专利名称：环亚氨基缩肽及其在控制体内寄生虫中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及环亚氨基缩肽(depsipeptide)、特别是24-元环亚氨基缩肽，其制备方法及其在控制体内寄生虫中的应用。
为了特别是减轻其对酶水解的不稳定性而进行的值得关注的肽的主链修饰，除了包括将酰胺氧换成硫以外，毫无疑问还包括将酰胺上的氧换成任选取代的亚氨基。
在分子中具有亚氨基肽键或脒基的天然肽非常少。可提及的实例有波卓霉素—一种源自波卓链霉菌(Streptomyces bottropensis)的肽类抗生素、脒霉素和纺锤菌素(J.M.Waiswisz等人，J.Am.Chem.Soc.79，1957，p.4520；S.Nakamura Chem.Pharm.Bull.9，1961，p.641；S.Nakamura等人，J.Antibiot.17A，1964，p.220)。
将任选取代的亚氨基官能团引入到合成肽中的方法是文献中已知的。可提及的实例有合成趋化肽的偕胺肟、氰脒和氨基腙类似物(G.Sauve等人，Can.J.Chem.61，1985，p.3089)。N-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(f-Met-Leu-Phe-OR)型趋化肽能有利地用作免疫细胞的生物调节剂原型—它们诱导例如从人嗜中性白细胞释放溶菌酶(S.V.Rao等人，Spectroscopy(Ottawa)4(3)，1985，p.153；B.Belleau等人，Int.J.Immunopharmacol.11(5)，1989，p.467；E.Schiffmann等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.72，1975，p.1059；R.J.Freer等人，Biochemistry 21，1982，p.257)。H.A.Moynihan等人已经描述了Nω-羟基-Nω-甲基-L-精氨酸—一种新的NO合成酶抑制剂的制备方法变型(J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1994，p.769)。依据G.Sauve等人或H.A.Moynihan等人，用于制备上述亚氨基肽的适当原料优选为相应的内硫代肽。
还已知的是由相应的α-氨基腈合成亚氨基肽(参见N-苄氧基羰基-亚氨基二肽W.Ried等人Chem.Ber.95，1962，p.728；Ann.Chem.661，1963，p.76；T.Yamada等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.50(5)，1977，p.1088；N-邻苯二甲酰基(亚氨基甘氨酰基)-(S)-缬氨酸类似物E.Vargha等人，Studia Univ.Babes-Bolyai，Ser.Chem.11，1966，p.85，ref.Chem.Abstr.66，1967，2757)。
已制备了其中每一第二个肽酰胺基团的羰基氧被亚胺氮替代的聚(二肽脒)作为α-氨基腈低聚反应的比较产物(参见A.Eschenmoser等人，Helv.Chim.Acta 69，1986，p.1224)。
与已提及的制备各种N-取代的亚氨基肽的方法相反，没有公开过任何关于制备由氨基酸、羟基亚氨基羧酸和任选的羟基羧酸、羟基硫代羧酸构成的环亚氨基缩肽的文献。
特别是，迄今为止没有公开过任何关于用相应的环硫代缩肽制备由作为环结构单元的氨基酸、羟基亚氨基羧酸、和任选羟基羧酸、羟基硫代羧酸以及24个环原子构成的环亚氨基缩肽的文献。
环状缩肽及其制备和作为杀体内寄生虫剂的应用是很多出版物的主题。
例如，名称为PF 1022A的环状缩肽及其抗体内寄生虫的作用是已知的(EP-OS 382 173和EP-OS 503 538)。
另外的环状缩肽(环八缩肽WO 98/55 469；WO 98/43 965；WO98/15 523；WO 98/37 088；WO 97/02 256；WO 97/09 331；WO 96/11945；WO 95/07 272；WO 94/19 334；WO 93/19 053；EP-OS 634 408；EP-OS 626 375；EP-OS 626 376；EP-OS 664 297；EP-OS 634 408；EP-OS 718 298；WO 97/09 331；环六缩肽WO 93/25 543；WO 95/27498；EP-OS 658 551；环四缩肽EP-OS 664 297；二氧代吗啉WO96/38 165；JP 08 225 552)和开链缩肽(EP-OS 657 171；EP-OS 657172；EP-OS 657 173；WO 97/07 093)及其杀体内寄生虫作用已公开过。
由作为环结构单元的氨基酸、羟基硫代羧酸、和任选羟基羧酸以及24个环原子构成的环硫代缩肽、其制备、及其在控制体内寄生虫中的应用是本申请的较早专利申请(WO 98/43 965)的主题。
除了新的环亚氨基缩肽以外，本发明提供了制备环亚氨基缩肽，特别是由作为环结构单元的氨基酸、羟基亚氨基羧酸和任选羟基羧酸、羟基硫代羧酸以及24个环原子构成的环亚氨基缩肽的方法。
本发明还提供了环亚氨基缩肽，特别是由作为环结构单元的氨基酸、羟基亚氨基羧酸和任选羟基羧酸、羟基硫代羧酸以及24个环原子构成的环亚氨基缩肽在制备用于控制体内寄生虫的组合物中的应用。
本发明特别涉及1.用于在医疗和兽医中控制体内寄生虫的式(I)环亚氨基缩肽、和其纯旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐 其中R1、R4、R7和R10彼此独立地代表氢、直链或支链烷基，R2、R5、R8和R11彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基以及芳基或杂芳基，R10和R11与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元或6-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基(Sulfoxy)或磺酰基间断，R6和R12彼此独立地代表氢、任选取代的烷基或芳基烷基、以及任选取代的环烷基烷基，R3和R9彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、烷氧基羰基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此独立地各代表一个基团C＝O、C＝S或CH2或基团C＝N-A，其中C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4当中至少有一个代表C＝N-A，其中A代表氢、任选取代的烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、以及氰基、硝基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或任选代表基团A1
-Y-R13(A1)其中Y代表氧、硫或-N-R14，R13和R14彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基以及代表甲酰基、烷氧基二羰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、链烯氧基羰基、链炔氧基羰基、芳氧基烷基、杂芳基羰基、烷基羰基或任选代表选自B1、B2、B3和B4的基团， 其中Q代表任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、环烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基、二链烯基氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、氰基、氨基或经由氮连接的任选取代的环状氨基， 代表羧基、硫代羧基、亚砜基、磺酰基、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或-C＝N-R15，R15代表氢、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氢或烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，则R18可代表经由氮原子连接的环状氨基，R17和R18彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者R17和R18与相邻的氮原子一起代表任选取代的杂环4-元、5-元、6-元或7-元环系或代表任选取代的7-元-10-元二环环系，所述环系也可以任选被氧、硫、亚砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮间断，R19和R20彼此独立地代表氢、直链或支链烷基、链烯基、环烷基以及任选取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R19和R20一起代表任选取代的螺环，R20和R21与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元、6-元或7-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基或磺酰基间断，R21代表氢、任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、以及芳基或杂芳基，R22代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、以及芳基或杂芳基，R13还可以代表可选择性地被除去的保护基、或经由可选择性地被除去的锚合基团(Ankergruppe)连接在Y上的聚合载体。
根据取代基的性质，通式(I)化合物可作为几何和/或旋光异构体混合物以及具有不同组成的区域异构体混合物存在。本发明涉及纯异构体和异构体混合物。
通式(I)所示由作为环结构单元的氨基酸、羟基亚氨基羧酸和任选羟基羧酸、羟基硫代羧酸以及24个环原子构成的环亚氨基缩肽、及其旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐是优选的 其中R1、R4、R7和R10代表直链或支链C1-4-烷基、特别是甲基，R2、R5、R8和R11彼此独立地代表C1-4-烷基、特别是异丁基，R6和R12彼此独立地代表任选取代的C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的苄基，R3和R9彼此独立地代表C1-4-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、C1-C4-烷氧基羰基甲基、芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的苄基，其中，可提及的取代基是氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-4-烷基、携带保护基的羟基或未保护的羟基、C1-8-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、其中杂环部分可再被取代的杂芳基-C1-4-烷氧基、硝基，或选自R23R24N-C1-C6-烷氧基、R23R24N-C1-C8-烷基、NR23R24和-SO2-NR23R24的基团，其中R23和R24彼此独立地各代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基氨基-C1-C6-烷基，其中所述环烷基环上的一个或多个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，杂芳基-C1-C4-烷基或保护基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起代表杂芳基或杂环烷基，特别是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或四氢苯二甲酰亚氨基，且(i)C＝X1代表基团C＝N-A，C＝X2、C＝X3和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iii)C＝X3代表基团C＝N-A，C＝X1、C＝X2和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iv)C＝X1和C＝X3代表基团C＝N-A，C＝X2和C＝X4代表C＝O，C＝S或CH2，其中A代表氢、任选取代的C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基以及氰基、硝基、氨基甲酰基、C2-6-烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2，-P(O)-O-C1-3-烷基、-P(S)-O-C1-3-烷基或任选代表A1-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-R14，R13和R14彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、芳基或杂芳基以及甲酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C2-卤代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-链烯氧基羰基、C2-C8-链炔氧基羰基、芳氧基-C1-C2-烷基、杂芳基羰基、C1-4-烷氧基二羰基或任选代表选自B1、B2、B3和B4的基团 其中Q代表任选取代的直链或支链C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-链炔基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯氧基、C2-6-链炔氧基、C3-7-环烷氧基、芳氧基、芳基-C1-2-烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-C1-2-烷氧基、C1-6-烷硫基、C2-6-链烯硫基、C2-6-链炔硫基、C3-7-环烷硫基、芳硫基、芳基-C1-2-烷硫基、杂芳硫基、杂芳基-C1-2-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C2-6-链烯基氨基、C2-6-链炔基氨基、C3-6-环烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-2-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-2-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、二-C2-4-链烯基氨基、芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2-烷基以及氰基、氨基或经由氮连接的任选取代的环状氨基， 代表硫代羧基或羧基，R15代表氢、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、卤代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氢或C1-4-烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，则R18代表经由氮原子连接的环状氨基，R17和R18彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-6烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基，或者R17和R18与相邻的氮原子一起代表任选取代的杂环4-元、5-元、6-元或7-元环系或代表任选的7-元-10-元二环环系，所述环系也可以任选被氧、硫、亚砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮间断，R19和R20彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基以及任选取代的芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基，或者R19和R20一起代表任选取代的螺环，R20和R21与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元、6-元或7-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基或磺酰基间断，R21代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、以及芳基或杂芳基，R22代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、C3-7-环烷基羰基、氰基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、以及芳基或杂芳基，R13也代表可选择性地被除去的保护基，例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氢吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，以及代表经由可选择性地被除去的锚合基团连接在Y上的聚合载体。
通式(I)提供了本发明环亚氨基缩肽及其盐的一般定义。
本发明环亚氨基缩肽及其酸加成盐和金属盐络合物具有良好的杀体内寄生虫、特别是驱肠虫作用，并可优选用于兽医领域。2.制备通式(I)新环亚氨基缩肽及其盐的方法1 其中R1-R12以及基团C＝X1-C＝X4具有在上文第1标题中所给出的含义，其特征在于，在合适的金属盐或金属氧化物，特别是乙酸汞(II)、氯化汞(II)或氧化汞(II)存在下，在碱性反应辅助剂存在下，以及在合适的稀释剂存在下，将通式(I)环硫代缩肽及其盐 R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此独立地代表C＝O、C＝S或CH2，其中基团C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4当中至少有一个必须代表C＝S，与通式(II)氨基化合物反应H2N-A (II)其中A具有在上文第1标题中给出的含义。
本发明方法特别优选涉及制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽及其盐 其中A和R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义。
用于制备新的且优选的通式(Ia)环亚氨基缩肽及其盐的本发明方法2的特征在于a)在合适的金属盐或金属氧化物，特别是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在碱性反应辅助剂存在下，以及在合适的稀释剂存在下，将通式(Ib)环硫代缩肽或其盐 其中R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，与通式(II)氨基化合物反应H2N-A (II)其中A具有在上文第1标题中给出的含义，或b)为了制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽及其盐 其中R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)，其中Y具有在上文第1标题中给出的含义，R13代表选自B1-B3的基团， 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在上文第1标题中给出的含义，将通过本发明方法2a)和3获得的通式(Ic)的新环亚氨基缩肽及其盐 其中Y和R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，与通式(IIIa-c)化合物反应 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在上文第1标题中给出的含义，W代表合适的离去基团例如卤素，如果适当的话该反应在催化剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者c)为了制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽及其盐其中A代表基团-Y-R13(A1)其中Y具有在上文第1标题中给出的含义，R13代表选自B1和B3的基团 其中Q、Y1、n、R18-R20具有在上文第1标题中给出的含义，n代表0，且基团 代表羧基，将通式(Ic)化合物及其盐 其中Y和R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，与通式(IV)羧酸酐反应(Q-CO)2O(IV)其中Q具有在上文第1标题中给出的含义，或代表基团 其中Y1、R18-R20具有在上文第1标题中给出的含义，如果适当的话该反应在催化剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者e)将通式(Ic)化合物α)与通式(V)氨基酸衍生物反应 其中 Q、和R19-R21具有在上文第1标题中给出的含义，如果适当的话该反应在偶联剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者β)与通式(VI)和(VII)化合物反应R15-N＝C＝Y(VI) 其中 Y和R15具有在上文第1标题中给出的含义，如果适当的话该反应在碱性反应辅助剂或催化剂存在下，如果适当的话在稀释剂存在下进行。
本发明还涉及3.用于制备通式(Ic)环亚氨基缩肽及其盐的方法3 其中Y和R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，其特征在于a)由依据方法2a获得的通式(Ia)环亚氨基缩肽及其盐 其中R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-H，R13代表可选择性地被除去的保护基例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氢吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，根据可被除去的保护基，或在氢化催化剂存在下、在质子酸或碱性反应辅助剂存在下、以及在稀释剂存在下，将基团R13选择性地除去，或者b)由可通过方法2a获得的连接在聚合载体上的通式(Ia)环亚氨基缩肽及其盐 其中R1-R12具有在上文第1标题中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)其中Y代表氧或-N-H，R13代表在聚合载体上的可选择性地被除去的锚合基团，在合适的催化剂存在下或在质子酸存在下和在稀释剂存在下，通过将锚合基团从聚合载体R13上选择性地除去而释放出通式(Ic)化合物。
通式(I)提供了本发明环亚氨基缩肽及其盐的一般定义。
本发明环亚氨基缩肽及其酸加成盐和金属盐络合物具有良好的杀体内寄生虫、特别是驱肠虫作用，并可优选用于兽医领域。
下述术语的定义适用于在上文或下文中提及的通式和描述。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是任选取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和乙基丁基。
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基是优选的。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的链烯基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例有任选取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
任选取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基是优选的。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的链炔基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链链炔基。可提及的实例有任选取代的乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
任选取代的乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基是优选的。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的环烷基代表优选具有3-10、特别是3、5或7个碳原子的单环、二环或三环环烷基。可提及的实例有任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
单独或者作为通式中基团的一部分的卤代烷基含有1-4、特别是1或2个碳原子，并优选具有1-9个、特别是1-5个相同或不同的卤素原子，优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。可提及的实例有三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、五氟乙基和五氟叔丁基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷氧基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例是任选取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷氧基烷氧基代表其中C-O-彼此连接在一起的2个如上所述的烷氧基。可提及的实例有任选取代的甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基正丙氧基和乙氧基异丙氧基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷氧基烷氧基烷氧基代表其中各C-O-彼此连接在一起的3个如上所述的烷氧基。可提及的实例有任选取代的甲氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基正丙氧基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的卤代烷氧基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。可提及的实例有任选取代的二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷硫基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。可提及的实例有任选取代的甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的卤代烷硫基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链卤代烷硫基。可提及的实例有任选取代的二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷基羰基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基羰基。可提及的实例有任选取代的甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、仲丁基羰基和叔丁基羰基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的环烷基羰基代表优选具有3-10、特别是3、5或7个碳原子的单环、二环和三环环烷基羰基。可提及的实例有任选取代的环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基、二环[2.2.1]庚基羰基、二环[2.2.2]辛基羰基和金刚烷基羰基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的烷氧基羰基代表优选具有2-7个、特别是2-5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。可提及的实例有任选取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
芳基是例如单环、二环或多环芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基等，但是优选苯基或萘基。
通式中任选取代的芳基优选代表任选取代的苯基或萘基、特别是苯基。
通式中任选取代的芳基烷基优选代表任选在芳基部分和/或烷基上被取代的，并且在芳基部分(优选苯基或萘基、特别是苯基)优选具有6或10个、特别是6个碳原子，以及在烷基部分优选具有优选1-4个、特别是1或2碳原子的芳基烷基，其中所述烷基可以是直链或支链的。例如优选任选取代的苄基和1-苯基乙基。
通式中任选取代的基团可携带一个或多个、优选1-3、特别是1-2个相同或不同的取代基。可提及的取代基的优选实例是优选具有1-4个、特别是1-2个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选具有1-4个、特别是1-2个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基；优选具有1-5个、特别是1-3个卤素原子的卤代烷基，其中卤素原子相同或不同，并且卤素原子优选代表氟、氯或溴，特别是氟或氯，例如二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基；羟基；卤素，优选氟、氯、溴和碘，特别是氟和氯；氰基；硝基；氨基；在每个烷基上优选具有1-4个、特别是1或2个碳原子的一烷基-和二烷基氨基，例如甲基氨基、甲基乙基氨基、二甲基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、甲基正丁基氨基；烷基羰基，例如甲基羰基；优选具有2-4个、特别是2-3个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基；具有1-4个、特别是1-2个碳原子的烷基亚磺酰基；具有1-4个、特别是1-2个碳原子和1-5个卤素原子的卤代烷基亚磺酰基，例如三氟甲基亚磺酰基；具有1-4个、特别是1-2个碳原子和1-5个卤素原子的卤代烷基磺酰基，例如三氟甲基磺酰基、全氟正丁基磺酰基、全氟异丁基磺酰基；优选具有6或10个芳基碳原子的芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；其本身可以携带一个上述取代基和亚胺甲基(-HC＝N-O-烷基)的酰基、芳基、芳氧基。
这些取代基的数目是没有限制的，其优选为1-4个相同或不同的取代基。还可能有两个相同或不同的取代基存在于同一原子或环状氨基的原子上。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的一-或二烷基氨基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。取代的一-或二烷基氨基的实例有甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基或二丁基氨基。
单独或者作为通式中基团的一部分的任选取代的一-或二烷氧基烷基氨基代表优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基烷基。取代的一-或二烷氧基烷基氨基的实例有甲氧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、二(甲氧基甲基)氨基或二(甲氧基乙基)氨基。
合适的环状氨基是具有一个或多个氮原子作为杂原子的杂芳族或脂族环系，其中杂环可以是饱和或不饱和的，可以是单环系或多个稠合环系，并且可任选包含另外的杂原子例如一个或两个氮、氧和硫等。此外，环状氨基还可以代表螺环或桥环系。形成环状氨基的原子数目是没有限制的，例如对于单环系，它们由3-8个原子构成，对于三环系，基团由7-11个原子构成。
可提及的具有饱和与不饱和单环基团、并且单环基团具有氮原子作为杂原子的环状氨基的实例有1-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、哌啶基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2，5，6-四氢吡嗪-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、高哌啶基(Homopiperidinyl)；可提及的具有饱和与不饱和单环基团、并且单环基团具有两个或更多个氮原子作为杂原子的环状氨基的实例有1-咪唑烷基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、1-四唑基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1，2-二氢哒嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶-1-基、全氢嘧啶-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基；具有饱和与不饱和单环基团、并且单环基团具有1或2个氧原子和1-3个氮原子作为杂原子的环状氨基的实例有例如噁唑烷-3-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、异噁唑-2-基、1，2，3-噁二嗪-2-基、吗啉基，可提及的具有饱和与不饱和单环基团、并且单环基团具有1-3个氮原子和1-2个硫原子作为杂原子的环状氨基的实例有噻唑烷-3-基、异噻唑啉-2-基、硫代吗啉基、或二氧代硫代吗啉基；可提及的具有饱和与不饱和稠合环状基团的环状氨基的实例有吲哚-1-基、1，2-二氢苯并咪唑-1-基、全氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；可提及的具有螺环基团的环状氨基的实例有2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-基；可提及的具有桥杂环基团的环状氨基的实例有2-氮杂二环[2，2，1]庚烷-7-基。
合适的单价氨基保护基是优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、己酰基，或含有一个(或二个或三个)卤素的酰基例如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2-二氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基或2，2，2-三氯乙酰基，优选具有1-14个、特别是1-4个碳原子的烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)，叔戊氧基羰基(Aoc)、己氧基羰基、甲基磺酰基乙氧基羰基、金刚烷基氧基羰基(Adoc)和1-[1-金刚烷基]-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)、氨基甲酰基，芳酰基例如苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳氧基羰基例如苯氧基羰基和萘氧基羰基，芳氧基链烷酰基例如苯氧基乙酰基、和苯氧基丙酰基，芳基乙醛酰基例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基，具有常规取代基的烷氧基羰基例如苄氧基羰基(Cbo-或Cbz、Z)、4-甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、4-苯基偶氮基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、硝基苄氧基羰基、氯苄氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基(Nvoc)、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)，取代或未取代的亚烷基例如亚苄基、羟基亚苄基、含有一个(或二个或三个)苯基烷基的烷基例如苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯基甲基(三苯甲基)等。合适的二价氨基保护基可以是一-或二取代的亚甲基，例如1-低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)-低级亚烷基(例如亚乙基或1-亚正丁基)，例如＝C(CH3)(O-C2H5)，此外例如＝C(CH3)2或＝CH-苯基，特别是二酰基，例如邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基与被保护的氮原子一起形成1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(邻苯二甲酰亚胺基团)。
氨基保护基及其引入和除去是已知的，并且描述在例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London，New York，1973，和T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，Wiley，New York，1984中。
合适的羟基保护基是优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的任选取代的烷基例如叔丁基、甲硫基甲基和三甲基甲硅烷基，包含苯基烷基的烷基例如苄基或二苯基甲基，杂环基团例如四氢吡喃基等。
合适的硫羟基保护基是优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的任选取代的烷基例如乙酰氨基甲基和氯乙酰氨基甲基，含有芳基烷基的烷基例如苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基和吡啶基二苯基甲基等。
上述进一步提及的保护基具有肽化学中已知的功能以临时保护氨基、羟基或硫羟基。
在本发明环状缩肽的固相合成中用作聚合物载体的合适的合成树脂是适当官能化的基础聚合物(在大多数情况下是在氯甲基化的聚苯乙烯上形成得到)，例如氨基氧基或肼基官能化的Merrifield型树脂。特别合适的是产自Novabiochem的市售DHP HM树脂，这样的树脂通过使用羟基氨基或肼基官能团而容许简单的锚合，并由此使得能提供本发明环状缩肽。
通式(Ia)化合物及其旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐是特别优选的 其中R1、R4、R7和R10代表甲基，R2、R5、R8和R11代表异丁基，R6和R12代表甲基，R3和R9彼此独立地代表任选取代的苄基，其中可提及的取代基有氢，卤素，特别是溴、氟、氯或碘，氰基，氨基甲酰基，携带保护基的羟基或未保护的羟基，C1-8-烷氧基，特别是甲氧基、叔丁氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，特别是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基，C2-4-链烯氧基，特别是烯丙氧基，杂芳基-C1-4-烷氧基、特别是呋喃-2-基-甲氧基、四氢呋喃-2-基-甲氧基、N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基、吡咯烷-2-基-甲氧基、5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基、5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基、咪唑-5-基-甲氧基、噻唑基甲氧基、四唑-5-基-甲氧基、噻吩基甲氧基、硝基，或选自-O-CH2-CH2-NR23R24，-CH2-NR23R24，-NR23R24和-SO2-NR23R24的基团，R23和R24彼此独立地各代表氢、C1-4-烷基，特别是甲基、乙基，杂芳基-C1-4-烷基，特别是呋喃-2-基-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、吡咯烷-2-基-，R23和R24与它们所连接的氮原子一起代表杂芳基，特别是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或四氢苯二甲酰亚氨基，A代表氢、氰基或任选代表基团A1-Y-R13A1)其中Y代表氧或或-N-R14，其中R13和R14彼此独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，C1-C4-烷基羰基，特别是甲基羰基、乙基羰基，氰基-C1-C4-烷基，氨基-C1-C4-烷基，羟基-C1-C4-烷基，C1-4-烷基磺酰基、特别是甲基磺酰基，C1-2-卤代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、特别是1，1，1-三氟乙氧基乙基磺酰基，直链或支链C1-4-烷氧基羰基，特别是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，直链或支链C1-4-烷基氨基羰基，特别是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基，C2-4-链烯基，特别是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基，C2-4-链烯氧基羰基，特别是乙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基，C2-4-卤代链烯氧基羰基，特别是1，1，2-三氟丁-1-烯-4-基氧基羰基，C2-4-链烯基氨基羰基、特别是2-丙烯基氨基羰基，C2-4-链炔基、特别是2-丙炔基，C2-4-链炔氧基羰基、特别是2-丙炔氧基羰基，氰基甲基，羟基乙基，氨基乙基，芳基-C1-2-烷基、特别是任选取代的苄基，杂芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的杂芳基甲基，特别是任选取代的四氢呋喃基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基，芳氧基-C1-2-烷基、特别是任选取代的苯氧基乙基，任选取代的杂芳基羰基，其中可提及的取代基是氢，硝基，氨基，卤素，特别是溴、氯或氟，C1-4-烷基、特别是甲基，C1-4-卤代烷基、特别是三氟甲基，苯基，C1-4-烷氧基、特别是甲氧基，C1-4-烷氧基羰基、特别是甲氧基羰基，N-吗啉基，或杂芳基羰基甲基、特别是N-吗啉基羰基甲基、N-吡咯烷基羰基甲基，或任选代表基团B4， 其中 代表可选择性地被除去的保护基，例如乙酰基(Ac)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(Z)或叔丁氧基羰基(Boc)，R19代表氢，R20代表氢、丙基、异丙基、异丁基、苄基、4-羟基苄基、咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、苯基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、2-甲硫基乙基、2-氨基甲酰基乙基，R21代表氢或C1-C4-烷基。
下述通式(Ia)化合物及其旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐是非常特别优选的 其中R1、R4、R7和R10代表甲基，R2、R5、R8和R11代表异丁基，R6和R12代表甲基，R3和R9代表苄基，A代表-NHMe或基团A1-Y-R13(A1)其中Y代表氧，R13代表氢，直链或支链C1-4-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、叔丁基，C1-4-烷基磺酰基、特别是甲基磺酰基，C1-C4-烷基羰基、特别是甲基羰基，氰基-C1-C4-烷基，羟基-C1-C4-烷基，氨基-C1-C4-烷基，C1-2-卤代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、特别是1，1，1-三氟乙氧基乙基磺酰基，直链或支链C1-4-烷氧基羰基，特别是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，C2-4-链烯基，2-丙烯基，C2-4-链烯氧基羰基，特别是乙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基，C2-4-卤代链烯氧基羰基、特别是1，1，2-三氟丁-1-烯-4-基氧基羰基，C2-4-链烯基氨基羰基、特别是2-丙烯基氨基羰基，C2-4-链炔氧基羰基、特别是2-丙炔氧基羰基，芳基-C1-2-烷基、特别是任选取代的苄基，N-吗啉基羰基甲基，N-吡咯烷基羰基甲基，杂芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的四氢呋喃基甲基、呋喃基甲基、5-氯噻二唑-4-基甲基、N-甲基四唑-5-基甲基、吡啶基甲基、2-氯吡啶-5-基甲基，芳氧基-C1-2-烷基，特别是任选取代的苯氧基乙基、三氟甲基苯氧基乙基，任选取代的杂芳基羰基，特别是任选取代的呋喃基羰基、吡啶基羰基，其中可提及的取代基是氢，硝基，氨基，卤素，特别是溴、氯或氟，甲基、三氟甲基、苯基、甲氧基、甲氧基羰基、N-吗啉基，或任选代表基团B4， 其中 代表可选择性地被除去的保护基，例如乙酰基(Ac)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(Z)或叔丁氧基羰基(Boc)，R19代表氢，R20代表氢、甲基、丙基、异丙基、异丁基，R21氢或甲基。
一般或优选的基团定义或上述举例说明可彼此组合在一起，即包括各个范围与优选范围的组合。它们适用于终产物，并相应地适用于前体和中间体。
依据本发明使用的通式(I)环亚氨基缩肽及其盐还包含一个或多个手性中心，并因此可以作为纯的立体异构体存在或以各种对映体和非对映体混合物的形式存在，如果需要的话，它们可通过其自身已知的方法分离或通过立体选择性反应使用立体化学纯的原料制得。
然而，依据本发明，优选使用通式(I)化合物及其盐的旋光立体异构形式。特别优选使用由作为环结构单元的(S)-构型氨基酸(L-型)和D-构型羟基羧酸(D-型)构成的环状缩肽。
因此，本发明涉及用于控制体内寄生虫，特别是在医疗和兽医领域中控制体内寄生虫的纯对映体和非对映异构体及其混合物。
可提及的通式(I)环亚氨基缩肽的合适的盐是常规非毒性盐，即与不同碱形成的盐和酸加成盐。可提及的优选盐有与无机碱形成的盐，例如碱金属盐如钠盐、钾盐或铯盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，与有机碱以及与无机胺形成的盐，例如三乙铵盐、二环己基铵盐、N，N’-二苄基乙二铵盐、吡啶盐、甲基吡啶盐或乙醇铵盐，与无机酸形成的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、二氢硫酸盐、三氢硫酸盐、或磷酸盐，与有机羧酸或有机磺酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，与氨基酸形成的盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐等。
将任选取代的亚氨基引入到合成多肽或有药用价值杂环中的方法是文献中已知的。
适于用作原料的是相应的内硫代肽或杂环硫代内酰胺。例如，可提及的有从内硫代肽合成趋化肽的偕胺肟、氰脒和氨基腙类似物(G.Sauve等人，Can.J.Chem.61，1985，3089页)。H.A.Moynihan等人已经描述了由Nα-叔丁氧基羰基-δ-(N-甲基硫脲基)-(R)-正缬氨酸叔丁酯制备Nω-羟基-Nω-甲基-(R)-精氨酸变型(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1994，769页)。同样，可以将杂环硫代内酰胺转化成脒(吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5，11-二酮M.Robba等人，Tetrahedron Lett.33(20)，1992，2803页)，或毫无困难地将氮杂环丁烷-2-硫酮转化成氮杂环丁烷-2-亚胺(β-内酰胺L.Ghosez等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1983，818页)。
令人惊奇的是，现在已经发现，本发明通式(I)环亚氨基缩肽还可以这样制得使用通式(II)氨基化合物，通过反应一个或多个硫代酰胺基团由相应的环硫代缩肽制得。依据本发明，特别优选反应一个硫代酰胺基团。
通式(I)化合物是新的，它们可通过例如在上文标题2和3下描述的方法制得。
下文中通过所选的实施例举例说明本发明方法(还参见制备实施例)。
如果，在制备通式(Ia)新环亚氨基缩肽的本发明方法2a中，使用的通式(Ib)化合物是环硫代缩肽环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)，通式(II)氨基化合物是O-甲基羟基胺(A-O-Me；参见途径A)或N-甲基肼(A-NH-Me；参见途径B)，所述方法可由下述反应方案I代表反应方案I 顺式/反式异构体混合物A)H2N-O-Me·HCl，Hg(O-Ac)2，碱B)H2N-NH-Me，Hg(O-Ac)2，碱在本发明方法2a中，如果使用的是通式(II)氨基化合物，则通式(I)化合物可作为顺式和反式异构体混合物形成。
式(Ib)提供了进行本发明方法2a所需的环硫代缩肽原料的一般定义。
在式(Ib)中，R1-R12优选代表在描述本发明通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的那些基团。
用作原料的环硫代缩肽在以前的专利申请中公开过，并且相应地可通过使用合适的硫化剂将环状缩肽硫化而制得(参见WO 98/43965，以及见制备实施例)。
通式(II)提供了进行本发明方法2a还作为起始原料所用的氨基化合物的定义。
在式(II)中，A具有在描述本发明通式(I)化合物时所提及的对于该取代基是优选的含义。
通式(II)氨基化合物部分可商购获得，某些是已知的，并且可通过已知方法获得(参见，例如杂芳基美速胺(methoxamine)US-Pat.5 489 680；DE-OS 2119012，烷氧基胺EP-OS 495 750；DE-OS2206890；D.Favara等人Farmaco，Ed.Sci.42(10)，1987，697页)。
制备式(II)氨氧基化合物(A＝A1-Y-R13，Y-O-)的一般途径包括，例如将在氮上有保护基的羟基胺衍生物(例如R’和R”一起为邻苯二甲酰基、亚异丙基、α-羟基亚苄基)与化合物R13-E(O-烷基化)在稀释剂中反应，然后除去相应的保护基。在化合物R13-E中，R13具有与上述相同的含义，并且E代表离核离去基团，例如脂族或芳族取代的磺酰氧基如甲磺酰氧基、磺酸盐、对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酰氧基)以及例如卤素，特别是溴、氯或碘(参见O-烷基化)。在下述反应方案II中显示了式(II)氨基化合物(A＝A1-Y-R13，Y-O-)的制备反应方案II 或者，如果使用羟基化合物(R13-OH)，可以进行例如分子间脱水反应。特别适用的是Mitsunobu反应的变型[Synthesis 1976，682页]，其中是将羟基化合物与N-保护的羟基胺衍生物例如N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺或乙酰基异羟肟酸乙酯以及例如三苯基膦和N，N’-偶氮二甲酸二乙酯反应。
可通过下述方法将式(II)化合物方便地释放下来肼解可优选在稀释剂例如醇中于沸点进行。水解可优选在水、水-醇或醇溶液中通过加热多个小时来进行。如果R’和R”一起代表亚异丙基，则可以使用酸水解，如果R’和R”一起代表α-羟基亚苄基或者R”代表乙氧羰基，则既可以使用碱水解也可以使用酸水解(参见DE-OS 2119012；D.Favara等人Farmaco，Ed.Sci.42(10)，(1987)697页)。
为了制备盐，优选在乙醇或异丙醇溶液中使用无机酸例如盐酸或硫酸。
通式(Ib)硫代缩肽与通式(II)氨基化合物的反应优选在金属盐或金属氧化物存在下、并且如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下使用稀释剂来进行。
适用于实施本发明方法的金属盐或金属氧化物是元素周期表第I和II过渡族的所有金属的盐。可提及的实例有铜、银、金、锌、镉或汞的乙酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硝酸盐、硫酸盐、碳酸盐、三氟硼酸盐、三氟甲磺酸盐。
但是，优选使用第I过渡族金属、特别是银的碳酸盐、三氟硼酸盐和三氟甲磺酸盐，和第II过渡族金属特别是汞的乙酸盐、氧化物、卤化物。
适于用作实施本发明方法2a的碱性反应辅助剂的物质是所有合适的酸结合剂，例如胺，特别是叔胺，和碱金属以及碱土金属化合物。
可提及的实例有锂、钠、钾、镁、钙和钡的氢氧化物、氧化物和碳酸盐，以及其它碱性化合物例如脒碱或胍碱，例如7-甲基-1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、二氮杂二环(4.3.0)壬烯(DBN)、二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳烯(DBU)、环己基四丁基胍(CyTBG)、环己基四甲基胍(CyTMG)、N，N，N，N-四甲基-1，8-萘二胺，五甲基哌啶，叔胺例如三乙基胺、三甲基胺、三苄基胺、三异丙基胺、三丁基胺、三苄基胺、三环己基胺、三戊基胺、三己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基甲苯胺、N，N-二甲基对氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基咪唑、N-甲基吡咯、N-甲基吗啉、N-甲基六亚甲基亚胺、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、异喹啉、嘧啶、吖啶、N，N，N’，N’-四亚甲基二胺、N，N’，N’-四亚乙基二胺、喹喔啉、N-丙基二异丙基胺、N-乙基二异丙基胺、N，N’-二甲基环己基胺、2，6-二甲基砒啶、2，4-二甲基砒啶或三亚乙基二胺。
优选使用叔胺，特别是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-丙基二异丙基胺、N，N’-二甲基环己基胺或N-甲基吗啉。
有利起见，一般是在稀释剂存在下进行本发明方法2a。稀释剂优选以能使得反应混合物在整个期间维持易于搅拌状态的量使用。适于进行本发明方法2a的稀释剂是所有惰性有机溶剂。
可提及的实例有卤代烃，特别是氯代烃，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、乙醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯二乙基醚和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉、吡啶和四亚甲基二胺；硝基烃例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯硝基苯、邻硝基甲苯；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯基氰、间氯苯基氰，以及化合物例如四氢噻吩二氧化物和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，和工业烃，例如具有沸点为例如40-250℃的组分的石油溶剂，异丙基甲苯，沸点为70℃-190℃的汽油馏分，环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯，以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯；酰胺例如六亚甲基磷酰三胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶、N，N’-1，4-二甲酰基哌嗪；酮例如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。
当然，对于本发明方法，也可以使用所提及的溶剂和稀释剂的混合物。
然而，用于进行本发明方法的优选的稀释剂是腈，例如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苯基氰或间氯苯基氰，特别是乙腈、丙腈或丁腈，醚例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，特别是四氢呋喃或二氧杂环己烷，卤代烃，特别是氯代烃，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯或五氯乙烷，特别是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
依据方法2a，通式(II)氨基化合物的反应是这样进行的在通式(II)氨基化合物存在下，在一种所提及的元素周期表第I和II过渡族金属盐或金属氧化物存在下，并且如果适当的话在一种所提及的碱性反应辅助剂存在下，在一种所提及的稀释剂中，将通式(Ib)环硫代缩肽反应。
反应时间为10分钟-48小时。该反应在-10℃-+200℃、优选+10℃-+180℃、特别优选在室温进行。该反应一般是在常压下进行。优选在常压或最高达15巴的压力下进行，如果适当的话在保护气体(氮气或氦)的气氛下进行。
为了进行本发明方法2a，一般是每摩尔在通式(Ib)环硫代缩肽中存在的硫代酰胺基团使用0.5-7.0Mol、优选1.0-5.0Mol、特别优选2.0-3.0Mol通式(II)氨基化合物。
此外，为了进行本发明方法2a，一般是每摩尔在通式(Ib)化合物中存在的硫代酰胺基团使用0.5-6.0Mol、优选1.0-4.0Mol、特别优选1.5-2.5Mol金属盐或金属氧化物。
反应结束后，将整个反应混合物与沉淀出来的金属硫化物分离开，如果适当的话洗涤。可通过重结晶、减压蒸馏或柱色谱法以常规方式纯化所得产物(还参见制备实施例)。
在用于制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽的本发明方法2b和2c中，如果所用的式(Ic)化合物是例如环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基)，并且所用的通式(III)化合物是氯甲酸乙烯酯(参见途径C)，所用的通式(IV)化合物是乙酸酐(参见途径D)，则所述方法可由下述合成方案III代表。合成方案III 顺式/反式异构体混合物C)Cl-CO-O-CH＝CH2，碱D)(CH3-CO)2O
式(Ic)提供了进行本发明方法2b和2c特别用作原料所需的环亚氨基缩肽及其盐的一般定义。
在式(Ic)中，R1-R12优选代表在描述本发明通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的那些基团。
用作原料的通式(Ic)环亚氨基缩肽(Y-O-)是新的，并可通过上述方法2a或下述方法3获得。
依据方法2a，通式(Ic)环亚氨基缩肽(Y-OH)可由通式(Ib)环硫代缩肽和作为通式(II)化合物的羟基胺制得(参见反应方案IV)。反应方案IV 式(III)和(IV)提供了还用于进行本发明方法2b和2c的原料化合物的一般定义。
在式(III)和(IV)中， W、Q和Y具有在描述本发明通式(I)化合物时所提及的关于这些取代基的含义。
式(III)化合物通常是有机化学中的已知化合物，或它们中的一些可商购获得或通过文献中的已知方法获得(例如Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Volume E4)。
环亚氨基缩肽(Ic)与通式(III)化合物的反应优选在碱性反应辅助剂存在下使用稀释剂来进行。
适于进行本发明方法2b的碱性反应辅助剂是在方法2a中提及的所有酸结合剂，例如胺，特别是叔胺。
在方法2b中，优选使用叔胺，特别是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、正丙基二异丙基胺、N，N’-二甲基环己基胺或N-甲基吗啉以及吡啶衍生物、特别是吡啶。
在本发明方法2b中，当然也可以使用所提及的酸结合剂的混合物。
适于进行本发明方法2b的稀释剂是在方法2a中提及的惰性非质子传递溶剂，例如二氧杂环己烷、乙腈或四氢呋喃，以及卤代烃，特别是氯代烃如二氯甲烷或氯仿。
方法2b是这样进行的在碱性反应辅助剂存在下，如果适当的话在一种所提及的稀释剂中，将通式(Ic)化合物与通式(III)化合物反应。
或者并优选的是，方法2b可不使用稀释剂而在合适的碱性反应辅助剂中直接进行。
通式(IV)提供了用于进行本发明方法2c的羧酸酐原料的一般定义。
反应时间为4-72小时。反应在-10℃-+150℃、优选-5℃-+80℃、特别是0℃-室温进行。反应在常压下进行。
为了进行本发明方法2b，一般每摩尔式(Ic)化合物使用2.0-8.0Mol、优选2.0-4.0Mol乙酰化剂。
为了进行本发明方法2c，一般每摩尔式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、优选1.0-1.5Mol羧酸酐。
或者，方法2c也可以不使用稀释剂而使用过量式(IV)羧酸酐来进行，只要反应混合物保持易于搅拌即可。
反应结束后，将反应溶液洗涤，并分离出有机相，干燥并减压浓缩。可通过重结晶、减压蒸馏或柱色谱法以常规方式纯化所得产物(还参见制备实施例)。
在用于制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽的方法2dα)和β)中，如果所用的式(Ic)化合物是例如环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)，所用的通式(V)化合物是(S)-N-叔丁氧基羰基-N-甲基苯胺((S)-Boc-MeAla-OH；参见途径E)，所用的通式(VI)化合物是异氰酸烯丙酯(参见途径F)，则所述方法可由下述反应方案V代表。反应方案V 顺式/反式异构体混合物E)(S)-Boc-MeAla-OH，BOP，碱F)O＝C＝N-CH2-CH＝CH2，碱式(Ic)提供了用于进行本发明方法2dα)和β)所需的环亚氨基缩肽原料的一般定义。
在这些式(Ic)中，R1-R12优选代表在描述本发明通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的那些基团。
式(V)提供了用作尤其用于进行本发明方法2dα)的原料的化合物的一般定义。
在式(V)中， Q1、R16、R17和R18具有在描述本发明通式(I)化合物时所提及的关于这些取代基的含义。
用作原料的天然或合成氨基酸如果是手性的话，可以以(S)-或(R)-形式(或L-或D-形式)存在.
可提及的实例有Aad，Abu，γAbu，Abz，2Abz，εAca，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，Pro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，HyI，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim， Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，Nal，Tbg，Npg，Chg，Thia(参见例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Band XV/1和2 Stuttgart，1974)某些通式(V)化合物可商购获得，或者通过文献中的已知方法获得(参见例如，N-甲基氨基酸R.Bowmann等人，J.Chem.Soc.1950，1346页；J.R.McDermott等人，Can J.Chem.51(1973)，1915页；H.Wurziger等人，Kontakte(Merck，Darmstadt)3(1987)，8页)。
通式(Ic)环亚氨基缩肽与式(V)氨基酸衍生物的反应优选在偶联剂存在下以及在碱性反应辅助剂存在下使用稀释剂进行。
适用于进行方法2dα的偶联剂是适于形成酰胺键的所有偶联剂[参见例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Band15/2；Bodanszky等人，Peptide Synthesis 2nd ed.(Wiley & Sons，New York 1976)或Gross，Meienhofer，The PeptidesAnalysisSynthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)]。优选使用下述方法活化酯方法，其中使用五氯苯酚(Pcp)和五氟苯酚(Pfp)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)、1-羟基-苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪作为醇组分，依据DCC加成法用碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCCI)偶联，或使用正丙烷膦酸酐(PPA)和混合酸酐方法，其中使用新戊酰基氯、氯甲酸乙酯(EEDQ)和氯甲酸异丁酯(IIDQ)，或者用鏻试剂例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻)六氟膦酸盐(BOP)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基三吡咯烷基磷六氟膦酸盐(PyBOB)、苯并三唑-1-基-三吡咯烷基鏻六氟膦酸盐(PyBOB)、溴三吡咯烷基鏻六氟膦酸盐(PyBroP)或使用膦酸酯试剂例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)或脲鎓(Uronium)试剂例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基-1，1，3，3-二-五亚甲基-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)或例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟膦酸盐(HBTU)偶联。
优选使用鏻试剂例如二(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻)六氟膦酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基三吡咯烷基鏻六氟膦酸盐(PyBOB)、溴三吡咯烷基鏻六氟膦酸盐(PyBroP)和膦酸酯试剂例如氰基膦酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)进行偶联。
适用于进行本发明方法2dα)的碱性反应辅助剂同样是适用于方法2a的所有酸结合剂。
优选适用的是叔胺，特别是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二异丙基胺、N-丙基二异丙基胺、N，N’-二甲基环己基胺或N-甲基吗啉。
适用于进行方法2dα)的稀释剂是在方法2a中提及的溶剂，例如卤代烃，特别是氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷以及它们与其它所提及的溶剂的混合物。
该方法一般是这样进行的在一种所提及的碱性反应辅助剂存在下，在一种所提及的溶剂中，将通式(Ic)化合物与通式(V)化合物反应。
反应时间为4-72小时。反应在-10℃-+120℃、优选-5℃-+50℃、特别是0℃-室温进行。反应在常压下进行。
为了进行本发明方法2d，一般每摩尔式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、优选1.0-1.5Mol偶联剂。
式(VI)或(VII)提供了用作尤其用于进行本发明方法2dβ)的原料的化合物的一般定义。在这些式(VI)或(VII)中， Y和R15具有在描述本发明通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的含义。
有些通式(VI)或(VII)化合物可商购获得，或者通过文献中的已知方法制得(参见例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，Band E4)。
通式(Ic)环亚氨基缩肽与通式(VI)或(VII)化合物的反应优选在稀释剂存在下、如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下进行。
适用于进行本发明方法2dβ)的稀释剂是在方法2a中提及的溶剂，例如卤代烃，特别是氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，腈例如乙腈、丙腈、丁腈，特别是乙腈，醚例如乙基丙基醚、正丁基醚、乙醚、二丙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，特别是四氢呋喃或二氧杂环己烷，脂族或芳族烃例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯或二甲苯，和这些稀释剂与其它所提及的稀释剂的混合物。
方法2dβ)也可以在碱性反应辅助剂存在下进行。适于进行本发明方法2e的碱性反应辅助剂是所有上述酸结合剂，但是优选为叔胺，特别是三烷基胺例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，和脒碱或胍碱例如二氮杂二环(4.3.0)壬烯(DBN)、二氮杂二环(2.2.2)辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳烯(DBU)，特别是1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳烯(DBU)。
方法2dβ)一般是这样进行的如果适当的话在一种所提及的碱性反应辅助剂存在下，在一种所提及的稀释剂中，将通式(Ic)化合物与通式(VI)或(VII)化合物反应。
反应时间为4-72小时。反应在-10℃-+180℃、优选-5℃-+120℃、特别优选是在0℃-所用稀释剂的沸点温度下进行。该反应一般在常压下进行；然而，也可以在升压或降压条件下进行。优选在常压或最高达15巴的压力下进行。
为了进行本发明方法2dβ)，一般每摩尔式(Ic)化合物使用1.0-3.0Mol、优选1.0-1.5Mol通式(VI)或(VII)化合物。
本发明还涉及制备通式(Ic)环亚氨基缩肽的新方法。
通式(Ic)环亚氨基缩肽(Y-O-)可依据方法2a由通式(Ib)硫代缩肽和作为通式(II)化合物的羟基胺制得，或者可依据方法3由合适的通式(Ia)环亚氨基缩肽获得。
例如，在方法3a中，如果使用新的环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(苄氧基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)作为通式(Ia)化合物(A＝A1＝-Y-R13-O-CH2-苯基)，并进行氢化，则可以形成相应的环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-)(参见反应方案VI，途径G)。
式(Ia)提供了进行本发明方法3a所需的环亚氨基缩肽原料的一般定义。在这些式(Ia)中，A、R1-R12优选代表在描述通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的那些基团。
通式(Ia)环亚氨基缩肽可依据上述方法2a由通式(Ib)硫代缩肽和通式(II)化合物制得，其中A代表具有可选择性地被除去的O保护基R13的基团-Y-R13(A1)，所述保护基是例如苄基-、苄氧基羰基-、烯丙基-、叔丁氧基羰基-、四氢吡喃基羟基胺。
根据在通式(Ia)化合物中的保护基R13，该基团可通过在合适的氢化催化剂存在下氢解或者在质子酸存在下水解而被选择性地除去。
根据本发明，特别优选的是在氢化催化剂存在下、在稀释剂存在下、和如果适当的话在酸反应辅助剂存在下将通式(Ia)环亚氨基缩肽氢解(反应方案VI，途径G、H、I)。反应方案VI 顺式/反式异构体混合物GH2，10％Pd(OH)-碳，H+/Me-OH(R13-苄基)HH+(R13-THP)THP＝四氢吡喃基I吡啶-对-甲苯磺酸(R13＝-THP-CH2-O-CH2-C6H4-聚合物)适用于该催化氢化的催化剂是所有常用的氢化催化剂，例如铂催化剂(铂箔、铂绵、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如钯绵、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡、氢氧化钯等)、镍催化剂(例如还原的镍、氧化镍、兰尼镍等)、钌催化剂、钴催化剂(例如还原的钴、兰尼钴等)、铁催化剂(例如还原的铁、兰尼铁等)、铜催化剂(例如还原的铜、兰尼铜、Ullmann铜等)。然而，优选使用贵金属催化剂，例如适当的话在合适的载体如碳或硅上的铂和钯或钌催化剂。
为了氢化通式(Ia)环亚氨基缩肽，使用在方法2a中提及的惰性有机溶剂，例如醇，特别是甲醇或乙醇。
可提及的酸反应辅助剂有例如无机酸。无机酸优选包括氢卤酸例如氢氟酸、氢溴酸、盐酸或氢碘酸，以及硫酸、磷酸(Phosphorsure)、磷酸(Phosphorige Sure)和硝酸。
依据本发明，为了进行氢化反应，在合适的氢化催化剂存在下、和如果适当的话在酸反应辅助剂存在下，将通式(Ia)环状苄氧基亚氨基缩肽的醇溶液反应。
优选使用的氢化催化剂是钯催化剂，特别是钯或氢氧化钯/碳。
优选使用的酸反应辅助剂是无机酸，特别是氢卤酸例如盐酸。
反应时间为5分钟-20小时。氢化在-5℃-+100℃、优选0℃-+30℃温度下进行。
或者，通式(Ic)环状羟基亚氨基缩肽(Y-O-)也可以通过在甲酸三乙铵和三苯基膦存在下进行乙酸钯(II)催化的裂解反应由通式(Ia)环状烯丙氧基亚氨基缩肽(A-O-CH2-CH＝CH2)制得(T.Yamada等人，Tetrahedron Lett.28，1987，4557页)。
当然并按照本发明，通式(Ic)环亚氨基缩肽(Y-O-)也可以通过酸催化除去四氢吡喃基氧基(A-O-THP，参见途径H)或通过将锚合基团R13从通式(Ia)聚合物-O-键合的环亚氨基缩肽(例如A＝A1＝Y-R13＝-O-具有可选择性地除去的锚合基团)上除去而制得(参见反应方案VI，途径I)。
如果例如在用于选择性除去的方法3a中使用聚合物键合的环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(聚合物-THP-氧基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)作为通式(Ia)化合物(A＝A1＝-Y-R13＝-O-具有可选择性地除去的锚合基团)，则形成了相应的环亚氨基缩肽环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-)(参见反应方案VI，途径I)。
式(Ia)提供了进行本发明方法3b所需的环亚氨基缩肽原料的一般定义。
在这些式(Ia)中，A和R1-R12优选代表在描述通式(I)化合物时所提及的对于这些取代基是优选的那些基团。
通式(Ia)聚合物键合的环亚氨基缩肽可依据上述方法2a由通式(Ib)环硫代缩肽和具有对于通式(II)的A＝-Y-R13(A1)可选择性除去的锚合基团的聚合载体制得(参见反应方案VII)。反应方案VII 用作原料并具有对于通式(II)的A＝-Y-R13(A1)可选择性除去的锚合基团的某些聚合载体是文献中已知的(参见例如合成异羟肟酸使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺在Wang树脂上进行的Mitsunobu反应D.Floyd等人Tetrahedron Lett.37(44)，1996，8045页；三苯甲基氯树脂与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的反应U.Bauer等人Tetrahedron Lett.38(41)，1997，7233页)，或者可通过文献中的已知方法获得(参见酮的合成用DHP HM树脂反应O.B.WallaceTetrahedron Lett.38(28)，1997，4939页；醇偶联J.A.Ellmann等人J.Org.Chem.60，1995，7712页；J.A.Ellmann等人Tetrahedron Lett.35(50)，9333页)(参见反应方案VIII)。反应方案VIII 为了进行本发明方法3a，优选使用依据反应方案VIII获得的6-(氨基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯树脂(参见制备实施例)。
通过常规方法，例如通过色谱纯化来处理以该方式形成的环状羟基亚氨基缩肽(也参见制备实施例)。然而，它们可直接依据方法2b反应(不进一步纯化)。
通过本发明方法2获得的通式(I)化合物亚氨基缩肽可作为顺式和反式异构体存在；然而，在方法2的给定反应条件下，优选形成这两种异构体的混合物。
在前面方法变型2中提及的“惰性溶剂”在各种情况下是指在各自的反应条件下呈惰性、但并不是必须在任何反应条件下都呈惰性的溶剂。
本发明活性化合物适于控制在人和畜牧业以及家畜饲养、在生产性牲畜、饲养牲畜、动物园动物、实验室动物、实验用动物、和宠物中发生的病原体内寄生虫，并且对恒温动物的毒性很小。它们能有效地对付耐药和通常敏感的害虫，并且能抗所有或某些发育阶段的害虫。通过控制病原寄生虫，其能减轻疾病、死亡率和不断下降的产值(例如在肉、奶、羊毛、毛皮、蛋、蜂蜜等)，因此通过使用本发明活性化合物可实现更经济和更简单的动物产值。病原体内寄生虫包括绦虫、吸虫和线虫，特别是假叶目(Pseudophyllidea)，例如裂头属(diphyllobothriumspp.)、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)、裂头绦虫属(Schistocephalus spp.)、舌状绦虫属(Ligula spp.)、突盘绦虫属(Bothridium spp.)、diplogonorus spp.。
圆叶目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoidesspp.)、裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)、蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)、Thysanosma spp.、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、斯绦虫属(Stilesia spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、Anhyra spp.、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、Taenia spp.、棘球属(Echinococcus spp.)、无颈绦虫属(Hydatigeraspp.)、戴文氏绦虫属(Davainea spp.)、瑞立绦虫属(Raillietinaspp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepisspp.)、Echinocotyle spp.、无睾绦虫属(diorchis spp.)、复孔绦虫属(dipylidium spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、复孔属(diplopylidium spp.)。
单殖亚纲(Monogenea)，例如弓趾壁虎属(Gyrodactylus spp.)、指环虫属(Dactylogyrus spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
复殖亚纲(Digenea)，例如双穴吸虫属(Diplostomum spp.)、茎穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、裂体吸虫属(Schistosomaspp.)、毛血吸虫属(trichobilharzia spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、低茎吸虫属(Hypoderaeumspp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、Fasciolides spp.、姜片虫属(Fasciolopsis spp.)、环腔吸虫属(cyclocoelum spp.)、盲腔吸虫属(Typhloccelum spp.)、同盘吸虫属(Paramphistomun spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoronspp.)、巨孔吸虫属(Gigantocotyle spp.)、Fischoederius spp.、Gastrothylacus spp.、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、牛角瓜属(Catatropis spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、Prosthogonismus spp.、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)、表孔吸虫属(Collyriclum spp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、次睾吸虫属(Metorchis spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.).
Enoplida，例如鞭虫属(Trichuris spp.)、毛细线虫属(Capillaria spp.)、Trichlomosoides spp.、毛线虫属(Trichinellaspp.)。
Rhabditida，例如Micronema spp.、类圆线虫属(Strongyloidesspp.)。
圆线虫目(Strongylida)，例如圆线虫属(Stronylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食管齿线虫属(Oesophagodontus spp.)、Trichonema spp.、似六齿线虫属(Gyalocephalus spp.)、Cylindropharynx spp.、Poteriostromumspp.、Cyclococercus spp.、杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、夏柏特线虫属(Chabertiaspp.)、冠线虫属(Stephanurus spp.)、钩口线虫属(Ancylostomaspp.)、钩虫属(Uncinaria spp.)、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、球头线虫属(Globocephalus spp.)、比翼线虫属(Syngamus spp.)、Cyathostomum spp.、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、网尾线虫属(dictyocaulus spp.)、苗氏线虫属(Muellerius spp.)，原圆线虫(Protostrongylus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、囊尾属(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylusspp.)、Spicocaulus spp.、麂圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、拟马鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、环体线虫属(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、类丝虫属(Filaroides spp.、Parafilaroides spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)、血茅线虫属(Haemonchus spp.)、胃线虫属(Ostertagia spp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、Cooperia spp.、细颈属(Nematodirus spp.)、猪园型线虫属(Hyostrongylus spp.)、尖柱线虫属(Obeliscoides spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、沃鲁线虫属(Ollulanus spp.)、杯环[线虫]属(Cylicocyclus spp.)、双冠属(Cylicodontophorus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、蛲虫属(Enterobius spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、管状线虫属(Syphacia spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)。
蛔虫目(Ascaridia)，例如蛔虫属(Ascaris spp.)、弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)、副蛔虫属(Parascaris spp.)、Anisakis spp.、鸡蛔虫属(Ascaridia spp.)。
旋尾目(Spirurida)，例如颚口线虫属(Gnathostoma spp.)，泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、Parabronema spp.、Draschia spp.、龙线属(Dracunculus spp.)。
丝虫目(Filariida)，例如冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、罗阿丝虫属(Loa spp.)、恶丝虫属(dirofilaria spp.)，鼠丝虫属(Litomosoides spp.)、布鲁丝虫属(Brugia spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)、盘尾属(Onchocerca spp.)。
棘头虫目(Gigantohynchida)，例如细颈棘头虫属(Filicollisspp.)、念珠棘头虫属(Moniliformis spp.)、巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾棘头虫属(Prosthenorchisspp.)。
生产性牲畜和饲养性牲畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、棕鹿、驯鹿，毛皮产出动物例如貂、灰鼠或浣熊，鸟，例如鸡、鹅、火鸡或鸭，淡水和咸水鱼类例如鳟鱼、鲤鱼、鳗鱼，爬行动物，昆虫例如蜜蜂和蚕。
实验室和实验用动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
其应用可以是预防性和治疗性的。
本发明活性化合物可直接或者以合适的制剂形式经肠、非胃肠道给、经皮、经鼻施用，其中是通过处理栖所或借助于含有活性化合物的制品例如磨带、盘子、带子、颈圈、耳标、肢翼索圈和标记装置施用。
活性化合物经肠施用是通过例如以粉剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮用剂、粒剂、兽用顿服药、大丸剂、加药食品或饮用水的形式口服给药来实现的。经皮施用是例如以浸渍、喷雾、沐浴、洗、浇注(倾倒和点用)、和搽粉的形式进行的。非胃肠道施用是例如以注射(肌内、皮下、静脉内或腹膜内)的形式或通过植入来进行的。
合适的制剂包括溶液，例如注射用溶液、口服溶液、用于稀释后口服给药的浓缩物、用于在皮肤上或体腔中使用的溶液、浇注制剂、凝胶剂；口服或透皮给药和注射用乳液和悬浮液；半固体制剂；其中活性组分掺入到膏剂基质或水包油或油包水乳液基质中的制剂；固体制剂，例如粉剂、预混合物或浓缩物、粒剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊剂；气雾剂和吸入剂、含有活性化合物的制品。
注射用溶液是静脉内、肌内和皮下给药。
注射用溶液是通过将活性化合物溶于合适的溶剂，并且如果需要的话加入添加剂例如助溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、或防腐剂而制得的。将这样的溶液无菌过滤或倾泻到容器中。
合适的溶剂包括生理可接受溶剂，例如水，醇如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烃、丙二醇、聚乙二醇，和N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
如果需要的话，也可将活性化合物溶于适于注射的生理可接受植物或合成油中。
合适的助溶剂包括促进活性化合物在主要溶剂中的溶解或者阻止活性化合物沉淀的溶剂。助溶剂的实例有聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油、和聚氧乙基化脱水山梨醇酯。
防腐剂是苯甲醇、三氯甲醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇。
口服溶液是直接给药。首先将浓缩物稀释至给药浓度，然后口服给药。按照如上所述制备注射用溶液的方法制备口服溶液和浓缩物，但是灭菌操作不是必需的。
在皮肤上使用的溶液是通过一滴一滴地、涂、擦、泼、或喷雾来施用的，或者通过浸、浴或洗来施用。这些溶液是按照如上所述制备注射用溶液的方法制备的。
在制备过程中加入增稠剂可能是有利的。
增稠剂是无机增稠剂例如膨润土、胶态二氧化硅、一硬脂酸铝，或无机增稠剂例如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和异丁烯酸酯。
凝胶剂是施用在皮肤上或涂在或加到体腔中。凝胶剂是这样制得的将一定量的增稠剂加到按照如上所述制备注射用溶液的方法制备的溶液中，以由此形成具有膏剂状稠度的澄清组合物中。所用增稠剂是上文中进一步描述的增稠剂。
浇注和点用制剂是浇在或泼在皮肤的有限区域上，活性化合物穿透皮肤并全身起作用或者分布在身体表面上。
浇注和点用制剂是通过将活性化合物溶解、悬浮或乳化在合适的皮肤可耐受溶剂或溶剂混合物中而制得的。如果适当的话，加入其它辅料例如着色剂、生物吸收促进剂、抗氧化剂、光稳定剂或增粘剂。
合适的溶剂包括水，链烷醇、二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳族醇例如苯甲醇、苯乙醇或苯氧基乙醇，酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸苄酯，醚，例如烷二醇烷基醚如一缩二丙二醇一甲醚或二甘醇一丁醚，酮例如丙酮或甲基乙基酮，芳族和/或脂族烃、植物油或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2，2-二甲基-4-氧亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是可溶解或悬浮、并且被允许可用于动物中的所有着色剂。
生物吸收促进剂的实例有DMSO、涂布油例如肉豆蔻酸异丙酯、一缩二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐例如偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或生育酚。
光稳定剂的实例是选自二苯甲酮或Novantisolsure。
增粘剂是例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸盐或明胶。
乳液可口服、透皮或作为注射剂给药。
乳液是油包水型或水包油型。
它们是这样制得的将活性化合物溶于疏水相或亲水相中，并借助于合适的乳化剂用另一相的溶剂将该相均化，如果适当的话，还使用其它辅料例如着色剂、生物吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂、增加粘度的物质。
合适的疏水相(油)包括石蜡油，硅油，天然植物油例如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油二酯，具有链长C8-12的植物脂肪酸或其它具体选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，还含有羟基的饱和或不饱和脂肪酸的偏甘油酯的混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、一缩二丙二醇壬酸酯、具有中等链长的支链脂肪酸与链长C16-C18饱和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长C12-C18饱和脂肪醇的辛酸酯/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯例如人工鸭尾羽腺脂肪、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、涉及后者的酯混合物等。
脂肪醇，例如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
脂肪酸例如油酸及其混合物。
合适的亲水相包括水，醇例如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
合适的乳化剂包括非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、或烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、和一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐；阳离子表面活性剂例如氯化十六烷基三甲铵。
其它合适的辅料包括增加粘度和稳定乳液的物质，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素以及淀粉衍生物，聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、聚乙二醇、蜡、胶态二氧化硅、或上述物质的混合物。
悬浮液可口服、透皮或作为注射剂给药。它们是这样制得的将活性化合物悬浮在液体载体中，如果适当的话，加入其它辅料例如润湿剂、着色剂、生物吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂。
合适的液体载体包括所有均匀溶剂和溶剂混合物。
合适的润湿剂(分散剂)包括上述表面活性剂。其它合适的辅料包括上文中进一步描述的那些。
半固体制剂口服或透皮给药。它们仅通过其较高粘度与上述悬浮液和乳液区分开来。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的载体混合，如果适当的话加入辅料，并按照需要配制该混合物成所需形式。
合适的载体包括所有生理可接受固体惰性物质。它们是无机或有机物质。无机物质是例如食盐、碳酸盐例如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、二氧化硅、粘土、沉淀或胶态二氧化碳、和磷酸盐。
有机物质是例如糖、纤维素、食品和动物饲料，例如奶粉、动物粉、谷类食物粉、谷类食物粗粉和淀粉。
辅料是上述防腐剂、抗氧化剂和着色剂。
其它合适的助剂是润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、膨润土，崩解剂例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉、明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮、和干燥粘合剂例如微晶纤维素。
本发明活性化合物可以作为与其它活性化合物例如杀虫剂、灭菌剂(Sterilantien)、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀真菌剂的混合物存在于制剂和用这些制剂制备的其使用形式中。这些杀虫剂包括例如磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、氯代烃、苯基脲、烟碱(Nicotinyle)、新烟碱、和由特别是微生物产生的物质。
混合物中联合使用组分的特别合适的实例是下述化合物杀真菌剂Aldimorph、Ampropylfos、Ampropylfos-Kalium、Andoprim、敌菌灵、氧环唑、Azoxystrobin、苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、Benzamacril、Benzamacry1-异丁基、双丙氨磷、乐杀螨、联苯、联苯三唑醇、杀稻瘟菌素-S、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁硫啶、钙多硫化物、卡巴西霉素、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、Carvon、喹甲硫酯、Chlobenthiazon、Chlorofenazol、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、Clozylacon、Cufraneb、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺、酯菌胺、咪菌威、二氯芬、苄氯三唑醇、Diclofluanid、哒菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、甲菌定、烯酰吗啉、烯唑醇、烯唑醇-M、消螨普、二苯基胺、双硫氧吡啶、灭菌磷、二氰蒽醌、吗菌灵、多果定、腙菌酮、敌瘟磷、氟环唑、乙环唑、乙嘧醇、土菌灵、Famoxadon、菌拿灵、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、甲呋酰胺、种衣酯、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、三苯基乙酸锡、三苯基氢氧化锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、Flumetover、氟氯菌核利、氟喹唑、氟嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、三乙膦酸钠、Fthalid、麦穗宁、氟霜灵、Furametpyr、二甲呋酰胺、呋菌唑、呋醚唑、Furmecyclox、双胍辛乙酸盐、六氯苯、己唑醇、噁霉灵、抑霉唑、亚胺唑、双胍辛胺、双胍辛胺albesilate、双胍辛胺乙酸盐、Iodocarb、种菌唑、异稻瘟净(IBP)、异丙二酮、Irumamycin、稻瘟灵、isovaledione、春日霉素、Kresoxim-甲基，铜制剂例如氢氧化铜、环烷酸铜、氯氧化铜、硫酸铜、氧化铜、羟基喹啉铜和波尔多液，代森锰铜、代森锰锌、代森锰、Meferimzone、嘧菌胺、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、呋菌胺、Metiram、Metomeclam、噻菌胺、灭粉霉素、腈菌唑、甲菌利、二甲基硫代氨基甲酸镍、酞菌酯、氟苯嘧啶醇、呋酰胺、噁霜灵、Oxamocarb、喹菌酮、氧化萎锈灵、Oxyfenthiin、多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、氯瘟磷、多马徽素、粉病灵、多氧菌素、多抗霉素、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、腐霉利、霉霜威、Propanosine-钠、丙环唑、甲基代森锌、吡菌磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、Pyroxyfur、Quinconazol、五氯硝基苯(PCNB)、硫和硫制剂、戊唑醇、叶枯酞、四氯硝基苯、Tetcyclacis、四氟醚唑、噻菌灵、噻菌腈、噻呋酰胺、甲基硫菌灵、福美双、Tioxymid、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、唑菌醇、Triazbutil、咪唑嗪、水杨菌胺、三环唑、十三吗啉、氟菌唑、嗪氨灵、灭菌唑、烯效唑、有效霉素A、烯菌酮、Viniconazol、氰菌胺、代森锌、福美锌以及Dagger G、OK-8705、OK-8801、α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-b-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-a-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、α-(5-甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-β-4-[[(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、(5RS，6RS)-6-羟基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮、(E)-a-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-苯氧基苯基乙酰胺、{2-甲基-1-[[[1-(4-甲基苯基)乙基]氨基]羰基]丙基}氨基甲酸-1-异丙酯、1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮-O-(苯基甲基)肟、1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮、1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-吡咯烷二酮、1-[(二碘甲基)磺酰基]-4-甲基苯、1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]甲基]-1H-咪唑、1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基环氧乙烷基]甲基]-1H-1，2，4-三唑、1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙烯基]-1H-咪唑、1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇、2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4’-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺、2，2-二氯-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-1-乙基-3-甲基-环丙烷甲酰胺、2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺、2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑、2-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑、2-[[6-去氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖基]氨基-4-甲氧基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-甲腈、2-氨基丁烷、2-溴-2-(溴甲基)戊二腈、2-氯-N-(2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺、2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(异硫氰酸根合甲基)乙酰胺、2-苯基苯酚(OPP)、3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮、3，5-二氯-N-[氰基(1-甲基-2-丙炔基)氧基]甲基]苯甲酰胺、3-(1，1-二甲基丙基-1-氧代-1H-茚-2-甲腈、3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-异噁唑烷基]吡啶、4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺、4-甲基四唑并[1，5-a]喹唑啉基-5(4H)-酮、8-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-N-丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-甲胺、8-羟基喹啉硫酸盐、9H-呫吨-2-[(苯基氨基)羰基]-9-甲酰肼、二-(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲酰基)氧基]-2，5-噻吩二甲酸酯、顺式-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-环庚醇、顺式-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基吗啉盐酸盐、[(4-氯苯基)偶氮]氰基乙酸乙酯、碳酸氢钾、甲四硫醇钠盐、1-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-异噁唑基羰基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(氯乙酰基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯、N-(2，3-二氯-4-羟基苯基)-1-甲基-环己烷甲酰胺、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)乙酰胺、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)乙酰胺、N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基苯磺酰胺、N-(4-环己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑烷基)乙酰胺、N-(6-甲氧基)-3-吡啶基)环丙烷甲酰胺、N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺、N-[3-氯-4，5-二-(2-丙炔氧基)苯基]-N’-甲氧基亚甲二胺(methanimidamid)、N-甲酰基-N-羟基-DL-丙氨酸钠盐、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基硫代氨基磷酸酯、O-甲基S-苯基苯基丙基硫代氨基磷酸酯、S-甲基1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羟酸酯、螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-异苯并呋喃]-3’-酮。杀菌剂溴硝丙二醇、二氯芬、三氯甲基吡啶、二甲基二硫代氨基甲酸镍、春日霉素、辛异噻啉酮、呋喃甲酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂、喹诺酮例如环丙沙星、Danofloxacin、双氟哌酸、恩氟沙星、氟甲喹、Ibafloxacin、Marbofloxacin、氟哌酸、氧氟沙星、Orbifloxacin、Premafloxacin、沙氟沙星。杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂阿巴美丁、高灭磷、啶虫脒、氟丙菊酯、棉铃威、涕灭威、惕灭砜威、α-氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、虫螨脒、阿维菌素、AZ 60541、印苦楝子素、甲基吡噁磷、谷硫磷A、谷硫磷M、三唑锡、日本甲虫芽胞杆菌、圆形芽胞杆菌、枯草杆菌、苏云金芽孢杆菌、杆状病毒、白僵菌、Beauveria tenella、卓虫威、丙硫克百威、杀虫磺、苯螨特、高效氟氯氰菊酯、Bifenazate、联苯菊酯、Bioethanomethrin、生物氯菊酯、BPMC、溴硫磷A、丁苯氨酯、噻嗪酮、Butathiofos、丁酮威、丁基哒螨灵、硫线磷、甲萘威、呋喃丹、二硫磷、丁硫克百威、杀螟丹、Chlorethocarb、氯氧磷、chlorfenapyr、杀螟威、氟啶脲、氯甲硫磷、毒死蜱、毒死蜱M、Chlovaporthrin、Cis-Resmethrin、Cispermethrin、Clocythrin、除线威、四螨嗪、蝇毒磷、杀螟腈、Cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、格林奈、三环锡、氯氰菊酯、环丙三氨三嗪、畜蜱磷、Chlothianidin、溴氰菊酯、内吸磷M、内吸磷S、甲基内吸磷、丁醚脲、二嗪磷、敌敌畏、Dicyclanil、伏虫脲、乐果、甲基毒虫畏、苯虫醚、乙拌磷、多库脂钠、Dofenapyn、Dinotefuran、Eflusilanate、Emamectin、右旋烯炔菊酯、硫丹、Eprinometin、S-氰戊菊酯、杀虫丹、乙硫磷、Ethiprole、灭线磷、醚菊酯、Etoxazole、乙嘧硫磷、苯线磷、喹螨醚、杀螨锡、杀螟松、苯硫威、Fenoxacrim、苯氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、Fenpyrithrin、唑螨酯、倍硫磷、杀灭菊酯、氟虫腈、氟啶胺、啶蜱脲、Flubrocythrinate、氟环脲、氟氰戊菊酯、氟虫脲、氟氨苯菊酯、Flutenzine、氯氟胺氰戊菊酯、地虫硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、Fubfenprox、呋线威、Flupyrazofos、颗粒体病毒、Halofenozide、HCH、蚜螨磷、氟铃脲、噻螨酮、烯虫乙酯、吡虫啉、Indoxacarb、氯唑磷、异丙胺磷、噁唑磷、伊维菌素、核型多角体病毒、λ-格林奈、虱螨脲、马拉硫磷、减蚜磷、聚乙醛、甲胺磷、Metharhiziumanisopliae、Metharhizium flavoviride、杀扑磷、灭虫威、灭多虫、甲氧普林、Methoxyfenozide、Metolcarb、恶虫酮、Metrifonat、速灭磷、Milbemectin、久效磷、Moxidectin、二溴磷、烯啶虫胺、Nithiazine、Novaluron、NEEM、氧乐果、草氨酰、亚砜磷M、Paecilomyces fumosoroseus、对硫磷A、对硫磷M、扑灭司林、稻丰散、甲拌磷、伏杀磷、亚胺硫磷、大灭虫、肟硫磷、抗蚜威、虫螨磷A、虫螨磷M、丙溴磷、猛杀威、残杀威、丙硫磷、发硫磷、吡蚜酮、吡唑硫磷、Pyresmethrin、除虫菊、Pyridaben、Pyridathion、嘧螨醚、吡丙醚、Protrifenbute、喹硫磷、利巴韦林、蔬果磷、Sebufos、氟硅菊酯、Spinosad、治螟灵、硫灭克磷、氯氟胺氰戊菊酯、虫酰肼、吡螨胺、Tebupirimiphos、氟苯脲、七氟菊酯、双硫磷、Temivinphos、特丁磷、杀虫畏、Thetacypermethrin、Thiamethoxam、噻丙腈、Thiatriphos、杀虫环草酸氢盐、硫双卡、久效威、Thuringiensin、溴氯氰菊酯、四溴菊酯、苯螨噻、唑蚜威、三唑磷、Triazuron、Trichlophenidine、敌百虫、杀铃脲、混杀威、Thiacloprid、蚜减多、Vaniliprole、Verticillium lecanii、YI 5302、ζ-氯氰菊酯、Zolaprofos、(1R-顺式)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]甲基-3-[(二氢-2-氧代-3(2H)-亚呋喃基)甲基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸酯、(3-苯氧基苯基)甲基2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸酯、1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亚胺、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氢噁唑、2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、3-甲基苯基丙基氨基甲酸酯4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基苯、4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫基]-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-氯-5-[(6-氨-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-哒嗪酮、苏云金芽孢杆菌株EG-2348、苯甲酸[2-苯甲酰基-1-(1，1-二甲基乙基)-肼、2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基丁酸酯、[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亚噻唑烷基]氨腈、二氢-2-(硝基亚甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛、[2-[[1，6-二氢-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-哒嗪基]氧基]乙基]氨基甲酸乙酯、N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)甘氨酸、N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺、N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N″-硝基胍、N-甲基-N’-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二硫代甲酰胺、N-甲基-N’-2-丙烯基-1，2-肼二硫代甲酰胺、O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基硫代氨基磷酸酯。
本发明化合物还可以作为与协同剂的混合物存在于其市售制剂和用这些制剂制备的其使用形式中。协同剂是能提高活性化合物作用的化合物，所加入的协同剂自身无需有活性。
即时使用(Anwendungsfertig/e)制剂包含浓度为10ppm-20％重量、优选0.1-10％重量的活性化合物。
在使用前稀释的制剂包含浓度为0.5-90％重量、优选5-50％重量的活性化合物。
据发现，为了获得有效结果，每天施用约1-100mg活性化合物/千克体重的量是有利的。制备实施例实施例1环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] a)依据方法2a使用乙酸汞(II)将在5ml乙腈中的200.0mg(0.20mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)(参见WO 98/43 965)依次用43.6mg(0.62mmol)羟基胺盐酸盐、145.0mg(0.45mmol)乙酸汞(II)和162.2mg(1.25mmol)乙基二异丙基胺(″Hünig’s碱″)处理，并将该混合物在室温搅拌18小时。为了使反应进行完全，再加入21.8mg(0.31mmol)羟基胺盐酸盐、72.5mg(0.45mmol)乙酸汞(II)和107.4mg(1.25mmol)乙基二异丙基胺(″Hünig’s碱″)，并将该混合物在室温再搅拌6小时。然后将整个反应混合物搅拌到约20ml NH4Cl水溶液中，并用15ml氯仿萃取4次。使用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)将剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶丙酮(4∶1)作为流动相。获得了70.4mg(产率35％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物。b)依据方法2a使用氯化汞(II)/乙酸汞(II)与羟基胺盐酸盐的该反应是按照类似于实施例1的反应方法(变型a)使用下述试剂进行的500.0mg(0.52mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)107.9mg(1.55mmol)羟基胺盐酸盐422.0mg(1.55mmol)氯化汞(II)230.2mg(1.81mmol)乙基二异丙基胺(″Hünig’s碱″)30ml四氢呋喃在50℃搅拌20小时后，再加入180.0mg(0.56mmol)乙酸汞(II)，再50℃继续搅拌24小时。然后将整个反应混合物过滤，并如实施例所述进行后处理(变型a)。产量250mg(理论产率的50％)。b)依据3a氢化衍生物17将400.0mg(0.37mmol)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(苄氧基亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]17(参见表1)在40ml甲醇中搅拌，并在200mg Pd/碳[钯含量为10％]和0.7ml浓盐酸存在下于室温氢化直至氢气吸收停止(约20分钟)。过滤出催化剂，然后将整个反应溶液减压浓缩，用RP-18柱将剩余粗产物进行色谱纯化，使用乙腈水作为流动相。产量110mg(理论产率的30％)。c)依据方法3b从聚合物树脂载体上解封将100mg含有环缩肽的聚苯乙烯树脂、3.0ml正丁醇和3.0ml1，2-二氯乙烷的混合物用8.5mg吡啶对甲苯磺酸处理，并在60℃搅拌1小时。然后过滤出聚苯乙烯树脂，并用二氯甲烷洗涤5次。减压浓缩，获得了9.4mg粗产物，可通过APCI-MS证实其是实施例1产物。LC-MS(酸性)m/z(％)964(M+，100)。C52H77N5O12(964.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.54；17.66分钟；反式-/顺式-异构体混合物(20∶80)。实施例2环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 与O-取代的胺组分的该反应是按照类似于实施例1的反应方法使用下述试剂进行的200.0mg(0.20mmol)(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)52.4mg(0.62mmol)O-甲基-羟基胺盐酸盐145.0mg(0.45mmol)乙酸汞(II)162.2mg(1.25mmol)乙基二异丙基胺(″Hünig’s碱″)5ml乙腈使用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，首先使用环己烷∶丙酮(4∶1)作为流动相。获得了170mg(理论产率的83％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]。1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ)2.85；2.87；2.90；3.04(4xN-CH3)；3.65[-O-CH3，肟)ppm.13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)29.3；30.2；30.9；31.0(4xN-CH3)；61.3(-O-CH3，肟)；66.9；68.1；69.7；71.1；(4x-CH-O-)；56.9；53.9；53.9；59.5(4x-CH-N-)；170.3；170.3；172.5；(3x-N-C＝O)；152.9(1x-C＝N-O，肟)；170.2；170.7；171.1；172.5(4x-O-C＝O)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)978(M+，100).C53H79N5O12(978.2)Rt-值(HPLC-柱125×2.1 Kromasil，C-18)18.34分钟实施例3环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 将200.0mg(0.20mmol)1(见实施例1)在1ml乙酸酐中处理，并在70℃搅拌约30分钟。然后将整个反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理，并用15ml乙酸乙酯萃取3次。分离出有机相，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。使用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶丙酮(10∶1)作为流动相。获得了125.8mg(理论产率的60％)粗产物，制备HPLC(RP-18)纯化后，获得了80mg(理论产率的38％)纯的环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物(纯度98.7％)。LC-MS(酸性)m/z(％)1006(M+，100).C54H79N5O13(1006.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.35分钟。实施例4环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙烯氧基羰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 在0℃，将300.0mg(0.31mmol)1(见实施例1)在10ml无水吡啶中搅拌，并用99.4mg(0.93mmol)氯甲酸乙烯酯处理。然后继续在0℃搅拌6小时。之后将整个反应混合物减压浓缩，把残余物置于氯仿中，并用1N HCl洗涤1次，用NaHCO3溶液洗涤2次。分离出有机相，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，使用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相。获得了188.7mg(理论产率的58.7％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-乙烯氧基羰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1037(MH+，100).C55H81N5O14(1036.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.82分钟实施例5环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基磺酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 与甲磺酰氯的该反应是按照类似于实施例4的反应方法使用下述试剂进行的200.0mg(0.20mmol)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-](实施例1)71.3mg(0.62mmol)甲磺酰氯8ml无水吡啶使用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，首先使用环己烷∶乙酸乙酯(3∶2)作为流动相。获得了81.8mg(理论产率的38％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-甲基磺酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1042(MH+，100).C53H79N5O14S(1042.3)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)17.18分钟实施例6环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-烯丙基氨基羰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 将在10ml无水甲苯中的300.0mg(0.31mmol)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-](实施例1)依次用30.4mg(0.36mmol)异氰酸烯丙酯和2滴1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(″DBU″)处理，并在室温搅拌33小时。然后将整个反应混合物减压浓缩。首先用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶丙酮(3∶1)作为流动相，然后再用第二硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)进行色谱纯化，使用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)作为流动相。获得了52.4mg(理论产率的16.1％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-烯丙基氨基羰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1047(M+，100).C56H82N6O13(1047.3)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18，pH2.3)17.09；17.39分钟。实施例7环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-丙氨酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-] 在0℃，将184.0mg(4.1mmol)苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基鏻)六氟磷酸盐(BOP)和124.0mg(0.95mmol)N，N-二异丙基乙基胺(″Hünigs碱″)加到300.0mg(0.31mmol)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(羟基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-](实施例1)和75.7mg(0.37mmol)N-叔丁氧基羰基-N-甲基丙氨酸在10ml无水乙腈内的溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌24小时。之后将整个反应混合物减压浓缩，把残余物置于氯仿中，并用水提取2次，分离出有机相，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过制备HPLC纯化剩余的粗产物。获得了15.6mg(理论产率的4.4％)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-(O-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-丙氨酰基-亚氨基)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]，为反式-/顺式-异构体混合物。LC-MS(酸性)m/z(％)1150(MH+，100).C61H92N6O15(1149.4)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.69；7.76分钟。
在表1中列出的式(Ia)化合物(R1、R3、R4、R7、R9、R10-Me；R2、R5、R8、R11-异丁基；X2＝N-A；X2-X4＝O)可通过类似方法制得。表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 表1(续) a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)；Rt-value(分钟，HPLC 柱125×2.1 Kromasil，C-18)实施例I-56聚合物结合的羟基胺与环[-N-甲基-L-亮氨酰基-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-]的反应按照类似于实施例1的反应方法(变型a)使用下述试剂进行6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基聚苯乙烯与环硫代缩肽的反应500.0mg(0.52mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)200.0mg 6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基-甲氧基-甲基-聚苯乙烯181.0mg(1.55mmol)乙酸汞(II)15ml二氯甲烷首先将6-(氨基-氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯在二氯甲烷中于室温搅拌30分钟，然后用环硫代缩肽与乙酸汞(II)处理。之后分离出聚苯乙烯，并各依次用二氯甲烷、二甲基甲酰胺/水(1∶1)、二甲基甲酰胺各洗涤3次，并在高度真空下干燥。产量180mg聚苯乙烯IR(KBr)1730cm-1(νC＝O；环缩肽)式(Ib)原料实施例(Ib-1)环[-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-) 将在20ml甲苯中的1.0g(1.05mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)PF 1022A(参见EP-OS 382173，US专利5116815)用1.4g(3.5mmol)2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环戊烷(dithiadiphosphetan)(″Lawesson’s试剂″)处理，并在回流温度下搅拌3.5小时。然后将整个反应混合物冷却至0℃，过滤，并将所得滤液减压浓缩。用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，首先用二氯甲烷作为流动相，然后用环己烷∶丙酮(3∶1)作为流动相。获得了0.46g(理论产率的43.6％)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基硫代乳酰基-)。1H-NMR(CDCl3，δ)2,99，3.06，3.26，3.42(4x-N-Me)；4.86，6.42，6.61(4x-N-CH2-)；5.31，5.55，5.81，5.89(4x-O-CH2-)；7.26(苯基-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)1013(M+，100)；310(21)；274(30)；198(42).C52H76N4O8S4(1013.4)实施例(Ib-2)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-) 在0℃，将在15ml四氢呋喃中的1.0g(1.05mmol)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)PF 1022A(参见EP-OS 382173，US专利5116815)用0.26g(0.05mmol)2，4-二(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环戊烷(″Belleau’s试剂″)处理，并在室温搅拌18小时。然后将整个反应混合物减压浓缩，用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化两次，使用环己烷∶丙酮(3∶1)作为流动相。获得了0.12g(理论产率的11.8％)环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)965(M+，100)；200(45).C52H76N4O11S(965.2)在下表2中列出的式(Ib)化合物(R1、R3、R4、R7、R9、R10-Me；R2、R5、R8、R11-异丁基)可通过类似方法制得。表2 表2(续) 表2(续) a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)式(II)原料实施例(II-1)a)(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺(参见S.Bailey等人，J.Med.Chem.34，1991，57-65页) 将1.5g(14.7mmol)(S)-四氢呋喃-2-基甲醇(A.Mravik等人，TetrahedronAsymmetry 7(5)，1996，1477-1484页)、2.4g(14.7mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和3.85(14.7mmol)三苯基膦在50ml THF中搅拌，并在0℃(保护气氛下)用3.4g(19.5mmol)偶氮二甲酸二乙酯处理，在室温搅拌18小时。然后将整个反应混合物减压浓缩，把残余物置于乙醚中，并用水萃取2次。用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶丙酮(6∶1)作为流动相。获得了1.7g(理论产率的46.8％)(S)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺。LC-MS-LOOP m/z(％)248(MH+，100)；C13H13NO4(247.2)Rt-值(HPLC柱125×2.1 Kromasil，C-18)7.56分钟b)(S)-四氢呋喃-2-基甲氧基胺 将1.6g(6.47mmol)(S)-[N-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]邻苯二甲酰亚胺在30ml二氯甲烷中搅拌，在0℃加入0.6g(12.9mmol)N-甲基肼，并将该混合物在室温搅拌18小时。然后将整个反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用乙酸乙酯作为流动相。获得了130mg(理论产率的17.2％)(S)-四氢呋喃-2-基甲氧基胺。LC-MS(酸性)m/z(％)118(MH+，100).C52H76N4O11S(117.1)实施例(II-2)a)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基吗啉 将2.0g(10.5mmol)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酸(Novabiochem01-63-0060)在75ml二氯甲烷中搅拌，并在0℃用3.1g(24.0mmol)N，N-二异丙基乙胺(Hünig’s碱)、3.1g(12.0mmol)二(2-氧代-3-氧氮杂环戊烷基)鏻酰氯(BOP-Cl)处理，并搅拌30分钟。然后加入1.05g(12.0mmol)吗啉，继续在0℃搅拌6小时。将该反应溶液用水萃取2次，分离出有机相，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱(硅胶60-Merck，粒径0.04-0.063mm)对剩余粗产物进行色谱纯化，使用环己烷∶丙酮(3∶1)作为流动相。获得了1.0g(理论产率的37％)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基吗啉。1H-NMR(CDCl3，δ)1.47(s，9H，C(CH3)3)；3.37-3.72(3m，8H，2x-N-CH2-；2x-O-CH2-；)；4.54(s，2H，-O-CH2-)；8.06(s，1H，N-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)205(M+-H2C＝CMe2，12)，161(100).C11H20N2O5(260.3)Rt-值(HPLC-柱125×2.1 Kromasil，C-18)5.22分钟b)氨基氧基乙酰基吗啉的盐酸盐 向0.65g(2.5mmol)N-叔丁氧基羰基氨基氧基乙酰基吗啉在220ml无水二氯甲烷内的冷却至0℃的溶液中通入30分钟无水氯化氢气体。然后将该混合物在室温搅拌约16小时，并将该整个反应混合物减压浓缩。获得了380mg(理论产率的77％)氨基氧基乙酰基吗啉的盐酸盐。LC-MS(酸性)m/z(％)161(MH+-HCl，100)，146(12)，129(45).C6H13ClN2O3(196.6)实施例(II-3)a)6-(N-琥珀酰亚氨基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基-聚苯乙烯树脂 将1.0g(0.51mmol)DHP HM树脂(Novabiochem01-64-0192)在8.0ml 1，2-二氯乙烷中膨胀约30分钟。然后加入293.5mg(2.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和261.4mg(1.0mmol)吡啶鎓对甲苯磺酸盐(PPTS)，并将该混合物在80℃搅拌16小时。然后分离出树脂，并用二氯甲烷洗涤1次，用二甲基甲酰胺/水(1∶1)洗涤4次，用二甲基甲酰胺洗涤3次，用二氯甲烷洗涤3次。将纯化的6-(N-琥珀酰亚氨基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基-甲氧基甲基-聚苯乙烯树脂在高度真空下干燥，并可用于随后的反应步骤。IR(KBr)1730cm-1(νC＝O；琥珀酰亚氨基)b)6-(氨基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基聚苯乙烯 在保护气氛下(氩气氛下)，将1.0g 6-(N-琥珀酰亚氨基氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基-聚苯乙烯树脂在20ml苯中用127.7mg(2.55mmol)肼水合物处理，并在回流条件下搅拌20小时。然后分离出树脂，用二氯甲烷洗涤5次，并在高度真空下干燥。IR(KBr)1630cm-1(νN-H变形；-O-NH2)；3300cm-1(νN-H变形；-O-NH2)在下表3中列出的式(II)化合物(A＝-Y-R13)可通过类似于实施例II-1和II-2的方法制得。表3 a)1H-NMR(400 MHz，δ，ppm)；13C-NMR(100 MHz，δ，ppm)；LC-MS(酸性)m/z(％)生物实施例实施例A体内线虫测试海绵异刺线虫(Heterakis spumosa)/小鼠用海绵异刺线虫种线虫将小鼠进行实验感染。为了感染小鼠，将海绵异刺线虫作为90个含胚卵口服施用。
潜伏期结束后，在感染后第46天腹膜内施用悬浮的活性化合物。确定活性在感染后第54天选择小鼠。用显微镜计数结肠和盲肠中的成熟寄生虫。比较给药组与未治疗对照组中的成功治疗。
测试的活性化合物与有效剂量(有效剂量)如下表所示。
a)参见EP-OS 382173，EP-OS 503538；b)参见WO 98/43965MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸，D-Lact＝D-硫代乳酰基实施例B体内线虫测试Nematospiroides dubius/小鼠用Nematospiroides dubius种线虫将小鼠进行实验感染。为了感染小鼠，将Nematospiroides dubius作为90个含胚卵口服施用。
潜伏期结束后，在感染后第46天腹膜内施用悬浮的活性化合物。确定活性在感染后第54天选择小鼠。用显微镜计数结肠和盲肠中的成熟寄生虫。比较给药组与未治疗对照组中的成功治疗。
测试的活性化合物与有效剂量(有效剂量)如下表所示。
a)参见EP-OS 382173，EP-OS 503538；b)参见WO 98/43965MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸，D-Lact＝D-硫代乳酰基实施例C体内线虫测试捻转血茅线虫(Haemonchus contortus)/绵羊用捻转血茅线虫在该寄生虫的潜伏期结束后对绵羊进行实验感染。将活性化合物作为纯的活性化合物口服给药和/或静脉内给药。
通过定量计数治疗之前和之后粪便排出的蠕虫卵来确定效力。
治疗后卵排出的完全停止是指蠕虫已经被逐出了或者已经被严重地损害以至于它们不再能产生任何卵(有效剂量)测试的活性化合物与有效剂量(有效剂量)如下表所示。
a)参见EP-OS 382173，EP-OS 503538；MeLeu＝N-甲基-L-亮氨酸，D-Lac＝D-乳酸，D-PhLac＝D-苯基乳酸
权利要求
1.式(I)的化合物、和其纯旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐 其中R1、R4、R7和R10彼此独立地代表氢、直链或支链烷基，R2、R5、R8和R11彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基以及芳基或杂芳基，R10和R11与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元或6-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基或磺酰基间断，R6和R12彼此独立地代表氢、任选取代的烷基或芳基烷基、以及任选取代的环烷基烷基，R3和R9彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、环烷基、烷氧基羰基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此独立地代表一个基团C＝O、C＝S或CH2或基团C＝N-A，其中C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4当中至少有一个代表C＝N-A，其中A代表氢、任选取代的烷基、链烯基、链炔基、烷基羰基、烷基磺酰基、以及氰基、硝基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或任选代表基团A1-Y-R13(A1)其中Y代表氧、硫或-N-R14，R13和R14彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基以及代表甲酰基、烷氧基二羰基、烷基磺酰基、卤代烷氧基烷基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、链烯氧基羰基、链炔氧基羰基、芳氧基烷基、杂芳基羰基、烷基羰基或任选代表选自B1、B2、B3和B4的基团， 其中Q代表任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、链烯硫基、链炔硫基、环烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基、二链烯基氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、氰基、氨基或经由氮连接的任选取代的环状氨基， 代表羧基、硫代羧基、亚砜基、磺酰基、-P(O)-O-烷基、-P(S)-O-烷基或-C＝N-R15，R15代表氢、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氢或烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，则R18代表经由氮原子连接的环状氨基，R17和R18彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者R17和R18与相邻的氮原子一起代表任选取代的杂环4-元、5-元、6-元或7-元环系或代表任选取代的7-元-10-元二环环系，所述环系也可以任选被氧、硫、亚砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮间断，R19和R20彼此独立地代表氢、直链或支链烷基、链烯基、环烷基以及任选取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R19和R20一起代表任选取代的螺环，R20和R21与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元、6-元或7-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基或磺酰基间断，R21代表氢、任选取代的直链或支链烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、以及芳基或杂芳基，R22代表氢、任选取代的直链或支链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、以及芳基或杂芳基，R13还可以代表可选择性地被除去的保护基、或经由可选择性地被除去的锚合基团连接在Y上的聚合物载体。
2.权利要求1的通式(I)环亚氨基缩肽、及其旋光异构体、外消旋体和生理可接受盐 其中R1、R4、R7和R10代表直链或支链C1-4-烷基、特别是甲基，R2、R5、R8和R11彼此独立地代表C1-4-烷基、特别是异丁基，R6和R12彼此独立地代表任选取代的C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的苄基，R3和R9彼此独立地代表任选的C1-4-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、C1-C4-烷氧基羰基甲基、芳基-C1-2-烷基，特别是任选取代的苄基，其中，可提及的取代基是氢、卤素、氰基、氨基甲酰基、C1-4-烷基、携带保护基的羟基或未保护的羟基、C1-8-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、其中杂环部分可再被取代的杂芳基-C1-4-烷氧基、硝基，或选自R23R24N-C1-C6-烷氧基、R23R24N-C1-C8-烷基、NR23R24和-SO2-NR23R24的基团，其中R23和R24彼此独立地各代表氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基氨基-C1-C6-烷基，其中所述环烷基环上的一个或多个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，杂芳基-C1-C4-烷基或保护基，或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起代表杂芳基或杂环烷基，特别是N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基、N-哌啶基、N-咪唑基、2-氧代吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或四氢苯二甲酰亚氨基，且(i)C＝X1代表基团C＝N-A，C＝X2、C＝X3和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iii)C＝X3代表基团C＝N-A，C＝X1、C＝X2和C＝X4代表C＝O、C＝S或CH2，或(iv)C＝X1和C＝X3代表基团C＝N-A，C＝X2和C＝X4代表C＝O，C＝S或CH2，其中A代表氢、任选取代的C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-链炔基、C1-C4-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基以及氰基、硝基、氨基甲酰基、C2-6-烷氧基羰基、甲酰基、-(C＝NH)-NH2，-P(O)-O-C1-3-烷基、-P(S)-O-C1-3-烷基或任选代表A1-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-R14，R13和R14彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-烷基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、芳基或杂芳基以及甲酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C2-卤代烷氧基-C1-2-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、C2-C8-链烯氧基羰基、C2-C8-链炔氧基羰基、芳氧基-C1-C2-烷基、杂芳基羰基、C1-4-烷氧基二羰基或任选代表选自B1、B2、B3和B4的基团 其中Q代表任选取代的直链或支链C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-链炔基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯氧基、C2-6-链炔氧基、C3-7-环烷氧基、芳氧基、芳基-C1-2-烷氧基、杂芳氧基、杂芳基-C1-2-烷氧基、C1-6-烷硫基、C2-6-链烯硫基、C2-6-链炔硫基、C3-7-环烷硫基、芳硫基、芳基-C1-2-烷硫基、杂芳硫基、杂芳基-C1-2-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C2-6-链烯基氨基、C2-6-链炔基氨基、C3-6-环烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-2-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-2-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、二-C2-4-链烯基氨基、芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C2-烷基以及氰基、氨基或经由氮连接的任选取代的环状氨基， 代表硫代羧基或羧基，R15代表氢、羟基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、卤代-C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、硝基或氰基，R16代表氢或C1-4-烷基，n代表0、1或2，Y1代表氧、硫或-N-R17，如果Y1代表氮，则R18代表经由氮原子连接的环状氨基，R17和R18彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基，或者R17和R18与相邻的氮原子一起代表任选取代的杂环4-元、5-元、6-元或7-元环系或代表任选取代的7-元-10-元二环环系，所述环系也可以任选被氧、硫、亚砜基、磺酰基、羰基、-N-O、-N＝、-NR22或季氮间断，R19和R20彼此独立地代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基以及任选取代的芳基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-2-烷基，或者R19和R20一起代表任选取代的螺环，R20和R21与它们所连接的原子一起代表任选取代的5-元、6-元或7-元环，所述环可任选被氧、硫、亚砜基或磺酰基间断，R21代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、以及芳基或杂芳基，R22代表氢、任选取代的直链或支链C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、C3-7-环烷基羰基、氰基、芳基-C1-2-烷基、杂芳基-C1-2-烷基、以及芳基或杂芳基，R13代表可选择性地被除去的保护基，例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氢吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，以及代表经由可选择性地被除去的锚合基团连接在Y上的聚合物载体。
3.制备权利要求1的通式(I)新化合物的方法 其中R1-R12以及基团C＝X1-C＝X4具有在权利要求1中给出的含义，其特征在于，在合适的金属盐或金属氧化物，特别是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在碱性反应辅助剂存在下，以及在合适的稀释剂存在下，将通式(I)环硫代缩肽及其盐 其中R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，且C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4彼此独立地代表C＝O、C＝S或CH2，其中基团C＝X1、C＝X2、C＝X3和C＝X4当中至少有一个必须代表C＝S，与通式(II)氨基化合物反应H2N-A (II)其中A具有在权利要求1中给出的含义。
4.制备通式(Ia)化合物及其盐的方法，且特征在于a)在合适的金属盐或金属氧化物，特别是乙酸汞(II)、氯化汞(II)和氧化汞(II)存在下，在碱性反应辅助剂存在下，以及在合适的稀释剂存在下，将通式(Ib)环硫代缩肽或其盐 其中R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，与通式(II)氨基化合物反应H2N-A (II)其中A具有在权利要求1中给出的含义，或b)为了制备通式(Ia)新的环亚氨基缩肽及其盐 其中R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)，其中Y具有在权利要求1中给出的含义，R13代表选自B1-B3的基团， 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在权利要求1中给出的含义，将通式(Ic)化合物和其盐 其中Y和R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，与通式(IIIa-c)化合物反应 其中 Q、Y1、n、R16、和R18-R20具有在权利要求1中给出的含义，W代表合适的离去基团例如卤素，如果适当的话该反应在催化剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者c)为了制备通式(Ia)化合物及其盐其中A代表基团-Y-R13(A1)其中Y具有在权利要求1中给出的含义，R13代表选自B1和B3的基团 其中Q、Y1、n、R18-R20具有在权利要求1中给出的含义，n代表0，且基团 代表羧基，将通式(Ic)化合物及其盐 其中Y和R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，与通式(IV)羧酸酐反应(Q-CO)2O(IV)其中Q具有在权利要求1中给出的含义，或代表基团 其中Y1、R18-R20具有在权利要求1中给出的含义，如果适当的话该反应在催化剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者d)将通式(Ic)化合物α)与通式(V)氨基酸衍生物反应 其中 Q、和R19-R21具有在权利要求1中给出的含义，如果适当的话该反应在偶联剂存在下，如果适当的话在碱性反应辅助剂存在下，和如果适当的话在稀释剂存在下进行，或者β)与通式(VI)和(VII)化合物反应R15-N＝C＝Y(VI) 其中 Y和R15具有在权利要求1中给出的含义，如果适当的话该反应在碱性反应辅助剂或催化剂存在下，如果适当的话在稀释剂存在下进行。
5.制备通式(Ic)化合物及其盐的方法 其中Y和R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，其特征在于a)由通式(Ia)化合物及其盐 其中R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)，其中Y代表氧或-N-H，R13代表可选择性地被除去的保护基例如烯丙基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氢吡喃-2-基(THP)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)，根据可被除去的保护基，或在氢化催化剂存在下、在质子酸或碱性反应辅助剂存在下、以及在稀释剂存在下，将基团R13选择性地除去，或者b)由连接在聚合物载体上的通式(Ia)化合物及其盐 其中R1-R12具有在权利要求1中给出的含义，A代表基团-Y-R13(A1)其中Y代表氧或-N-H，R13代表在聚合物载体上的可选择性地被除去的锚合基团，在合适的催化剂存在下或在质子酸存在下和在稀释剂存在下，通过将锚合基团从聚合载体R13上选择性地除去而释放出通式(Ic)化合物。
6.组合物，其特征在于，其包含至少一种权利要求1的式(I)化合物。
7.权利要求1的式(I)化合物在控制体内寄生虫中的应用。
8.控制体内寄生虫的方法，其特征在于，将权利要求1的式(I)化合物作用于体内寄生虫和/或其栖所。
9.制备抗体内寄生虫的组合物的方法，其特征在于，将权利要求1的式(I)化合物与扩展剂和/或表面活性剂混合。
10.权利要求1的式(I)化合物在制备抗体内寄生虫组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)环亚氨基缩肽,特别是24－元环亚氨基缩肽。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其在控制体内寄生虫中的应用。
文档编号A61K38/00GK1355794SQ00808822
公开日2002年6月26日 申请日期2000年5月30日 优先权日1999年6月11日
发明者P·杰施克, A·哈德, G·冯萨姆森－希梅尔斯特杰纳, G·邦泽 申请人:拜尔公司