一种四氢苯并[c][1,2,5]噁二嗪类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢苯并[c][l，2, 5]噁二嗪类化合物及其制备方法，属于杂环 化合物及合成方法领域。
【背景技术】
[0002] 含有噁二嗪类结构的化合物具有广泛的生物活性，例如具有抗病毒、抗菌、抗癌 以及抗惊厥等药物活性，而且在农业领域还可以作为杀虫剂和植物生长调节剂（J.Med. Chem.，1977, 20，134-138 ;Color.Technol.，2008，124，159-164 ;0penJournalof MedicinalChemistry，2012, 2, 1-9 ;Helv.Chim.Acta.，2002, 85, 559-570;JHeterocycl Chem1996, 33, 2047-2049 ;Bioorg.Med.Chem.，2011，19, 2707-2713.)。正是由于噁二嗪类 衍生物具有重要的合成价值，因此设计与合成新结构的噁二嗪类化合物已经引起了科学家 们的兴趣。而基于噁二嗪类结构的药物与农药的研究与开发也成为化学工作者们努力的方 向之一。
[0003] 综上所述，噁二嗪类化合物具有重要的生物和药理活性。设计与合成新颖结构的 噁二嗪类化合物，已经成为从事药物和农药开发的科学家们努力的方向之一。具有潜在生 物活性的新颖的噁二嗪类化合物的设计与合成对药物和农药的研究与开发具有重要的意 义。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种新颖的四氢苯并[C] [1，2, 5]噁二嗪类化合物及其制备方 法。
[0005] -种四氢苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪类化合物，所述四氢苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪类 化合物的结构通式如（I)所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] &选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 烧硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6~ 10的芳基；
[0009] R2_R3选自-CH2-CH2_、
[0010] 1?4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6~10的芳基，碳数 18以下的杂芳基，优选自碳数1~10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
[0011] 本发明的另一目的是提供上述四氢苯并[c][l，2, 5]噁二嗪类化合物的制备方 法，包括以下步骤：以邻硝基芳香胺（II)和醛（III)为原料，在锌粉/布朗斯特酸体系下 进行反应，得到结构式（I)所示的四氢苯并[c][l，2, 5]噁二嗪类化合物。
[0012]
[0013]式（II)中，
[0014] &选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 烧硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6~ 10的芳基；
[0015] R2-R3选自-CH2-CH2-
[0016] 式（III)中，R4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6~10 的芳基，碳数18以下的杂芳基，优选自碳数1~10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，所述布朗斯特酸为有机酸，选自乙酸、甲酸、丙酸、 三氟乙酸、对甲苯磺酸等中的一种或几种。但本发明不局限于这些布朗斯特酸。
[0018] 进一步地，在上述技术方案中，邻硝基芳香胺（II)与醛（III)的摩尔比为 1:1. 1 ~2. 0〇
[0019] 进一步地，在上述技术方案中，锌粉、布朗斯特酸与邻硝基芳香胺（II)的摩尔比 为 2. 0 ~4. 0:4. 0 ~6. 0:1. 1 ~3. 0。
[0020] 进一步地，在上述技术方案中，反应温度在室温至150°C，反应时间为10分钟至48 小时。
[0021] 进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙 醇、甲苯、乙腈等溶剂中的一种或几种。或者没有溶剂。
[0022] 进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂用量为每摩尔化合物（II) 10升。
[0023] 表1中列举了上述反应式中各个原料化合物取代基的具体结构。
[0024]表1
[0025]
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[0029]
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[0032]
[0034]
[0036]
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[0040] 通过实验论证，认为本发明的机理如下：在锌粉/布朗斯特酸的还原下，原料邻 硝基芳香胺（II)被还原为羟胺，然后在还原反应生成的锌盐活化下与醛（III)缩合生成 硝酮中间体，然后发生[1，6]-负氢迀移生成两性离子中间体，继而环化生成产物四氢苯并
[c][l，2,5]噁二嗪类化合物。
[0041] 下面以1-(1-吡咯烷基）-2-硝基苯与苯甲醛的反应为例，说明此反应的机理。
[0042] 在锌粉/乙酸的体系下，1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯被还原为羟胺，然后在乙酸锌 活化下与醛缩合生成硝酮中间体，然后在乙酸锌活化下，发生[1，6]-负氢迀移生成两性离 子中间体，继而发生环化反应生成5-苄基-2,3,3 &，5-四氢-111-苯并[(3]吡咯并[1，2-6] [1，2, 5] 惡二嗪。如下所示：
[0043]
[0044] 从反应机理可以看出，本发明经过串联的还原反应、缩合反应和[1，6]_负氢迀移 /环化的连续反应过程，为"一锅法"合成。本发明反应机理新颖，全部产物都为新的含有噁 二嗪类结构单元的化合物，未见文献报道。
[0045] 发明有益效果
[0046] 本发明通过"一锅法"的简单程序高效构建了结构新颖的四氢苯并[c] [1，2, 5]噁 二嗪类化合物。反应中硝基苯在锌粉/布朗斯特酸体系还原下生成羟胺，然后与醛缩合生 成硝酮中间体，继而发生[1，6]_负氢迀移/环化过程得到目标产物。目前利用以硝酮为中 间体的串联负氢迀移/环化反应机理来合成噁二嗪类化合物的方法未见文献报道。而且， 这类四氢苯并[c][l，2, 5]噁二嗪类化合物也未见文献报道。该反应虽然经过串联多步反 应过程，但是反应操作简便，产物收率较高，为研究这类新颖的四氢苯并[c][l，2, 5]噁二 嗪类化合物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途径。
【具体实施方式】
[0047] 下面结合实例详细说明本发明，但是下面的实验实例仅为本发明较佳的实施方 式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技 术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明 的保护范围之内。
[0048] 实施例1制备5-苄基-2, 3, 3a，5-四氢-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁 二嗪
[0049] 室温下，向5mL的反应管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基 苯（115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，苯甲酸（42.5mg，0.4mmol)，未活化的锌粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加热至70°C反应6h。反应完毕后，自然冷却至室温，浓缩，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯 为洗脱剂）分离得到目标化合物淡黄色油状液体87. 2mg，产率82 %。
[0050] 实施例2制备5-(4_甲基苄基）-2, 3, 3a，5-四氢-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0051] 室温下，向5mL的反应管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，4-甲基苯甲酸（48.1mg，0.4mmol)，未活化的锌粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加热至70°C反应6h。反应完毕后，自然冷却至室温，浓缩，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯 为洗脱剂）分离得到目标化合物淡黄色油状液体88. 6mg，产率79 %。
[0052] 实施例3制备5-(4-氯苄基）-2,3,3&，5-四氢-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0053] 室温下，向5mL的反应管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.311^，0.60_31，1.569.)，4-氯苯甲醛（56.211^，0.4_31)，未活化的锌粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加热至70°C反应6h。反应完毕后，自然冷却至室温，浓缩，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯 为洗脱剂）分离得到目标化合物淡黄色油状液体99. 6mg，产率83 %。
[0054] 实施例4制备5-(4-氰基苄基）-2, 3, 3a，5-四氢-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0055] 室温下，向5mL的反应管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115. 3mg, 0? 60mmol, 1. 5eq.)，4_ 氰基苯甲酉签（52. 5mg, 0? 4mmol)，未活化的锌粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加热至70°C反应8h。反应完毕后，自然冷却至室温，浓缩，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯 为洗脱剂）分离得到目标化合物淡黄色油状液体90. 9mg，产率78 %。
[0056] 实施例5制备5-(2-氯苄基）-2,3,3&，5-四氢-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0057] 室温下，向5mL的反