多环二唑类和异唑类化合物及其作为s1p受体的配体的用途的制作方法

专利名称：：多环二唑类和异唑类化合物及其作为s1p受体的配体的用途的制作方法多环5悉二峻类和异巧悉唑类化合物及其作为SIP受体的配体的用途本发明涉及多环"化物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物纟且^。更^^地讲，一方面，本发明提供了式I^^或其生理学上可7JC解的衍生物、其盐、水^^和/或溶剂^^其中X为-N-且Y为-O-;或者X为-0-且Y为-N^或者X为CH且Y为O;R!为取代的^^基、^^J^苯基或4K苯基-d4烷^ltJ^苯基，其中至少一个苯絲团是单^l代的；被一个或多械自下列基团的取^J^代的苯基，所述基团为卤素、腈基、C^絲、卤代Cw絲、C^^J^、卤代C^8^J^、d-8烷ltj^d.8^^、Cw^^-Cm^J^Cw^^-卤代Q^^J^、卤代d-8^^-C^^ltJ^卤代d-8^^-卤代Cw^J^、卤代C^^J^C^錄基、d-8^S-卤代Cw^1^、卤代C^8^J^卤代Cw^J^、Cw^J^-d—8絲、卤代Cw^J^Cw絲、CM^J^卤代Cw絲、鹵代Cw錄基-卤代Cw絲、c^烯^iA^、c^^i^、C^环絲、C^环^-d4战、c"环^^-Cw^1^、c"环^^-錄、苯基-d4^IU^杂环、Cw烷或取代的5或6>元杂芳基R2为^^被卤素、OH、NH2、C";^lLi^d4^iJ^fti"^代的C"烷基；#^甲^或HN-CO-Cw^或者R2为R3-RrCOOH或RrRpCONRsRe,其中R3为S02-NH、S02-N(Cw^S)、CO-NH、CO-N(Cw)^)、CH2-0、NH-CO或N(Cw^&)CO;R4为4ii^被O、S或C=CH2间隔的Cw亚;^，或者为任选取代的亚苯絲C3^亚环^;R5和R6各自独立为氬或C^烷基，或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成杂环基，并且环A可絲被取代，前H当Y为O、X为-N-或-CH-且R2为SO2NH-R4-COOH(其中Ri为支链的c"亚^i^)时，则i.R!不为被卤素、Cm絲、Cm^*^、卤代C^^j^卤代C^^j^单取代的苯1^*^皮一或两*自卤素、c"^i^c"^lA的取^Rj^^代的苯&或者ii.R！不为单取代的漆吩^p夫喃基。囟素可以是氟、城溴，舰絲氯。作为基团本身的;^il者在基团中存在的^iU^j^可以^J:i^支链的。c"亚^i^可以^jLM^支链的。作为基团本身的或者在基团中存在的卣代CM^i^囟代Cw^ft^可以是被l-5个卣素取代的C^s;^i^Cw^1^，例如CF3或CF3-CH2-0-。C^烷基-卤代C";^lL&可以;0夕卜被C"^J^C代的卤代^iLio例如在1^^皮取代。这同#^可以适用于其它基团。当&为取代的^^基、4-^J^苯絲4K苯基-Cw^^》苯基时，其中一个和/或两个苯絲团均可以被取代，例^^皮下列基团单或^^代卣素、:^、Cr8^|L^、卤代C"^&、卤代C"^J^Ufr基。^i^W^基、4^苯-苯基或4-(苯基-C"娱^^)"苯基中至少一个苯n团为岸舉代的，例如，如上所述。或者，fi^基、冬m^-苯^U-(苯基-d4^fe-苯基中^-个苯絲团均为单取代的(例如，如上所述，例:N皮卣代Cu^i^l代)，并iW链卣素、d-8^J^d-8^1^、卤代C"^1^卤代C"^^作为第二个苯"的取他。当&为:IM、的^^时，它可以是单或^r^L代的。当Ri为^r^c^的^^基时，一个取^&可以她为卤代Cw卤代c^s^J^，第二个取^RJ^如上所述。作为R的5或6-元杂芳基的实例包M'Hn^吩基、呔喃U^fe^。M为瘗吩基。当Ri为卑L代的杂芳基时，它可以为单it^t代的，M为^r^代的。取^J^可以是例如卤素、卤代C"^(例如CF3)、C^^J^、卤代C"^J^Cl8絲、鹵代Cl8絲、C^环^^-Cw烷錄、C3^环^^-Cw^l^V或任选被卤素、C"^i^Cw^ltJ^^代的苯基。由NR5R6形成的杂环基是指3-8(优选5-8)元饱和的、不饱和的或芳香族的杂环，该杂环含有选自N、O和S的1或2个杂原子并任选被取代。当R2为任选被卤素、OH、NH2、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基氧基取代的C1-6烷基时，取代基优选位于最后一个碳原子上，即w-位。当R4为任选取代的亚苯基或C3-6亚环烷基时，它可以是1，4-亚苯基或C3-6亚环烷基，例如任选被被卤素取代的亚环己基。环A可以任选被取代，例如被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或睛基取代。独立的、共同的或在任何组合或亚组合中的下列含义是优选的i)R1为联苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C1-4烷氧基)-苯基，其中至少一个苯基携有卤代C1-4烷基或卤代C1-8烷氧基(例如CF3);ii)R1为被卤代C1-4烷基或卤代C1-8烷氧基(例如CF3)取代的苯基，并被另一个如上所述的取代基取代；iii)R1为被卤代C1-4烷基或卤代C1-8烷氧基(例如CF3)二取代的噻吩基和苯基；iv)R2为S02NH2;v)R2为在w-位被NH2取代的C1-6烷基，其中R2为支链或直链C1-6烷基，例如C1-4烷基；优选R2为CH2-NH2;vi)R2为R3-R4-COOH;vii)R2为R3-R4-CONR5R6;viii)R3为SO2-NH;S02-N(C1-4烷基);NH-CO;或N(C1-4烷基)CO;ix)R4为任选被O间隔的支链或线线性C1-6亚烷基;优选R4为线性C1-6亚烷基；x)R5和R6各自独立为H或C1-2;xi)环A为未取代的。式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如，与例如有机或无机酸形成的加成盐，所述酸例如盐酸或乙酸；或者，当R2为COOH或含有COOH时，与磁形成的盐，例如碱盐，例如钠或钾盐，或取代的或未取代的铵盐。应当理解，式l化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体形式存在。例如，当R4为支toM时，R4可以含有不对^原子。应当理解，本发明包含所有的对映异构体和构象异构^L其^^物。这同样适用于如上所述的具有不对#^^子的船会原料。式I化合物的生理学上可7K解的衍生物是指在生理学M下可以水,到式I^^物和其为生理学上可接受的副产物的化合物，例如酯，该酯在所需剂量7K平可以水,到式I^tt^和非毒性醇。本发明也包^^J备式I化合物的方法，该方法包括a)为了制备其中X为-N-且Y为O以及R2如上i^斤定义的式I^^，使式n其中环A和R2如Jii^斤定义，与式HH^物或其官能团衍生物(例如活化的酯、itt^酸酐)M，其中R如Jii^斤定义；或者b)为了制备式I^^，其中X为-N-且Y为O以及R2为R3-RrCOOH或R3-R4-CONRsR6(其中R3为NH-CO或N(CM^)CO,Rj、Rs和R6如Ji^^斤定义)，其中R和环A如Jii^斤定义，R，2为NH2或NH(Cw烷基),与酰化试剂^JI，或者进行Sandmeyer^I;或c)为了制备其中Y为-N-且X为0的式Ht^，在例如Burgess试剂存在下，使式V4t^进行i^ft^Jl:其中Ri、R2和环A如JiiL^斤定义；或d)为了制备其中Y为O且X为CH的式I化合物，RHVI其中Ri如Jii^斤定义，凡AVII其中R2如Jii^斤定义；或者e)将式H^^转化为另一种式I^^，并回收得到的游离形式或盐形式的式I化合物，如果需要的话，将以游离形式获得的式I4t^转化为盐形式，或者，将以盐形式获得的式H^^转化为游离形式。步骤a)至e)可以按^4页域^^的方法或才NTF面实施例中Z/Hf的方法进行。式I化^转化为另一种式I化合物的实例可以包括例如i)为了制备其中Ri为取代的联苯基、4"苯^J^-苯基或4K苯基-Cw娱絲—苯勤其中至少一个苯絲团为单取代的)的式I^^，将其中&不是取代的絲基、4-^J^苯M^(苯基-C"娱^J^苯勤其中至少一个苯基基团为单取代的)的式I^^;转化为其中&为取代的J^^基、4"^L^-苯絲一(苯基-Cw^fe-苯^(其中至少一个苯l^团为单取代的)的式I化^的。ii)为了制备其中R2为R3-RrCOOH的式I化^的，水解式M^^，其中R2中的COOH以生理学上可水解的酉旨(例如曱酯)的形i(^在。m)为了制备其中R2为R3-RrCONRsR6的式I^r^，将其中R2为R3-RrCOOH的式I化^转4匕为活4匕的酯，然后将该活化的酯与所需胺^jl，引7^斤需的Rs和R6基团。用作原料的式n化合物可以如下获得使式vnH化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R2和环A如Jii^斤定义，式IV化合物可以44'J得4吏式rx^^或其官能团衍生物(例如活化的酯、ita^酸酐)R广COOHIX其中R如Jii^斤定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'2如Jii^斤定义。式v化合物可以通过将式m化合物与式xi化r^反应制得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R2和环A如Jii^斤定义。^f勤会原料的制备没有特别说明的情况下，该^^可f^/^p的，或者可以才娥^4页域^^的方法或下文中^^的方法进行制备。下列实施例用于#^'^兌明>^发明。EDC1-乙基-3-(3-二曱J^^丙基》碳二亚胺。实施例1:4^[5-(2-三氟甲基-^4-基HlJ,41噁二哇-3-基-^^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>a)2-三氟甲基-^i^基4-甲酸在惰性气^TF，向冬tr3-三氟甲g甲斷l当量)的THF溶液中加A^目应的硼斷1.5当量)、X-Phos(0.05当量)、KF(3当量)，；^加人Pd(OAc)2(0.05当量)，然后将纽^^在卯。C搅拌15小时。将A^^^r雜至干，^MI悔逸色谱纯似寻到才湖t^/。b)N-羟基4-tM^^-苯甲脒在-25。C(》JV甲醇浴)下，向4-#^^千腈(1当量)的THF溶液中加入M的7j^^^(20当量)。然后将^i^^在室温下撒泮16小时。将A^"^的用乙酸乙酯萃取，并用7jC洗涤，有才Avg:经Na2S04干燥，过滤并妙浓缩。使用乙酸乙酯/己烷;^^，通ii5^定分离得到N-羟基-4-^ti^^-苯曱脒。c)目标4^^制^口下在隋性W下，向步骤a)的^^;(1当量)的二氧六环溶液中加入EDC(1.3当量)和HOBt(1.3当量)，将M';^^物在室温下搅拌30分钟。然后将步骤b)的N-羟基-l^^-苯甲晰1.3当量)加^Jl^^中，在室温下微30^4中，随后在95°〇^#过夜。然后将M^^棘至干，采用'岐色if^化，得到本[5^2-三氟甲基"^^4^基Hl,2,4巧悉二峻-3-基]-^m^(m/z=446(M+H)"。实施例2:N-(4-5-(2-三氟甲基-^4"基Hl^,4噁二喳-3-基]-苯基卜彭白酰胺酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>a)2-三氟甲基-^^基_4-曱酸在隋性驢下，向4"tr3-三氟甲絲甲斷l当量)的THF溶液中加A^目应的硼斷1.5当量)、X-Phos(0.05当量)、KF(3当量)，^加入Pd(OAc)2(0.05当量)，然后将^^^在90。C撒泮15小时。将^J^';^^T，至干，iM'lfel色语纯化，得到标题^^0b)N4^J^國N-羟基画苯曱脒在-25。C(》K/曱醇浴)，向4-tJ^腈(1当量)的THF溶液中加入^的水溶液(20当量)。将纽^^在室温下,16小时。纽^^用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤，有才Avir经Na2S04干燥，it虑并絲絲。^^I乙酸乙酯/己烷^^物，通it^定分离得到4-^^-N-羟基-苯曱脒。c)4-[5-(2-三氟曱基-^^4-基H1^2,4嗜、二喳-3-基-苯按在惰性U下，向步骤a)的化合的(l当量)的二氧六环溶液中加入EDC(1.3当量)和HOBt(1.3当量)，将^JI^^在室温下，30^4中。然后将步骤b)的N-羟基-苯甲晰1.3当量)加JA^》'^^中，在室温下，30^4中，然后在95°(:下过夜。然后将^';^^';^至干，^M)'lfel色i普^/f匕，得到本[5~(2-三氟甲基-^^4-基Hl，2,4噁二峻-3-基〗-絲。g)在惰性驢下，向^[5-(2-三氟甲基-^4-基Hl^,41噁二喳-3-基l-^(1当量)的乙胯溶液中加入琥銷酸酐(l.l当量)，将^^^^在90。C搅泮16小时。然后将^J^^^Mt至干，用乙酸乙酯/己烷;^^^Ci定后，it^虑分离得到所需产物。m/z=480(M-H)—。实施例3:4-[5-(4"^J^3-三氟甲基-苯基HlJ,41噍二峻-3-基-^^W在0匸(*水浴)及惰性1下，向##实施例1所駄法获得的4-[5-(4-l3-三氟甲基-苯基Hl，2，4噁二喳-3-基]-^^bfe(1当量)的DMF溶液中加^1^(3当量)和NaH(3当量)。将^';^^物在室温下搅拌16小时。将^Jl"^物用2NHC1溶液小心淬灭，用乙酸乙酯萃取，用7jC洗涤，有机层经Na2S04干燥，过滤并;维絲。用乙酸乙酯萃取己烷:^^J5U^者通it^相制备HPLC分离，得到所需产物(m/z=460(M-H)〕。实施例4:N-(4-[5-(4-^HJ-3-三氟甲基-苯基Hl,2，4噁二喳-3-基l-苯基卜琥珀鹏酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>重复实施例3的方法，但A^M1N-(4-5-(4-llr3-三氟甲基-苯基HlA41喷、二哇-3-基1-苯基}-琥賴鹏^7^台原料，得到标题^^(m/z=498.4(M+H)、。才实施例14中所述的方法，iM)适当的^^原料，制得式&4b^其中Ri、R3和Rt如下面表l中所定义。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>其中和R;j如下面表2所定义。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例175:实施例175化*是通过重复实施例1的方法进行制备的，但是其采用[4-(N-羟基曱脒基)-爷基"J^甲酸叔丁酯(可如下制得将购自商业的4-氨基甲基-苄腈盐皿^氧六环/7jVNaOH中用BOC20进行N-保护后，随后以THF作为溶剂，与50。/。羟胺水溶^A应，形成N-羟勤約为勤会原料，用TFA/W95/5;5^4中，室温)除去Boc-保护基团后，得到目标^^。实施例176:根塘实施例175所公开的方法，但_^4^(1-^^-1-甲1^乙基+爷腈为起始原料，制备该^^物。实施例177:在0匸(;^/水浴)和隋性^^下，向+娥实施例1和实施例175所财法获得的H-5-(4-l^3-三氟曱基-苯基H1^2，4]噁二哇-3-基-爷基^^甲酸叔丁酯(l当量)的DMF溶液中加入NaH(3当量)，30^4中后加入三氟乙斷5当量)。将a';^^在室温下撒伴16小时。用乙斷95。/。)小心地淬3^jL';^^并浓缩。然后，将残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，有M经Na2S04干燥，过滤并、棘。^^纯4b(环己船乙酸乙酯4/1为流动相)，!t^i"^(條实施例175)，获得所需产物。实施例179:4-5-(2-三氟曱基^i^基HlA4r恶二峻-2-基]-^i^4-肼基絲-^i^。在隋性1下，向4^M^曱斷l当量)的THF溶液中加入Et3N(1.3当量)和^ti(1.1当量)。将^Jl^^物于室温下搅拌30分钟。将温度l^f氐至0。C0^/7jc浴)，向纽^^中緩tt^口A^的甲醇溶^(30当量)，将得到的^^自0。C至室温搅泮2小时。用7JO淬3l^^^7，用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2S(Xt干燥，过滤并;维浓缩。用乙酸乙酯/己烷^^进4t^淀，分离得到所需产物。在惰性U下，向各苯基-3-三氟曱M甲斷如前面描述的)(1当量)的THF溶液中加入Et3N(1.3当量)和^t^(1.1当量)。将纽^^在室温下搅泮5小时。用水淬3^A^^^,用乙酸乙酯萃取。有才;tvg:经Na2S04干燥，it^虑并减压浓缩。用十;fe泉色if^离得到4-[N，-(2-三氟曱基-^^基"4"m&)-肼基mft-^,。在惰性驢下，向各[N'-(2-三氟曱基-^^基-4-^)-肼基aft-^^(1当量)的乙!^溶液中加入Et3N(1.3当量)和Burgess试剂(1.5当量)。然后将纽混^4勿在回流下餅10小时。将纽"^^雑至干，辆|链色#^化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需的本5-(2-三氟甲基^^4-基HM，4鳴二喳-2-基]-^i^(m/z=444(M-H)")0才娥实施例179所述的方法，采用适当的原料，获得式X"^^其中R和R2如下面表3所定义。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例183:本[5"(2-三氟甲基^^基H13，4^i二喳-2-基-^^2-三氟甲基-W^基斗甲酸将4-tr3-(三氟甲基)^苯甲斷l当量)、苯基硼斷1,8当量)、Pd(OAc)2和J^f、己U^基-2，4,6-三异丙^^^于THF中并回流90分钟。^HP后，将^J^給物通过HyfloSuperCefi^虑并絲。采用乙敏环己烷为流动相，#品残留物桑^^纯化。5-(4-硝基-苯基)"3-(2-三氟甲基"^4~基)-[1，2，4噁二哇将2-三氟曱基^:基"4-曱斷l当量)溶于POCl3中，加入本硝^iWKl当量)。回流3小时后，加入另一份等量的4-硝^^肼，再回流3小时。减压除去POCl3后，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的NaHC03溶液萃取。有M经Na2S04干燥，目标产物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。4-[5-(2-三氟曱基-^^4-基Hlr3，4]恶二哇-2-基]-，将5-(4-硝基-苯基>3-(2-三氟甲基-^^4"基)-[1，2,4鳴二#于甲醇/乙酸乙酯(1/1)中，在常压和室温下，^JJPd/Cu)。/。作为催化剂氩化16小时。通过HyfloSuperCePi^虑后，絲^^'a^,^^/(^(二氯甲烷+二氯曱像甲醇95/5为流动相)。ESI-MS(ESr):380(M-1H)实施例184:N-(4-[5-(2-三氟曱基-^^基Hlj3，4]喁二喳-2-基-苯基V琥珀将4-[5-(2-三氟甲基-^4-基H13，4噁二哇-2-基]-^(1当量)溶于二氯甲烷中，力口入4-甲基吗晰2当量)和^J白酸酐(2当量)。在室温下^16小时后，经^^M柱色iK二氯曱烷9二氯甲像甲醇90/10为流动相)纯化，得到纯的目标产物。ESI國MS(ESr):(M曙1H):480(M-1H)实施例185:{本[5-(2-三氟甲基"^4-基)-异嚅喳-3-基1-苯基}-曱醇在隋性^A50'C糾下，向各溴-2-三H^(1当量)的^^液中加AJE^酸正戊酯(l当量)。回流1小时后，加入另U:的亚硝酸正戊酯。再回流2小时后，将^;K^冷却至室温并^浓缩。采用环己烷》环己船乙酸乙酯9/1为流动相，将深色的残留物经^R^化，得到本溴-2-三氟甲基-^(刻登色油状4-乙:fe^-2-三氟甲1^^物)。在氩气U下，将各溴-2-三氟曱基-^(1当量)溶于甲^/三乙^(4/1)，加入Cul(033当量)和Pd(Ph3P)2Cl2(0.42当量)，在60。C下紅20^#。然后，向反应^^中滴加三甲^i^^4乙樹11.6当量)。在60。C下纽18小时后，将纽^^^Hp至室温，通过HyfloSuperCel⑧过滤，用饱和的NBLjCl水溶液萃取3次。有才^经Na2S04干燥，棘，并辆环己烷作为'舰剂^^纯化，得到浅棕色液体，三甲基-(2-三氟甲基-^4-基乙烛基)-法院。将三甲基-(2-三氟甲基-^^4-基乙;^i^^^于甲醇/lNNaOH(4/l)中，在室温下##1小时。；雖除去甲醇后，将残留物溶于二氯甲烷，用稀HC1水溶液萃取。有才M目经Na2S04干燥，过滤并浓缩，获得为浅棕色液体的本乙炔基-2-三氟曱基-^。4-溴-苯甲醛將<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在室温下，向4^溴苯甲斷1当量)的乙醇溶液中加入K2C03(1.1当量)和,盐酸盐(l当量)。在室温下反应18小时后，将A^;^^i^虑并^H浓缩。将晶状残留物溶于二氯甲烷，用稀HCl7jC溶液稀释。7jC溶液用乙酸乙酯萃取，^f有才M目，经Na2S04干燥，近虑并棘。晶状浅棕色残留物(4~溴-苯甲醛肝)无需进一步纯化用于形成异巧I哇。3-(4-溴-苯基)-5-(2-三氟甲基~^4-基)-异鳴唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在0。C下，向4>乙炔^-2-三氟甲基"^(1当量)的二氯甲娱溶液中加入10%的NaOCl水溶l然后，加入冬溴-苯曱醛將(l.l当量)(b)，随后在室温下微l小时。用二氯曱烷稀释^;^^物，用水萃取3次。有机层经Na2S04干燥，过滤并絲。自甲醇中重结晶后获得纯的3-(4~溴-苯基)>5~(2-三氟甲基^^4-基)-异嗜、，^#色晶体)。{4-[5-(2-三氟曱基-^4-基>异鳴哇-3-基-苯基}-甲醇##^备3-(4-溴-苯基>5-(2-三氟甲基>^4-基>异鳴唑的方法，用冬羟基曱基-苯甲醛將代替4"溴-苯甲醛將，制备目#^^0ESI-MS(ESI^:396(M+1H)+实施例186:冬[5-(2-三氟甲基^^^基)-异噁喳-3-基-节胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向实施例185的终产物{4-[5~(2-三氟曱基-^4-基>异嗜、唾-3-基]-苯基}-甲醇(1当量)的二氯甲敏CCl4l/4溶液中加入叠氮/f&納(1.2当量)和三^K2.1当量)。回流6小时后，将^i';^^冷却至室温，用水淬灭，用二氯甲M取3次。用二氯曱烷为流动相，4^EL品(叠氮^^)^^纯化。将纯化的中间^K叠氮^^)溶于甲醇，在常压下用Pd/do。/。作为催化剂氬化直到船会原料^P消失。然后，将纽^^;通过HyfloSuperCefiti虑，棘，并^Ml二氯甲給甲醇/乙酸邻。/。9/1/0.125为洗脱剂，^R纯化，得到为浅黄色冻干^Oyophilisate)的目标^^物(乙^Ul)。ESI-MSCESI4):395(M+1H)十实施例187:^[5-(2-三氟甲基^^基)-异噍哇-3-基]-^i^^-llJ4-丙酸4-乙^>2-三氟甲1^在隋性镜下及50。C糾下，向本溴-2-三lL^(1当量)的^^液中加M硝^戊酯(1当量)。回流l小时后，加入另^J:的il^^M戊酯。再回流2小时后，将M^^冷却至室温并;^浓缩。深色残留物^a纯^(采用环己烷+环己銜乙酸乙酯9/1为流动相)，得到^溴-2-三氟甲基-^(^^色油状物)。在氩气U下，将4~溴-2-三氟甲基-^(1当量)溶于甲^/三乙銜4/l)中，加入CuI(0.33当量)和Pd(Ph3P)2Cl2(0.42当量)，在60。C储20^4中。然后，向反应混合物中滴加三曱^^基乙炔(11.6当量)。在60。C反应18小时后，将反应混^^勿冷却至室温，通过HyfloSuperCef过滤，用饱和的NH4Cl7jc溶液萃取3次。有扭层经碌逾钠千燥，浓缩，并iM)环己烷为'3y^剂用^纯化，得到浅棕色液^(三甲基-(2-三氟甲基-^4-基乙炔基Hife^)。将三甲基-(2-三氟甲基-^4-基乙炔基)-^^^于甲醇/lNNaOH(4/1),在室温下##1小时。；扭除去甲醇后，将残留物溶于二氯曱烷，用稀HC1水溶液萃取。有4W目经石i^钠干燥，过滤并浓缩。得到浅棕色液体。3-[4-(^iJi#J>甲基)-^ti^i^]-丙酸曱酯在室温下，向4-譽J^^^btj(1当量)的无7JCp比^^液中加入H-fi-Ala-OMe(1当量)。在室温下反应1小时后，将A^^^^^浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯，用稀HC17K溶液萃取。有树目经為^i^钠干燥，过滤并浓缩。蜜样浅棕色残留物(3-(4>^^-^i^liJ^丙酸曱酯)无需^r进一步纯化可以用于步骤b)。将3-(4-^&-^^^1^)-丙酸甲斷1当量)溶于曱斷75%),加入Ra隱Ni(FLUKA83440;4当量)。在100匸>^3小时后，将纽〉'^^通过HyfloSuperCefit^虑，^ft化剂/HyfloSuperCeP用乙醇洗涤2次(小心">易燃)。将得到的溶;^i^，无需^"f可进一步纯化可以用于步骤3)。将羟胺盐酸盐(1.25当量)溶于水，加入NaHC03(1，9当量)。在室温下反应30^4中后，加Aiil于甲醇的步骤2)的终产物。在室温下反应2小时后，将^J^給物浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有糾目经A诚钠干燥，过滤并浓缩。纯化(寸链色i普；舰；二氯甲銜曱醇95/5为流动相)后，分离得到目标^^。3_{4-[5-(2-三氟甲基^^4-基)-异喷、峻-3-基-^1^#^}-丙酸在(TC,向4-乙^&-2-三氟曱基-^(1当量)的二氯曱娱溶液中加入10%的NaOCl7JC溶液。然后加入3-[4-(羟絲#^-曱基>^^#^-丙酸曱酯(1.1当量)，在室温下微l小时。用二氯甲)^#释纽>'^^，并用7傳取3次。M有才;ivg:，经A^^钠干燥，iti虑并員。^!f才寻到的酯:^下it^亍皂4匕将LiOH(1.6当量)溶于甲醇/7K(1/1)，力口入酯(l当量)。在50。C^I4小时后，;扭除去甲醇，用1NHC1将pH调节至3，将纽^^用乙酸乙酯萃取3次。合并的有^vi:经A爐钠干燥，过滤，浓縮并^a纯^(二氯甲船甲醇95/5为流动相)。ESI國MS(ESI):515(M-1H)实施例188:4^[5-(2-三氟曱基^^基>异哺、哇-3-基-，3-(4-硝基-苯基)-5-(2-三氟曱基^^基>异喁唑才N^'J备3-(4"溴-苯基)-5-(2-三氟甲基-^4-基)"异鳴唑的方法，用本硝基-苯甲醛將代替4"溴-苯曱醛將，制备目标^^。ESI-MS(ESf):411(M+1H)十4-[5-(2-三氟甲基-^4-基>异鳴哇-3-基-*将3-(4-硝基-苯基)-5-(2-三氟曱基-^4^基)-异嗜^膽于曱醇/乙酸乙酯1/1，在室温常压下用Pd/C，。作为催化剂氢化16小时。通过HyfloSuperCefi^虑后，将纽';^^絲，^M纯^ft(二氯甲烷+二氯甲^/曱醇95/5为流动相)。分离得到为棕色油状物的^[5-(2-三氟甲基-^4-基)-异噍喳-3-基-^。ESI-MS(ESI"):381(M+1H)十实施例189:1\-{4-5-(2-三氟甲基-^4-基)-异噁喳-3-基1-苯基}-琥銷,酸将4>[5-(2-三氟曱基-^4-基)-异噁哇-3-基-^^溶于二氯曱烷中，加入本甲基吗#(2当量)和自白酸酐(2当量)。在室温下纽16小时后，^^柱色i粉离(二氯曱烷+二氯曱像曱醇90/10为流动相)，获得纯的目标产物。ESI掘(ESD:(M-1H):47攀-1H)实施例190:(及)-2-{4-[5-(2-三氟甲基^^4-基》异喷、哇-3-基]-^^^1^&}-丙酸4-[5-(2-三氟甲基-^4-基>异嗜喳-3-基-^^将[5-(2-三氟甲基-^4-基)-异噍哇-3-基-^<1当量)溶于乙腈中，力口入HCl(狄37。/。)和NaN02水溶測1.5当量)后，将纽^^在8。C下寸橫30分钟。向该反应物中加入饱和的S02的冰乙酸溶^(lml)，船加入CuCl27jc^液(0.5当量)。在室温下AJI3小时后，滤出^Ut物，溶于二氯甲烷中并经石jf^钠干燥。除去溶剂后，得到为灰色晶躲的目标Wt^。ESI-MS(ESI^):364(M+1H)十将4-[5-(2-三氟甲基-^4-基>异噁哇-3-基-^^(1当量)溶于THF中，加入H-DAla-OH(3当量)、三乙銜l当量)和1NNaOH(2当量)。在室温下^jl18小时后，将反应物用7jc稀释，用1NHCl将pH调节至3。用二氯甲烷萃取3次后，有才;ivg"经^M钠干燥，过滤并浓缩。残留物^^纯^(二氯甲激甲醇/乙酸so。/。9/1/0.125为流动相)。ESI掘(ESf):517(M+1H)+实施例191:("-2-{4-[5^2-三氟甲基^^4-基>异噁哇-3-基1-^^1^^}國丙酸将4-[5-(2-三氟甲基-^4-基)"异喷、喳-3-基]-^M^(1当量)溶于THF中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>加入H-Ala-OH(3当量)、三乙銜l当量)和1NNaOH(2当量)。在室温下反应18小时后，将^物用71<#释，用1NHCl将pH调节至-3。用二氯甲絲取3次后，有M^^l^钠干燥，过滤并浓缩。残留物经^^^ft(二氯甲銜曱醇/乙酸50%9/1/0.125为流动相)。ESI-MS(ESf):517(M+1H)十实施例192:4~{5-[4-(2，2，2-三|^乙*^>3-三氟甲基-苯基1-异噍哇-3-基}-辆(4-^3-三氟甲基-苯基乙炔基)-三甲基-皿才娥文献中所^法合成该4^物有机化学杂志(J.Org.Chem.)46(11);1981，第2283页。4-乙炔基-l-Sr2-三氟曱基-苯步骤1)的终产物#^有机化学杂志46(11);1981，第2283页的方法进行M。4-[5-(4-|^3-三氟甲基-苯基>异鳴哇-3-基]-^^目标^^^才鹏实施例183c)的方'^^成。4-{5-[4-(2，2，2-三1乙|^^)-3-三氟甲基-苯基-异喝哇-3-基}-^^将4-[5K4-IU3-三氟甲基-苯基)"异噍峻-3-基]-^i^(1当量)溶于DMF中，加入NaH(2当量；FLUKA62863)后，在室温下反应30分钟，加入2，2^2-三Hr乙醇。在室温下反应3小时后，将^Jl^^浓缩，用乙,理后分离得到为浅黄色固体的目标^^物。ESI-MS(ESr):465(M曙1H)实施例193:2-乙基4-[5-(2-三氟曱基-^^4-基Hl,2，4]鳴二哇-3-基-^i^胺向4_溴-2-乙基-^ti^(4.4g,0.015摩尔)的二氧六环(60ml)溶液中加7sjlNH4OH(6ml)溶液。将A^^^7在室温下,2小时。；iU^除去溶剂，将得到的油状物溶于乙酸乙酯。用7jC洗涂有机蜃，萃取，经石i^钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯和己烷的^^结晶，分离得到所需产物(4g)。向4-溴-2画乙基-^^(1.0g，0.004摩尔)的NMP(30ml)溶液中加入CuCN(3.6g,0.04摩尔)，将^Jl;^^在140。C下餅3天。^^^^^H卩后，加入乙酸乙酯和水，有城用水洗涤，萃取，经石1^钠干燥并棘。用'tfet柱色谱纯化后结晶得到所需产物(160mg)。3-乙基-N-^i^kt^^-苯甲脒向4>^J^-2-乙基-^i^fe(160mg,0.0007摩尔)的THF(6ml)溶液中加入^^(50。/。的7jc溶液)溶測6ml)。将^JI^^物在室温下搅伴16小时。用乙酸乙酯萃取纽^^物，用水洗涤，萃取，经石爐钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯和己烷混合物结晶，分离得到所需产物(140mg)。2-三氟甲基-^^基4-甲酸在隋性M下，向4"tr3-三氟甲絲曱斷5g,0.02摩尔)的THF(200ml)溶液中加yV^基硼斷5.3g,0.04摩尔)、X-Phos(lg，0.002mo1)、KF(4g，0.06摩尔)和Pd(OAc)2(240mg，0.001)，然后将纽^^在90。C下微15小时。将纽〉'^^物、舞至千，用'^^色i普纯4娥到目标^^(5g)。2-乙基-4-[5-(2-三氟甲基-^^4-基Hl，2，4噁二峻-3-基]-^ti^在惰性W下，向2-三氟甲基-^:基"4-甲^(50mg，0.0002摩尔)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(40mg,0.0002摩尔)、HOBt(30mg，0.0002mo1)，将纽〉'^^在室温下搅拌15分钟，然后加入3-乙基-N-羟基4^^^-苯甲晰50mg，0.0002摩尔)的DMF(lml)溶液。将^L';^^物在90。C下搅拌15小时。将^';^^;浓缩至干，用小狄色if^/R^f到目标v^^(60mg)。ESI-MS(ES^):474(M+1H)+实施例194:2-乙基-4-[5-(2，-IU2-三氟曱基-^^基Hl，2，4恶二哇-3-基-苯才娥实施例193所用的方法，iM)2'-tr2-三氟曱基^^基4甲酸代替2-三氟曱基_^^基-4-曱酸，制得该^^。ESI-MS(ESI):478(M画1H)实施例195:2-乙基4-[5-(4-苯基-5-三氟曱基-瘗吩-2-基>[1，2,4]噁二喳-3-基-才,实施例193所用的方法，采用4-苯基-5-三氟甲基-瘗吩-2-甲酸代替2-三氟甲基-"基-4-甲酸，制得该^^。ESI-MS(ESr):478(M-1H)实施例196:4-5-(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-[1^2，4喁二峻-3-基l-2-乙基-苯根椐实施例193所用的方法,采用4-环己基-3-三氟曱基-苯甲酸代替2-三氟曱基_^^基_4-甲酸，制得该^^。ESIMSCESI4):480(M+1H)+实施例197:3-{4-[5^(2-三氟甲基-^4"基)-异嗜哇-3-基]-^^1>#^}-丙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>l讨,实施例187所述的方法，用冬乙^^-2-三氟甲基-^^为原料，制备{4-[5-(2-三氟甲基-^4-基)-异喷、哇-3-基]-^^4~#^}-丙酸。2)将3-{4-[5-(2-三氟甲基-^4-基)>异噁喳-3-基-^^^#^}-丙斷1当量)溶于DMF中，1^加入N-(3-二甲J^J^丙基)-N，-乙^^二亚胺盐,(EDC.HC1;1.5当量)、羟J^:并三顿OBt;13当量)、,01125%水^^樹1.2当量)和二异丙基乙銜1.5当量)。在室温下纽16小时后，将AJI^^^it并^a纯化(二氯曱銜甲醇95/5^二氯甲銜甲醇/乙酸so。/n卯/10/0.125为流动相)，4寻到纯的目#^^。ESI掘(ESr):514(M-1H)ESI隱MS(ESf):516(M+1H)+实施例198:^{4-[5~(2-三氟甲基-^^基)-[1，3，4嘌、二哇-2-基-苯基}-琥賴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>1)5-(4-硝基-苯基)-3-(2-三氟曱基-^4-基Hi;2,4]噁二喳根據实施例183所述的方法，用2-三氟甲基-^^基4-甲酸为原料，制备该化N勿。2)4-[5"(2-三氟甲基"^^U基H13,45悉二峻-2-基-^^才M居实施例184所述的方法，^MI步骤1)的化合物为原料，制备该^^物。3)N书-[5-(2-三氟甲基-^^4-基)-[13，4噁二喳-2-基-苯基)-船白鹏酸将步骤2)的终产物(1当量)溶于二氯甲烷中，加入本甲基吗浙2当量)和彭白酸酐(2当量)。在室温下^16小时后，^^柱色i普层析纯^(二氯曱烷4二氯甲像甲醇90/10为流动相)，得到纯的目标产物。ESI-MS(ESr):(M國1H):480(M-1H)4)N-(4-[5-(2-三氟曱基^^4-基H13，4喷、二哇-2-基-苯基卜fe自鹏采用实施例197中f^步鄉2))相同的方法，制得目标4^物。ESI曙MS(ESr):479(M-1H)ESI-MS(ESI"):48攀+1H)十实施例199:N-(4-[5-(2-三氟曱基-^^基Hl,2，4「恶二哇-3-基]-苯基卜^5白a)2-三氟甲1^^^^4-甲酸##实施例la)所i^'^^'J备。b)N-4^J^-N-羟基-苯曱脒才娥实施例lb)所i^r法制备。c)4-[5-(2-三氟甲基-^^4-基HlJ,4嗜、二喳-3-基]-絲才鹏实施例2f)所述方法制备。d)]\-{4-[5-(2-三氟曱基-^4-基)-1,2,4噁二峻-3-基]-苯基}-自自鹏酸根据实施例2g)所i^T法制备。e)N-《4-[5-(2-三氟甲基-^4-基Hl，2，4],、二哇-3-基-苯基)-fe白鹏在惰性1下，向N-(4-[5-(2-三氟甲基-^4-基HlJ,4]噁二喳-3-基-苯基卜琥銷,斷l当量)的THF溶液中加入EDC(1.3当量)和HOBt(1.3当量)，将反应混^在室温下搅拌30分钟。然后将iljL化铵溶測lO当量)加JA^^^中，在室温下餅4小时。然后将纽^^絲至干，用'岐色镨纯4t^到N画《4-[5-(2-三氟甲基-^^4-基Hl,2，4I、二喳-3-基-苯基)-琥銷酰胺。m/z=479(M-H)-。实^fe例200:N-甲基-NH4-[5"(2-三氟甲基-^^4-基Hl，2，4鳴二哇-3-基]-苯基}画翻麟##实施例199e)中/zHf"的相似方法，在絲步骤中^！甲胺的甲醇溶液代替錄化铵，合成该目树t^。m/z=493(M-H)-。实施例201:]^,1\-二曱基-1^-{4-5-(2-三氟曱基-^^4-基)41,2，41喷、二哇-3-基1-苯基}-辆驗才財居上面实施例199e)中公开的相似方法，在^步骤中采用二甲胺的甲醇溶液代替氩氧化铵，合成该目标^^。m/z=507(M-H)_。实施例202:3-^[5"(2-三氟甲基-^M"基)-13，4r恶二喳-2-基-^^i^将4-[5-(2-三氟曱基^M-基H13,4n恶二峻-2-基]-^(1当量)溶于乙腈中，然后加入11(:1(0.551111;就37。/o)和NaN02水溶樹1.5当量)，将纽〉'^r^在8。C保持30分钟。向该反应物中加入S02的冰乙斷1ml)4^溶液，歸加入CuCl27&溶樹0.5当量)。在室温下反应3小时后，滤出沉淀，溶于二氯甲烷，经石;SL^钠干燥。除去溶剂后，目标^^物无需任何进一步纯化可以直接用于下一步骤。ESI德(ES1^:465(M+1H)十将4"[5-(2-三氟甲基-WM-基H13，4噁二哇-2-基l-^i^tj(1当量)溶于THF中，加入H-fiAla-NH2(3当量)、三乙銜l当量)和lNNaOH(2当量)。在室温下反应18小时后，将反应物用7J^^释，用1NHCl将pH调节至3。用二氯甲烷萃^(3次)后，有M经石jlt^钠干燥，过滤并浓缩。残留物经>^^^纯^<二氯甲銜曱醇8/2为流动相)。ESI-MS(ESr"):517(M+1H)+游离形式或药学上可被的盐形式的式I^f^^具有有价值的药理争I":lt，例如为S1P1受体激动剂，例如在体外和体内实验中所表明的，因此可以用于治疗。A.体外实验下列实验ii明式14給物对单独的人类S1P受^"有结合亲和力A.体外实验测定与制备自表i^A类EDG受体的CHO细胞的膜结合的GTP『7-35^的GPCR活化实验SlPi(EDG"l)GTP[Y-35S]结合实^:自稳^JJiA类EDCMN画端c曙myc#1己的CHO细胞克I^，J备均化的膜。细胞在两个850cm2转瓶中的悬浮液中生长3或4天，然后收集。将细胞离心，用冷的PBS洗涤1次，再悬浮于《0ml的緩冲液A(20mMHEPES，pH7.4，0mMEDTA,不含EDTA的完4^白酶抑制剂^/^(cocktai1)[1片剂/25ml)中。将细胞悬浮'^^上均化，Polytron匀浆机，掩逸30000rpm，匀化三次，每次15秒。首先在桌面低速离心机中将匀浆以2000rpm离心10分钟。通过细l^虑过器后，将上清液在4。C下以50000xg再离心25分钟。将^j定(pellet傳悬浮于緩冲液B(15Vo甘油,20mMHEPES,pH7.4,0.1mMEDTA,不含EDTA的完4^白酶抑制剂濕^斷1片剂/10ml)中。采用BCA蛋白分析试剂盒(Pierce)以BSA为标准测定制絲的蛋白质狄。将膜等分并置于-80'C冷冻。在DMSO中制备M范围为10mM-0.01nM的实验^^溶液。将S1P在4%BSA溶液中稀辨为阳'I"树照。将需要量的膜制品辆》傳的实微沖i^(20mMHEPES,pH7.4，100mMNaCl,10mMMgCl2，0.1%不含脂肪酸的BSA,5pMGDP)稀释并充分源旋。将2Ml或更少的化^分布于圆底9&孔聚苯乙烯分析板的^—个孔中，^加入100nl稀，膜制品(3陽10fxg/孔)，将其置于冰上直到加入热GTPyS。用冷的实!^冲液将[35s-GTPyS稀释l:1000(v/v)，将100^1加至^—个孔中。反应在室温下进行90分钟，然后用PackardFiltermateHarvester将膜收集在Perkin國ElmerIMfflterGF/B>96滤Rh。用洗'械冲樹20mMHEPES,pH7.4，100mMNaCl,10mMMgCl2)洗涤数^，用95%乙醇沖洗，将滤膜在37"C下烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20,将膜密封用于在TopCount上闪烁计数。通itlIGraphPadPrism的剂J^应曲线拟合工^^以合GTP[y35S]结合曲线(原始数据)可以获得ECso值。用6或12个不同的^Ml产生、;^1响应曲线(每个;^^用三个数据点)。S1P1GTP[Y-35S结合实斜目似的方法进行S1P3、-5、-6和-8GTPfy-35S结合实验，实验中^^J由稳^JJic-端c-myc#^試未#^己的受体的CHO细胞制备的膜。对于^""个膜制品，首先采用S1P对照进行滴定实验，以确^&口到每一个分析孔中的膜的最佳量。才娥上述实^^对式I化^进行测定，显示其对S1P受W例如S1P1受体)具有结合亲和力，其EC5o〈lpM。M而言，式I^^对S1P1受^^r有选择性。例如，在上述S1P1受体结合实验中，实施例45、54、145、194和196化合物的ECso<1nM，并财S1P1受体的选棒性至少是S1P3受体的20倍，对S1P1受体的选棒性至少是S1P8受体的20倍。B.体外实验FLIPR钙通量实验用FLIPR4丐通量实驺邻J试式I化絲对S1P1、S1P3、S1P5和S1P6的激动活性。简而言之，将表达S1P受体的CHO细胞置于含有5%FBS以及500ng/mlG418的F-12K培养^(ATCC)中。在实驺^i行前，将细胞以10000细必孑L/25卞1培养基的^^布于384黑色透明底的板中，所鹏养基为含有1%FBS的F-12K培养基。第二天，将细胞用洗涤緩冲液洗涤3次(25nl/每次)。每孔中力口入约25jil染色剂，在37。C、5%<:02糾下培养1小时。然后将细胞用洗涤緩冲液洗涤4次(25pl/每次)。向每孔的细胞中加入25fil的SEW2871溶^(Rosen等公开的，用作对照)后，分析4丐通量。对分别4^树不同SlP受体的细^^t4目同分析。每间隔3分钟记录一次FLIPR4丐通量实验中的滴定，以与S1P-1活4t4目t腺的最大峰高响应百分it^量。在该实验中，式I>^^在10-12至3.10-5nM的紋范围内具有活性。C.体内实验测定jk^巴细胞消减的筛选实验循环中淋巴细胞的测定将待实验4b^溶于DMSO/PEG200中，再用去离子水稀释。将待实验^^物以1mg/kg的剂量给药至大鼠(Lewis品系，雄I"生，642周龄)，溶媒的剂量为4ml/kg(最高2"/。的DMSO，最高2%的PEG200/7K)，并经口给药。DMSO/PEG200/水和FTY720(0.3mg/kg)分别作为阴'I"^t照和P日'l":iJ叶昭给药后2、6、24和48小时，在短效异^^下，自舌下静乐Wj6r。#部jfc^羊进行血液学分析。用自动分析仪测定外周淋巴细皿。用荧光染料-^辄的特异l"生M染色外周血淋巴细^i1^,用荧光激活的细胞分类H(Facscalibur)进行分析。用两个大鼠测定筛选的^"^f^物的淋巴细胞消减活性。结果以ED邻表示，其定义为血中淋巴细胞消减50%所需要的有效剂量。##上述实验对式1^^进行测试，结果显示其EDso小于10mg/kg。因此，式I^^可用于治疗和/或预防由、淋巴细船目互作用^h导的疾病或病症，例如^^多植中，例如急'f錄慢性细胞、组织或器官的同种-或异种移植排斥反应或移植物功f^^恢复、移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疾、桥本氏曱炎、多发'I^更化、重症肌无力、i或n型糖尿病及其有关疾病、脉管炎、恶性贫血、Sjoegren综合征、葡萄膜炎、#^病、Graves目艮病、斑壳等；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、摊性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎；任选与潜在异常反应有关的炎性疾病，例如炎'l"操病，克罗恩病或溃疡性结肠炎、内源性哞喘、炎'1^N员伤、炎'l^t损伤、炎性肾小主拟员伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎，另夕卜还包括湿务I"生皮炎、脂溢性皮炎、免疫诱导疾病的;W^象、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎(例如急'I"线慢'f饼炎)、局部^j6zy再灌注损伤(例如心M^、中风、胃肠缺血、肾衰竭、出血性休克或创伤性休克)；癌症，例如乳腺癌、T细舰巴瘤或T细胞白血病、肾病综合征；感染性疾病，例如中毒性休克(例力v^^^^引起的)、脓毒〖生休克、从呼錢賴合减病絲染，例如AIDS，病毒断炎(例如肝炎B或C),慢性细菌感染；或神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、喊缩侧索硬化M老年痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包^r^如胰岛、干细胞、骨髓、角膜組织、神经iti且织、心脏、肺、心和肺、肾、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。对于上^途而言，所需剂量当斜^^给药方式、#"治疗的特定病症以^S^斤期疗效而变化。通常，日剂量约为0.03-5.0mg/kg体重时可以得到系统性令A)蔼意的结果。对大型哺乳动物(例如人类)而言，推荐的日剂量约为0.5mg至约500mg,该剂量可以方^t^药，例如以至多每日4次的分剂量或者以緩#^*药。适当的用于口月峰药的摊剂型包含约0.1-50mg活性成分。式n^^可以通过^f可常^it:^^药，特别，内给药，例如口月M^药，例如以片剂皿嚢形式；或肠胃外给药，例如以可注射溶液或悬浮液的形i^药；局部给药，例如以洗剂、皿、膏剂或乳膏剂的形式；或者以鼻内或栓剂的形式给药。可以用常M^r法通过与药学上可接受的载M稀释剂^^而生产药物组合物，该药物组^包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及至少一种药学上可接受的载M稀释剂。式I化合物可以以如上所述的游离形式或药学上可接受的盐形式给药。此类盐可以用常财法制备，并具有与游离4^^相同船iJ的活性。##前面所述，本发明还提供1.1预防或治疗需要此治疗的患者中的淋巴细l^h导的疾病或病症(例如上述的)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者;1.2预防或治疗需要此治疗的患者中的急性或慢性移植排斥反应或T-细旨导的炎'l"生或自身免疫性疾病(例如上述的)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者；2.以游离形式或药学上可接受的盐形^^在的式I化^，其例如在上面1.1或1.2项下所述的4封可方法中用作药物。3.药物组*，例如在上面l.l或1.2项下所述的j^f可方法中使用的药物组合物，该药物组^包括游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。4.用于制备上面1.1或1.2中任4可方法中使用的药用组^的的式I化^的或其药学上可接受的盐。式I化合物可以单独作为活性成條药或者例如作为佐剂与其它药物联合给药，所述其它药物为例如免疫抑制剂或其它免疫调节剂或其它抗炎药物，它们用于例如治疗或预防同种-或异种移植的急'^^慢性排斥M或炎'赋自身免疫性疾病，或者为^m疗药物，例如恶性细皿增殖药物。例如，式n^物可以与下列药物纽/^f吏用钓^Jl^H抑制剂，例如环^菌素A或FK506;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-^i^乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、bio!imus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性能的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷,；硫哇噤呤；甲邀;^呤；来H^特;咪#宾；霉S^^或盐；吗替麦考酺旨；15-去l^",素(15^deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或f汴生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859中公开的，例如实施例56或70化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-节基-3,4画^^基-亚千基-絲乙鹏a-^JK3，4-^^基)-N-千基肉桂iW(TyrphostinAG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟1^:基>#^画6,7画二甲I^Jj^^啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴4'-羟^^基>#^-6,7-二甲|1^#"主啉](WHI-P154)、[4-(3'，5'-二溴-4'-羟_&^基)"#^-6，7-二曱|1^#^啉]WHI-P97、KRX画211、3-{(3IMR>4-甲基画3-[甲基-(711-处咯并253画(1]11^^4-基>-^]-派咬-1-基}_3_氧^^丙猜(游离形式或药学上可接受的盐的形式，例如^t^jL(杨为CP-690，550))或WO04/052359或WO05/066156中公开的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如，白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的目沐；其它免疫调节化合物，例如至少具有CTLA4J^卜域的一^分的重组结^"^或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少^卜域部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y;粘附衬抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-l或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗药物，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5^ft^pf^:;或M染药物。当式I化合物与其它免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物或抗感染治疗联合给药时，共同给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎、化疗或M染化^4勿的剂量当然可才娥共同给药的药物的类型(例如是类固醇iU^i5^^^酶抑制剂)、给药的M药物、幹治疗的病症等而变化。才鹏前述，另一方面，本发明提供5.如Jii^斤定义的方法，该方法包括将治疗有效的iL^量的式n^^和至少另一种药物共同给药(例如同时或^:)，所述另一种药物例如为上面所述的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物或化疗药物。6.药物组合产品，例如药盒(kit),该药物組合产品包含a)第一种药物，其为本文公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，和b)至少一种共同给药的药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物或抗感染药物。所述药盒可以包含其给药说明书。本i^斤辆的术语"共同给药"或"组合给药"或类似术语是指包括^^:的治疗药物给药至单个患者，并包"^治疗方案，其中药物并非必须通ii^目同的给药途径或者在同时给药。本i^斤用术语"药物组合产品"是指通it^^或组合多种活性成分而得到的产品，且其包含活性成分的固定和非固^i且合。术语"固^^且^"是指将活性成納例如式I^^和共同给药的药物)以单一的实絲剂型同时给药于患者。术语"非固^i且^"是指将活性成^(例如式I^/^和共同给药的药物)以独立的实体同时、并存M^^(没有特定的时间P艮制地)给药至患者，其中此类给药向患者体内提供治疗有效水平的两种^^物。后者也用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如给予3种或更多种活性成分。权利要求1.式I化合物或其生理学上可水解的衍生物、盐、水合物和/或溶剂合物id="icf0001"file="S2006800186926C00011.gif"wi="59"he="17"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X为-N＝且Y为-O-；或X为-O-且Y为-N＝；或X为CH且Y为O；R1为取代的联苯基、4-苯氧基-苯基或4-(苯基-C1-4烷氧基)-苯基，其中至少一个苯基基团是单取代的；被一个或多个选自下列基团的取代基取代的苯基，所述基团为卤素、腈基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷基-C1-8烷氧基、C1-8烷基-卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基-C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基-卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-卤代C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基-卤代C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基-卤代C1-8烷基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基、C3-6环烷基-氧基、苯基-C1-4烷氧基和杂环-C1-4烷氧基；或取代的5或6-元杂芳基；R2为任选被卤素、OH、NH2、C1-4烷氧基或C1-4烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；氨基；羧基；氨磺酰基；氨基甲酰基；或HN-CO-C1-4烷基；或者R2为R3-R4-COOH或R3-R4-CONR5R6，其中R3为SO2-NH、SO2-N(C1-4烷基)、CO-NH、CO-N(C1-4烷基)、CH2-O、NH-CO或N(C1-4烷基)CO；并且R4为任选被O、S或C＝CH2间隔的C1-6亚烷基，或者为任选取代的亚苯基或C3-6亚环烷基；R5和R6各自独立地为氢或C1-6烷基，或者R5和R6与它们结合的氮原子一起形成杂环基，并且环A可任选被取代，前提是当Y为O、X为-N＝或-CH＝且R2为其中R4为支链C1-6亚烷基的SO2NH-R4-COO时，则i.R1不为被卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基或卤代C1-8烷氧基单取代的苯基或者被一个或二个选自卤素、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基二取代的苯基；或者ii.R1不为单取代的噻吩基或呋喃基。2.##权利要求1的化^，其中Ri为取代的联苯基、4"荐^L^-苯M4"(苯基-C"^fe"苯基，其中至少一个苯狄团为单取代的。3.才娥权利要求1或2的化合物，其中R2为任选被卣素、OH、NH2、Cw^^Cw^^ttltJ^L代的Cw錄錄錄^^itt;絲甲酰絲HN-CO誦Cw;^。4.制备^^权利要求1的式I化洽物的方法，该方法包括a)为了制备其中X为-N-、Y为0且R2如上所定义的式I化合物，其中Ri如上所定义；或b)为了制备其中X为-N-、Y为O且Rz为R3-RrCOOH或R3-RrCONRsR6,其中R3为NH-CO或N(Cw^i-)CO并且Rt、Rs和R6:N5^'J^求1中所定义的式I^^,其中Ri和环A:N5Uf'J^求1中所定义，R，2为NH2或NH(Cw娱^l-)，与酰化试剂反应，或者进行S肌dmeyer反应；或其中环A和R2如权利要求1中所定义，与式m化合物或其官能团衍生物^！c)为了制备其中Y为-N-且X为0的式I化^，在Burgess试剂存在下，4吏式V讦^^J^(匕，其中RpR2和环A如权利要求1中所定义；或d)为了制备其中Y为O且X为CH的式I化合物，vi其中Ri如权利要求1中所定义，vii其中R2如权利要求1中所定义；或者e)#-种式1^^转化为另一种式1>^,并回收得到的游离形式或盐形式的式I化合物，如果需要的话，将获得的游离形式的式I化^/转化为所需的盐形式，或者，将获得的盐形式的式I化^1^f匕为所需的游离形式。5.才,权利要求1-3中任何一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。6.药物组合物，该药物组^;包含^^权利要求1-3中任何一项的式I化^或其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的稀^^或载体。7.才娥权矛虔求1-3中任何一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于制备预防或治疗由淋巴细断导的疾病或病症的药物组合物。8.药物的組合产品，该药物组合产品包含a)第一种药物，其为才娥权利要求1-3中任何一项的游离形式或药学上可接受的盐的形式的式I化合物，和b)至少一种^^给药的药物，其为免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、化疗药物或抗感染药物。9.预防或治疗需要此类治疗的患者中的由、淋巴细胞介导的疾病或病症的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求i-3中任何一项的式i化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者。全文摘要本发明公开了式I多环化合物，它们可用作鞘胺醇-1-磷酸(S1P)受体的配体，特别是可用作免疫抑制剂。文档编号C07D271/06GK101184739SQ200680018692公开日2008年5月21日申请日期2006年6月7日优先权日2005年6月8日发明者F·泽克里,R·阿尔贝特,S·韦勒申请人:诺瓦提斯公司