 种气体是氯化氢；所说的一种溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环。
7.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤3所说的一 种溶剂是甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的一种金属催化剂是钯催化剂；所说的一种气体是氢气；所说的一种溶剂是甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的钯 催化剂选自钯碳或氢氧化钯。
10.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的一 种溶剂甲醇。
11.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤5所说的醚 类溶剂选自四氢呋喃或二氧六环，所说的碱选自氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钠。
12.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤5所说的醚 类溶剂是四氢呋喃，所说的碱是氢氧化锂。
全文摘要
本发明属化学合成领域，涉及叔亮氨酸的制备方法，具体涉及一种高选择性制备D(L)-叔亮氨酸的方法。本发明针对现有技术存在的缺陷，利用廉价易得的有机原料，通过迁移重排反应来高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，提供一种高立体选择性地制备叔亮氨酸的方法。本发明方法反应条件温和、操作简单、对环境友好、收率较高、可以放大量制备叔亮氨酸。
文档编号C07C227/18GK101875615SQ200910050500
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者孙逊, 林国强, 贾雪瑶, 郑巍, 魏邦国 申请人:复旦大学