专利名称：：肽脱甲酰基酶(pdf)抑制剂4的制作方法肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂4本发明涉及新的肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂。这些化合物令人非常感兴趣地特别作为抗生素。肽脱曱酰基酶是含铁的细菌金属酶。其可以在所有的细菌中发现并且在细菌代谢中发挥重要作用。在蛋白质合成的过程中，肽脱甲酰基酶催化甲酰基从细菌蛋白质的N-末端除去。没有该酶，细菌不能产生任何功能蛋白质。肽脱甲酰基酶是新类型抗生素应用的要点，其称为肽脱曱酰基酶抑制剂。本发明的目的是制备新的肽脱甲酰基酶抑制剂，该肽脱甲酰基酶抑制剂可以在简单的方法中合成获得。本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或可药用制剂，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中基团Rj和R2各自独立地是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且R3是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R"是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；n等于l或2;A-B—起是式-CO-CRsR7-或-C(OR6"CRs-基团；Rs是氢原子、卤原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R6是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R7是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且X是式-CH2画NOH-CHS、-NOH-CHS、-NOH誦CHO、-CH2NOH-CHO、-CH2CHOHCHO、-CHOH-CHO、誦COOH或画CH2COOH或选自下式其中U是键、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，并且Y是OH或NH2，E是键、CH2、NH、O或S并且基团D、G和M各自独立地是N或CH，其中式(I)化合物，其中Rs或R7是式-QtO)-Rs被排除，其中Q是硫原子、碳原子或S-O基团，并且Rs是氢原子、卣原子、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；其中所有以上基团可以任选被取代。表达烷基指的是饱和的、直链或支链烃基团，其具有特别是1至20个碳原子、优选1至12个碳原子、最优选1至6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、2，2-二甲基丁基或正辛基。表达链烯基和炔基指的是至少部分不饱和的、直链或支链烃基团，其具有特别是2至20个碳原子、优选2至12个碳原子、最优选2至6个碳原子，例如乙締基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。链烯基优选具有一或二个(最优选一个)双键并且炔基具有一或二个(最优选一个)三键。另外，表达烷基、链烯基和炔基指的是基团，其中例如一个或多个氢原子被卣原子(优选F或Cl)、-COOH、國OH、-SH、-NH2、-N02、=0、=S、-NH代替，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。表达杂烷基指的是烷基、链烯基或炔基，其中一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)代替。表达杂烷基还指的是羧酸或衍生自羧酸的基团，例如酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰基氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰基氧基。杂烷基的实例是下式基团Ra-0-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-OCO-Ya-、RaCOOYa-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CO-Ya-、Ra-OCO-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CO-OYa-、RaN(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-0-CO-0-Ya-、RaN(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、RaCSYa-、Ra-OCSYa-、RaCS-OYa-、RaCS-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CS-Ya-、Ra-OCS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CSO-Ya-、RaN(Rb)-CSN(Rc)Ya-、Ra-OCSOYa-、RaS-CO-Ya-、Ra-COSYa-、Ra_S-CON(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-COSYa-、Ra-S-CO-OYa-、Ra-OCO-SYa-、RaSCO-SYa-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CSSYa-、Ra-S-CSN(Rb)Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-0-Ya-、Ra-0-CS-S-Ya-，其中Ra是氢原子、d-CV烷基-、C2-CV链烯基-或CVC6-炔基；Rb是氢原子、C广CV烷基-、QrC6-链烯基-或CVC6-炔基；Re是氢原子、d-CV烷基-、C2-C6-链烯基-或QrC6-炔基；Rd是氢原子、d-CV烷基-、C2-CV链烯基-或QrC6-炔基并且Ya是直接的键、d-C6-亚烷基、C2-Q-亚链烯基或C2-CV亚炔基，其中每个杂烷基含有至少一个碳原子和一个或多个氢原子，所述的氢原子可以被氟或氯原子代替。杂烷基的特别的实例是曱氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基、曱氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基M、乙基氨基、二甲基M、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基-iJ^甲基、乙基氨基甲基、二异丙基M乙基、烯醇醚、二曱基M曱基、二曱基氛基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、曱氧基羰基、乙氧基-皿、N-乙基-N-甲基^J^曱酰基或N-曱基氛基甲酰基。杂烷基的进一步的实例是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基。表达环烷基指的是饱和的或部分不饱和的(例如环烯基)环基团，其具有一个或多个环(优选1或2个)，其含有特别是3至14个环碳原子、优选3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环碳原子。表达环烷基进一步指的是基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=NH或-N02基团代替，即例如环酮例如环己酮、2-环己酮或环戊酮。环烷基进一步特别的实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、立方烷基、二环[4.3.0壬基、1，2，3，4-四氬化萘、环戊基环己基、氟环己基或环己誦2画烯基。表达杂环垸基指的是以上定义的环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3)环原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)代替。杂环烷基优选具有1或2个环(含3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子)。表达杂环烷基进一步指的是基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或缺原子或COOH、國OH、=0、-SH、=S、-NH2、=NH或-NO;j基团代替。实例是艰夂基、吗啉基、乌洛托品基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丙基、氮杂环丙基或2-吡唑啉基，以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环状酐。表达烷基环烷基指的是基团，根据以上定义其包含环烷基和烷基、链烯基或炔基，例如烷基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选包含环烷基(具有一个或两个环(含3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环碳原子))以及一个或两个烷基、链烯基或炔基(含1或2至6个碳原子)。表达杂烷基环烷基指的是以上定义的烷基环烷基，其中一个或多个(优选l、2或3个)环碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)代替。杂烷基环烷基优选具有1或2个环(含3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子)以及一个或两个烷基、链烯基、炔基或杂烷基(含l或2至6个碳原子)。此类基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、链烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，其中环基团是饱和的或是单、二或三不饱和的。表达芳基指的是芳族基团，其具有一个或多个环(含特别是6至14个环碳原子、优选6至10个(特别是6个)环碳原子)。表达芳基进一步指的是基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、-NH2或-N02基团代替。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。表达杂芳基指的是芳族基团，其含有一个或多个环(含特别是5至14个环原子、优选5至10个(特别是5或6个)环原子以及一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N))。表达杂芳基进一步指的是基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、^112或^02基团代替。实例是4-吡錄、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、瘗唑基、喁唑基、三唑基、四唑基、异嚅唑基、吲唑基、丐l咮基、苯并咪唑基、歧溱基、会啉基、噪呤基、呻唑基、吖咬基、嘧咬基、2，3，-联呋喃基、3-吡唑基和异会啉基。表达芳烷基指的是基团，根据以上定义其包含芳基和烷基、链烯基、炔基和/或环烷基，例如芳基烷基、烷基芳基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的特别的实例是甲苯、二甲苯、菜、苯乙烯、苄基氯、邻-氟曱苯、1H画茚、1，2，3，4-四氢化萘、二氢萘、2，3-二氢-1-茚酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、药和1，2-二氢化茚。芳烷基优选包含一个或两个芳环(含6至10个环碳原子)以及一个或两个烷基、链烯基和/或炔基(含1或2至6个碳原子)和/或环烷基(含5或6个环碳原子)。表达杂芳烷基指的是以上定义的芳烷基，其中一个或多个(优选l、2、3或4个)环碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)，即其指的是基团，根据以上定义其包含芳基或杂芳基以及烷基、链烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基。杂芳烷基优选包含一个或两个芳环(含5或6至10个环碳原子)以及一个或两个烷基、链烯基和/或炔基(含1或2至6个碳原子)和/或环烷基(含5或6个环碳原子)，其中1、2、3或4个这些碳原子被氧、硫或氮原子代替。实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基链烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，其中环基团是饱和的或是单、二或三不饱和的。特别的实例是四氢异壹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-、3-或4-絲苯基烷基。表达环烷基、杂环烷基、烷基环-烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基进一步指的是基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或OH、=0、SH、=S、NH2、=]\11或]\02基团代替。表达"任选取代的，，指的是基团，其中一个或多个氢原子例如被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=]\11或画1^02基团代替。该表达进一步指的是基团，其被未取代的d-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C广C6杂烷基、C3-do环烷基、C2画C9杂环烷基、C6-C10芳基、d-C9杂芳基、CVd2芳烷基或C2-Cu杂芳烷基取代。式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，这取决于它们的取代基。因此，本发明包括所有的纯对映异构体和所有的纯非对映异构体，以及它们任何比例的混合物。另夕卜，本发明也包括通式(I)化合物的所有的顺/反异构体以及它们的混合物。另外，本发明包括式(I)化合物的所有互变异构体形式。式(I)化合物优选其中W是NH并且V是O、S或NH，式(I)化合物进一步优选其中基团D、G和M中的一、二或三个是氮原子。式(I)化合物特别优选其中X是下式基团-CH2-CO-NHOH、-CO画NHOH、-CH2NOHCHS、-NOH-CHS、-CH2-NOHCHO、-NOH-CHO、-CH2-COCH2OH、-CO-CH2OH、-CH2CHOH-CHO、-CHOH-CHO或具有下式之一的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>]X最优选式-CO-NHOH基团。Ri更优选氢原子。R2更优选(:3_7-烷基-或(:3-7-杂烷基；特别是正丁基或正戊基。R3更优选氢原子。R4再次优选氢原子或任选取代的杂芳基；特别是氢原子、吡咬基、苯并呋喃基或对氨基-节脒基。Rs更优选氢原子、任选取代的d-20-烷基、支链d-2o-烷基、芳基或杂芳基。Rs特别优选任选取代的C2—6-烷基或支链C2-6-烷基或邻-、间-或对-取代的或邻-和间-二取代的苯基。Rs特别优选丙基、异丙基、苯基、邻-硝基苯基、对-羟基苯基、间-羟基苯基、间，对-二羟基苯基、间-脒基苯基或3，-吲咮基。更优选的是，基团R6和R7是氢原子。更优选的是，n是l。式(I)化合物的可药用盐的实例是可药用无机酸的盐，所述的可药用无机酸例如盐酸、石克酸和磷酸；或有机酸的盐，所述的有机酸例如曱磺酸、对曱笨璜酸、乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸。式(I)化合物可以是溶剂化的，特别是7K合的。水合可以在例如制备过程中产生或作为式(I)化合物内部自由水的吸湿性的结果。本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物作为活性成分以及任选载体和/或辅剂。前药(例i口R.B.Silverman,MedizinischeChemie，VCHWeinheim，1995，chapter8，pp361ff)，其也是本发明的目标，包括式(I)化合物和至少一种可药用保护基，该保护基在生理学条件下被裂解，例如羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰基或酰基氧基，例如曱氧基、乙氧基、苄基氧基、乙酰基或乙酰基氧基。式(I)化合物的治疗用途、它们的可药用盐或溶剂化物和7JC合物，以及制剂和药物组合物也是本发明的目标。根据本发明，式(I)化合物是特别令人感兴趣的，特别是作为金属蛋白酶(特别是PDF)抑制剂。这些活性剂在制备药物以预防和/或治疗疾病、特别是那些与PDF有关的疾病中的用途也是本发明的目标。通常，式(I)化合物应用已知的、可接受的方法施用，其单独施用或与任何其它治疗剂组合施用。施用可以在例如以下方法之一中发挥作用口服，例如作为锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体剂、软胶嚢剂或硬胶嚢剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；非肠道，例如作为注射溶液剂；直肠，作为栓剂；通过吸入，例如作为粉末制剂或喷雾剂，透皮或鼻内。为了制备所述的片剂、丸剂、半固体剂、包衣片剂、锭剂和硬明Mi^嚢剂，可以将治疗上可应用的产品与用于药物的药理学惰性的、无机或有机载体混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐、干燥的脱脂奶等混合。为了制备，嚢剂，可以应用药用载体例如植物油、石油、动物或合成油，蜡、脂肪、多元醇。为了制备液体溶液剂和糖浆剂，可以应用药用栽体例如水、醇、盐水溶液、含水右旋糖、多元醇、甘油、植物油、石油、动物或合成油。对于栓剂，可以应用药用栽体例如才直物油、石油、动物或合成油、蜡、脂肪或多元醇。对于气雾剂，可以应用适合该目的的压缩气体，例如氧、氮和二氧化碳。可药用试剂也可以包含防腐剂和稳定辅剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、改变渗透压的盐、緩冲剂、包衣辅剂和抗氧化剂。式(I)化合物可以通过将式X-[CRiR2]n-NH2(II)、R3-CO-R4(III)和Rs-CH2-CO-COOEt(IV)反应而制备，其中基团如上定义。实施例通用方法将50iaL0.2M胺(II)的乙醇:二氯甲烷(l:l)溶液^i:在96孔板上。加入50jiL0.2M醛(R3=H)或酮(III)的乙醇:二氯甲烷(l:l)溶液。将板在室温下振摇20分钟。然后，将50nL0.2M酮酸(IV)的乙醇:二氯曱烷(1:1)溶液分軟。将板在室温下振摇过夜，然后将溶剂蒸发。以下化合物根据通用方法制备，应用适合的原料，并且通iWi普鉴定。研究所有化合物作为PDF抑制剂的活性(对于试验，参见D.Chen等人.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,Jan.2004，pp.250-261)并且ICs。值的范围为1nmol至50pmol。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2-(3-乙基-4-羟基-5-氧代-2-喹啉-2-基-2，5-二氢-吡H-基)-己酸羟基酰胺384.23384,22楊.21n.d.2-[3-羟基-4-异丙基-5-(1-甲基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺351.25351.24373.23n.d.2-(2-苯并呋喃-2-基-4-羟基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺387.23387.22409.22212-(3-羟基-4-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺271.2271.21293.19293.162-[3-羟基-5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺351.25351.24373.23n.d.2-(3-乙基-4-羟基-5-氧代-2-喹啉-4-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺384.23384.24406.21n.d.2-P-乙基-4-羟基-5-氧4戈-2-(2-苯基-丙基)-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺375.28375.26397.26397.242-(3-羟基-2-氧代-4-苯基-2，5-二氢-P比tl-基)-己酸羟基酰胺305.18305.19327.16327.172-[2-(4國脒基(carbamimidoyl)國苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡^l-基-己酸羟基酰胺361.23n.d.383.21383.272-(3-乙基-4-羟基-5-氧代-2-喹啉-3-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺384.23384.23406.21n.d.2-(3-羟基-4-异丙基-5-甲基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺285.22285.21307.21307.27<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2-(3-羟基-4-异丙基-2-氧代-5-喹啉-2-基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺398.25398.27420.23n.d.2-[3-羟基-5-(1-甲基-111-咪唑-2-基)-2-氧代-4-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺385.23385.23407,21n.d.2-(3-羟基-4-甲基-2-氧代-5-喹啉-2-基-2,5-二氢-吡<^1-基)-己酸羟基酰胺370.21370.21392.19n.d.2-[3-羟基-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-呋喃-3-基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-己酸羟基酰胺313.22313.21335.2335.192-(2-丁基-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺299.24299.19321.22321.222-{3-羟基-4-异丙基-5-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-己酸羟基酰胺393.29393.27415.28415.282-(3-乙基-4-羟基-2-异丁基-5-氧代-2，5-二氬-吡^~1-基)-己酸羟基酰胺313.26313.18335.24335.252-(3-羟基-4-甲基-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺320.19n.d.342.18342.182-(3-羟基-4-异丙基-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺348.23348.24370.22370.212-[3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-2，5-二氩-吡^1-基-己酸羟基酰胺321.18321.18343.16343.162-(3-羟基-5-甲基-2-氧代-4-苯基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺319.2n.d.341.18341.17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-3-异丙基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺390.293卯.29412.27n.d.2-[2-乙基-4-羟基-3-(4-羟基-苯基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺349.22349.22371.2371.212-(3-羟基-4-甲基-2-氧代-5-邻-曱苯基-2，5-二氢-吡(1-基)-己酸羟基酰胺333.22333.22355.2355.212-[3-羟基-5-(2-碘-苯基)-4-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺473.13473.14495.12495.132-[2-(2-氯-苯基)-4-羟基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺381.2381.2403.18403.22-(3-羟基-2-fU戈-4-丙基-5-p比咬-3-基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺348.23348.24370.22n.d.2-[2-(4-氯-苯基)-4-羟基-3-异丙基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺381.2381.15403.18403.252-[3-羟基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺345.23345.2367.22367.222-(3-乙基-4-羟基-5-氧>^-2-间-甲苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺347.24347.24369.22369.232-[2-(3，5-二氯-苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-己酸羟基酰胺387.12387.14409.1n.d.<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2-[3-羟基-5-(5-羟基甲基-呋喃-2-基)_4-异丙基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺367.23367.24389.21n.d.2國[3-羟基-5-((丑)-3-甲基-丁-l-烯基)-2國氧代-4-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺373.26373.27395.24395.252-[2-(3，5-二氟-苯基)-3-乙基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺369.2369.22391.18391.22-(3-羟基-2-氧>^-4-丙基-5-间-曱苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺361.26361.28383.24383.252-[2-乙基-4-羟基-3-(111-1引咮-3-基)-5-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺372.23372.25394.21394.232-(3-羟基-4-异丙基-2-氧代-5-喹啉-8-基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺398.25398.27420.23n.d.2-[3-氟-4-羟基-5-氧代-2-(2-苯基画丙基)-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺365.23365.23387.21n.d.2-[2-(3,4-二幾基-苯基)-4-羟基-3-异丙基_5-氧代-2，5-二氬-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺379.23379.25401.21401.252-[2-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺367.2n.d.389.19389.21<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>2-[3-羟基-2-氧代-5-((E)-戊-l-烯基)-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基l-己酸羟基酰胺339.28339.32361.26n.d.2画[3-羟基-4-异丙基-5画(1-甲基-丁基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺341.3341.26363.28363.262-[3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-5-(5-甲基-311-咪唑-4-基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺401.22401.22423.2n.d.2-[3-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺362.25362.25384.24n.d.2-[3-羟基-4-(3-羟基-苯基)-5-(5-曱基-311-咪唑-4-基)-2-氧代-2，5-二氩-吡咯-l-基卜己酸羟基酰胺401.22401.23423.2n.d.2-[2-(3-氯-苯基)-3-氟-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺357.13357.14379.11379.132-[3-羟基-4-(3-羟基-苯基)-2-氧代-5-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基l-己酸羟基酰胺363.24363.23385.22385.232-(2-苄基-4-羟基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氢-吡H-基)-己酸羟基酰胺361.26361.19383.24383.232-(3-羟基-2-氧代-4-苯基-5-噻吩-2-基-2，5-二氢-吡^1-基)-己酸羟基酰胺387.17387.19409.15409.182-[3-羟基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺379.21379.21401.19401.2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>2-[2-(2，3-二氟-苯基)-4-羟基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺417.2417.21439.18439.192-[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氬-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺399.21399.21421.19421.222-(2-呋喃-2-基-4-羟基-3-甲基硫烷基甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺355.17355.22377.15377.092-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-4-羟基-5國氧代画3-丙基-2，5-二氢-吡咯画1-基画己酸羟基酰胺365.26365.28387,24387.222-(3-羟基-2-氧>(戈-5-苯基-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺347.24347.23369.22369.222-[3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-5-丙基-2，5-二氩-吡咯-1-基]-己酸羟基酰胺363.24363.23385.22385.162-(2-呋喃-2-基-4-羟基-5-氧代-3-戊基-2，5-二氢-吡^1-基)-己酸羟基酰胺365.26365.24387.24n.d.2-[2-(4-脒基-苯基)-4-羟基-5-氧代-3-戊基-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺417.3417.38439.29n.d.2-[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-3-异丙基-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺365.23365.23387.21387.222-[3-羟基-5-(111-咪唑-2-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺337.23337.21359.21n.d.<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>2-[2-苯并呋喃-2-基-4-羟基-3-(4-羟基-苯基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基卜己酸羟基酰胺437.21437.22459.19n.d.2-2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3-(111-吲咮-3-基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基卜己酸羟基酰胺498.14498.23520.12520.142-[3-羟基-4-(2-硝基-苯基)-2-氧代-5-间-甲苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基]-己酸羟基酰胺440.22440.23462.2462.212-(3-羟基-2-氧代-4-苯基-5-邻-曱苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺395.24395.25417.22417.232-[3-氟-4-羟基-2-(5-甲基-3H-咪哇-4-基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基-己酸羟基酰胺327.18327.25349.16n.d.2-(3-苯并噻唑-2-基-4-羟基-5-氧代-2-吡啶-3-基-2，5-二氢-吡咯-l-基)-己酸羟基酰胺439.18439.19461.16n.d.2-[3-羟基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-戊基-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸羟基酰胺373.27373.17395.25395.242-(3-羟基-2-氧代-4-苯基-5-间-甲苯基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸羟基酰胺395.24395,23417.22417.222-[2-(4-脒基-苯基)-4-羟基-3-(3-羟基-苯基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基-己酸羟基酰胺439.24439.24461.22n.d.2画[3画氟-4-羟基-2誦(5-甲基-呋喃-2-基)-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-l-基]-己酸幾基酰胺327.17n.d.349.15349.17<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或可药用制剂，id="icf0001"file="S2006800187026C00011.gif"wi="62"he="46"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中基团R1和R2各自独立地是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且R3是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R4是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；n等于1或2；A-B一起是式-CO-CR5R7-或-C(OR6)＝CR5-基团；R5是氢原子、卤原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R6是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；R7是氢原子或烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；X是式-CH2-NOH-CHS、-NOH-CHS、-NOH-CHO、-CH2-NOH-CHO、-CH2-CHOH-CHO、-CHOH-CHO、-COOH或-CH2COOH或选自下式id="icf0002"file="S2006800187026C00021.gif"wi="92"he="26"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中U是键、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，并且Y是OH或NH2，E是键、CH2、NH、O或S并且基团D、G和M各自独立地是N或CH，其中式(I)化合物，其中R5或R7是式-Q(＝O)-R8被排除，其中Q是硫原子、碳原子或S＝O基团，并且R8是氢原子、卤原子、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基。2.权利要求1的化合物，其中X是式-CO-NHOH基团。3.权利要求1或2的化合物，其中R,是氢原子。4.权利要求1、2或3的化合物，其中R2是C3.7烷基或C3-7杂烷基。5.权利要求1、2或3的化合物，其中R2是正丁基或正戊基。6.权利要求l、2、3、4或5的化合物，其中R3是氬原子。7.权利要求l、2或3的化合物，其中Rs是丙基、异丙基、苯基、邻硝基苯基、对羟基苯基、间羟基苯基、间，对-二羟基苯基、间-脒基苯基或3，-丐|咮基8.权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中基团&和117是氢原子。9.权利要求l、2、3、4、5、5、7或8的化合物，其中n等于l。10.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至9之一的化合物以及任选载体和/或辅剂。11.权利要求1至IO之一的化合物或药物組合物在抑制金属蛋白酶中的用途。12.权利要求1至10之一的化合物或药物組合物在抑制肽脱甲酰基酶(PDF)中的用途。13.权利要求1至10之一的化合物或药物组合物在治疗和/或预防与金属蛋白酶活性有关的疾病中的用途。14.权利要求1至10之一的化合物或药物组合物在治疗和/或预防与肽脱甲酰基酶(PDF)活性有关的疾病中的用途。15.权利要求1至10之一的化合物或药物组合物作为抗生素的用途。全文摘要本发明涉及式(I)化合物。这些化合物是新型的肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂，并且因此令人非常感兴趣地特别作为新的抗生素。文档编号C07D207/38GK101184728SQ200680018702公开日2008年5月21日申请日期2006年6月6日优先权日2005年6月7日发明者M·托尔曼申请人:诺瓦提斯公司