麦角灵衍生物和其作为趋化因子受体配体的用途的制作方法

专利名称：：麦角灵衍生物和其作为趋化因子受体配体的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及麦角灵衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。更具体来讲，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物，R和R2各自独立地为H、任选被R1Q和/或Ru取代的苯基或苯基-C"烷基、任选被Rn)和/或Ru取代的杂芳基或杂芳基-Cw烷基、任逸被Rk)和/或Ru取代的杂芳基N-氧化物、任选被Rw取代的d-Cs烷基、任选被Rh)取代的CrC8烯基、任逸被Rk)取代的C2-q炔基、任选被R^取代的C3-C8环烷基或任选被R1()取代的C4-C8环烯基；或者R和R2同与其连接的氮原子一起形成任选被Rk)取代的3-8元环，所述环除了含有上述氮原子外，还至多含有2个独立选自N、O和S的杂原子；其中Rk)代表独立地逸自以下基困的1至4个取代基q-q烷基、Q-C6羟基烷基、C广C6烷氧基烷基、C广C6面代烷基、Q-C6环烷基、C2-C6烯基、QrC6环烯基、CrC6炔基、苯基、杂芳基、杂芳基N-氧化物、F、Cl、Br、I、OH、OR9、OCOR9、OCOOR9、OCONHR9、OCONR9R9、OS02R9、COR"COOH、COOR9、CONH2、CONHR9、CONR9R9、CF3、CHF2、CH2F、Cw烷基NH2、d-4烷基NHR9、d4烷基NR9R9、CN、其中，N02、NH2、NHR9、NR9R9、NHCOR9、NR9COR9、NHCONHR"NHCONH2、NR9CONHR9、NR9CONR9R9、NHCOOR9、NR9COOR"NHS02R9、N(S02R9)2、NR9S02R9、SR9、SOR9、S02R9、S02NH2、S02NHR9、S02NR9R9;或者1110为连接于苯基或杂芳基的碳原子上的=0，或者，如果s原子存在的话，Rn)可为连接于杂芳基的相同S原子的一个或两个-O;Ru代表两个相邻的取代基，其形成4-7元非芳香环，所述非芳香环任选包含至多两个独立选自N、O和S的杂原子；每个R9独立地为d-Q烷基、羟基-d-Ce烷基、Cs-C6环烷基、C2-C6烯基、CrC6炔基、苯基、苄基、杂芳基、-CHr杂芳基或CF3;或者两个R9和与其相连的N原子一起形成任选被R^取代的4-8元环，所述环除含有N原子外，还至多含有2个独立选自N、O和S的杂原子；R3是H、OR、CH^R2、(CHJwNRA、CHrCHrORi、CH2画CO-跳R2或CO-CHAR!;R4是F、Cl、Br、I、OR"NI^R2或者具有R的给定含义之一；并且Rs具有R的给定含义之一。任何烷基、烯基或炔基可为线性的或分支的。杂芳基意指含有单、双或三环体系的芳香环体系，其含有至多4个独立选自N、O和S的杂原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、嗜、唑基、异嚅唑基、嚅二峻基、逸二唑基、三唑基、四唑基、吡t基、峻漆基、嘧梵基、吡漆基、三漆基、四漆基、p引哚基、苯并绻喻基(benzothiophenyl)、苯并吹喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并巧惑唑基、壹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。优选的由Ru所代表的4-7元非芳香环是任选包含1或2个氧原子的5或6元非芳香环，并包括例如与2个相邻碳原子相连的-0-CHrO-或-0-CH2-CH2-0-。当Rp&和/或R3包含任选取代的M基团或可以形成加成盐的杂环基团时，式I化合物可以游离形式或盐形式存在，所述盐形式例如为与如有才几或无^L酸(例如盐酸、乙酸)的加成盐。当式I化合物分子中具有一个或多个不对称中心时，例如当哌啶环被取代时，应当理解，本发明包括各种旋光异构体和外消旋物、非对映异构体及其混合物。在式I化合物中，独立的或在任何亚组合中的以下含义是优选的1.&和Rz各自独立地为H、任选被Rn)取代的苯基、任选被Rw取代的杂芳基、任选被R^取代的杂芳基N-氧化物、任逸被Rkj取代的CrC6烷基、任选被R^取代的CrC6烯基，任逸被Rk)取代的CVC6炔基、任选被Rio取代的CrC8环烷基或任选被Rw取代的CrCs环烯基；2.A和R2同与其连接的氮原子一起形成任选被！^。取代的3-6元环，所述环除含有上述氮原子外，还含有至多l个独立选自N、O和S的杂原子。优选，该任选被Rn)取代的3-6元环仅包含一个N原子或两个N原子或一个N原子和一个O原子；更优选地，其为非芳香性的。实例为例如由任选被R1Q取代的以下化合物衍生得到的环，所述化合物为氮杂环丁烷、p比咯啉、吡咯烷、哌咬、艰噢、酮基哌、秦(keto-piperazine)、噢"秦、噢嚷國二氧化物、四氢吡咬、哌啶酮、吗啉代或氮杂萆。优选地，此环^皮一个或两个OH、CM烷基、Cw烷氧基、CO-d-4烷基或氨基甲酰基取代；3.R^代表独立地选自以下基团的1到3个取代基，所述基团为C厂C3烷基、d-C3羟基烷基、d-C6烷氧基烷基、d-C3卣代烷基、苯基、杂芳基、F、Cl、OH;4.R3是H、OR"CH2國CH2國,R2、-CHrCHrOI^、CH2-C(0)-NI^R2;5.R(是F、Cl、Br、I、-OR"NR^2或具有R！的给定含义之一；6.Rs具有Ri的给定含义之一。本发明还包括制备式I化合物的方法，所述方法包括a)为制备其中R3和R4各自为H的式I化合物，将式II化合物其中！^和R2定义同上，与脲形成剂(ureaformingagent)反应；或b)为制备其中R3和R4各自为H的式I化合物，将式III化合物或其官能衍生物酰胺化其中Rs如上定义；或c)为制备其中R3和R4各自均不为H的式I化合物，将其中R3和R4各自为H的式I化合物进行转化；并且，需要时，将以游离形式获得的式I化合物转化为所需的盐形式，或将以盐形式获得的式I化合物转化为所需的游离形式。上述方法步骤a)中所用的脲形成剂例如可为光气、三光气或曱酸三氯甲酯，随后加入胺。当式II化合物与异氰酸酯反应时，也可形成脲。上述方法步骤b)中的酰胺化可通过下面方法方便地进行形成活化的羰基官能衍生物(例如酰氯、混合酸酐或对称酸酐)，随后与胺反应；或直接使例如甲酯与胺在加热或微波辐射条件下反应。用作起始原料的式II化合物可按以下方法制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>Ri和R2定义同上。用作起始原料的式III化合物可按以下方法制备:其中Rs定义同上且P为保护基团，例如曱基、乙基、叔丁基、三苯甲基、节基、芴基、三甲基硅烷基乙基或烯丙基酯。可才艮据本领域^知的方法或下文7>开的方法进行上述反应。可通过酸或碱水解、氟化物处理或氬化脱除保护基团P。在未对起始产物的制备进行特别说明的情况下，所述化合物是已知的或可用与本领域已知的或此后描述的方法类似的方法进行制备。以下实施例为举例说明本发明，而非对本发明进行限制。实施例1(6aR，9R)-6，6a，8，9-四氢-4H-P引哚并[4,3-fg奮啉-7，9-二甲酸9-二乙基酰胺7画苯基酰胺将在丙酮(5ml)中的(6aR,9R)-4,6,6a，7,8，9-六氢-吲咪并[4，3-fg奮啉-9-甲酸二乙基酰胺的曱磺酸酯(122mg，0.30mmol)和异氰酸苯酯(36mg,0.30mmol)的混合物在25'C搅拌3小时。除去溶剂，将所得残留物用快速色谱(Si02，环己烷/叔丁基曱基醚1:0—2:3)处理，得到标题化合物。MS/ES:429[M+H十根据相似的方法制备下式的化合物「其中Rs具有表l中给出的含义。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例13(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8,9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-曱酸苯基酰胺步骤1:(6aR，9R)-7-氰基-4，6，6a,7，8，9-六氢-丐l哚并[4,3-fg]壹啉-9-曱酸甲酯向盛有麦角酸甲酯(l.Og，3.54mmol)的无水二氯曱烷(50ml)溶液的50ml圆底烧瓶中緩慢地加入溴化氰(2.02g，19.11mmol),将所得的黑色反应混合物在室温下搅拌4小时，此时使用10%曱醇/二氯甲烷的TLC表明起始原料部分转化，得到两种展开速度快(fast-running)的产物。将反应混合物搅拌一个周末，TLC监测显示没有变化。然后在50。C将反应混合物搅拌4小时，然后用酒石酸溶液和二氯曱烷萃取。将水相用二氯甲烷(100ml)再次萃取，用盐7JC(200ml)洗涤合并的有机相，经MgS04干燥，过滤，真空下浓缩，得到深褐色(焦油色)的油。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40，90g柱)，使用40%乙酸乙酯/己烷进行纯化，将以浅黄色固体分离得到的展开速度快的产物分离。将该产物用叔丁基甲基醚结晶并緩慢蒸发。将所得结晶物质用泵过滤，得到浅黄色结晶。步骤2:(6aR,9R)-4,6,6a,7,8，9-六氢-P引哚并[4，3-fg会水9-曱酸甲酯向盛有(6311，911)-7-氰基-4，6,63，7，8，9-六氢->*引哚并[4，3"^]会啉-9-甲酸甲酯(l,57g,5.35mmol)的乙酸(20ml)溶液的100ml圆底烧瓶中，加入水(4ml)和锌(1.5g)。使反应混合物在100。C回流3小时，此时使用加Q/。甲醇/DCM的TLC显示起始原料转化，生成非对映体混合物形式的产物。将反应混合物过滤以除去锌，用水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)充分洗涤滤纸。通过加入固体碳酸氲钠使水相呈碱性。然后对水相进行萃取，并进行分离。用乙酸乙酯(2xi00ml)再次萃取水相，用盐水(200ml)洗涤合并的有树目，干燥(MgS04),用泵过滤并真空下浓缩，得到米黄色泡沫状物。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40,40g柱料)，使用10%曱醇/二氯甲烷进行纯化，以完成分离。分离得到产物，为米黄色泡沫状物。步骤3:(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-4,6，6a，7，8,9-六氢-p引哚并4，3-fgl喹啉-9-曱酸甲酯向盛有(6aR，9R)-4，6,6a，7,8，9-六氢-丐l哚并4,3-fgl喹啉-9-甲酸甲酯(0.8g，2.98mmol)的二氯甲烷(20inl)溶液的100ml圆底烧瓶中，加入异氰酸苯酯(0.45ml，4.5mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，此时使用10。/。曱醇/DCM的TLC显示起始原料转化，生成为非对映体混合物的产物。真空下浓缩挥发物，直接使用正相快速柱层析(BiotageFlash40，卯g柱)，用30%乙酸乙酯/己烷纯化，以分离为1:1非对映体混合物的产物。步骤4:(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-4,6,6a，7，8,9-六氢-丐l哚并l4，3-fg会啉-9誦甲酸向盛有(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-4,6,6a，7，8，9-六氢-叼l哚并[4,3-fg喹啉-9-甲酸甲酯(0.8g,2.06mmol)的100ml圆底烧瓶中，加入甲醇(12ml)、THF(24ml)和氢氧化锂(247mg)的水(12ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，此时使用20%曱醇/二氯曱烷的TLC显示起始原料已完全转化。粗反应混合物的颜色从亮黄色变为紫红色。真空下除去挥发物(仅留下水)，加入1MHC1使7JC溶液呈酸性。用泵过滤所得的米黄色沉淀并用蒸馏水(50ml)洗涤滤饼。然后将滤饼在高真空烘箱中在50。C下干燥16小时，以提供产品。步骤5:(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氢-4H-P引哚并[4,3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺向盛有(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-4，6,6a,7，8,9-六氢^引哚并[4,3-fg喹啉-9-甲酸(0.2&0.5411111101)、PYBOP(0,307g)、二氯甲烷(10ml)的混悬液的50ml圆底烧瓶中，加入吡咯烷(0.054ml，0.64mmol，1.2当量)和Htinigs碱(0.187ml，1.07mmo1,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40，40g柱料)，用50%乙酸乙酯/己烷作为溶剂进行纯化。分离得到(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氢-4H-丐l味并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺，为米黄色固体。MS/ES:427(M+H)+用类似的方法和适当的胺制备下式化合物其中R!和R2具有表2给出的含义。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>实施例45(6aR,9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg]喹啉-7-甲酸(2_甲氧基-苯基)-酰胺步骤1:((6aR，9R)-7-甲基-4，6,6a,7，8，9-六氢-P引咪并[4，3-fg会啉-9-基)-吡咯烷_1_基-甲酮将30g(111.80mmol)麦角酸溶于400ml二氯甲烷中并冷却至0°C-5°C，加入31.16ml(223.61，2当量)三乙胺和18.66ml(223.61mmol,2当量)吡咯烷，在15分钟内加入1.5当量的丙烷膦酸酐(50%的乙酸乙酯溶液)。将反应混合物在室温下搅拌l小时，然后将其倒在冰上并用二氯甲烷萃取，用Na2S04干燥有机层，蒸发，通过二氧化硅层析用二氯曱烷:甲醇9:1洗脱，纯化残留物(28.6g)，得到((6aR,9R)-7-甲基-4，6，6a，7，8,9-六氩-P引咮并[4，34^喹啉-9-基)-吡咯烷-1-基-甲酮。步骤2:(6aR，9R)-4,6，6a,7，8，9-六氢J引哚并[4，3-fg喹啉-9-基-吡咯烷-l-基國曱酮在(TC，将6g(18.67mmol)步骤1的产物溶于180ml二氯曱烷中，并加入5.522g(22.40mmol，1.2当量)70。/。的间氯过苯甲酸。10分钟后中间体N-氧化物已经形成，加入在12ml甲醇中的2.594g(9.33mmol，0.5当f)FeS04.7H20，除去冷却并将混合物在室温下搅拌。l小时25分钟后用0.1MEDTA溶液(事先调节pH为9)萃取反应混合物，用Na2S04干燥，蒸发，通过硅胶层析，用二氯曱烷:曱醇:氨水93:6:1洗脱进行纯化，得到(6aR，9R)-4，6，6a，7,8,9-六氩-P引味并4，3-fg奮啉-9-基-吡咯烷-l-基-甲酮。步骤3:(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氢-4H-P引哚并4，3-fg喹啉-7-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺将5.087g(16.54mmol)步骤2的产物溶于80ml四氢p夫喃，加入1.79ml(16.5mmol)l-异氰酸根合-2-甲氧基-苯并在室温下搅拌。为捕获过量的异氰酸酯，加入0.3当量的3-氨基-1,2-丙二醇并搅拌2.5小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤反应混合物，用Na2S04干燥，并部分蒸发，结晶得到(6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氢-4H-P引哚并[4，3-fgl奮啉-7國甲酸(2-曱氧基-苯基)-酰胺。MS/ES:457(M+H)+根据类似的方法制备下式的化合物其中Rs具有表3给出的含义。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>实施例565-甲基-9-(哌淀-l-羰基)-6，6a,8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-曱酸苯基酰胺按照类似于实施例45描述的方法，在步骤1中使用2-曱基-麦角酸(代替麦角酸)和哌咬(代替吡咯烷)并在步骤3中使用异氰酸苯酯，制备5-甲基-9-(哌啶-1-羰基)-6,63，8,9-四氢-4EU吲哚并[4，3-fg查啉-7-甲酸苯基酰胺。MS:455(M+H)十实施例579-(吡咯烷-1-羰基)-6,63，8，9-四氢-411-吲哚并[4，34^喹啉-7-曱酸(3-氟-苯基)-酰胺将62mg(0.20mmol)实施例45的步骤2中的产物溶于3ml二氯甲烷中，加入0.14m1(10当量)三乙胺，以及在2ml二氯甲烷中的0.042ml氯曱酸三氯曱酯。30分钟后在室温下加入0.14ml三乙胺(10当量)和0.040ml(2当量)2-氟苯胺。在室温下搅拌22小时后，将反应混合物用100ml二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液分离。将有机层用Na2S04干燥并蒸发。将粗产品通过硅胶层析，用乙酸乙酯/环己烷3:1洗脱进行纯化，得到(6&11，911)-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，6^8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-甲酸(3-氟-苯基)-甲酰胺。MS/ES:445(M+H)+按照类似的方法，使用适当的胺试剂制备下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Rs具有表4给出的含义。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例72(6aR，9R)-5-氯-9画(吡咯烷-l画羰基)國6，6a，8，9曙四氢-4H-吲咪并[4，3-fg会啉曙7國甲酸苯基酰胺将64mg实施例13(0.15mmol)溶于1mlDMF中，加入36mg(0.27mmol,1.8当量)N-氯代琥珀酰亚胺并在室温下搅拌。55分钟后通过二氧化硅层析，用乙酸乙酯洗脱，纯化反应混合物，得到(6aR，9R)-5-氯-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，63，8,9-四氢-411-吲哚并[4，3^^喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS:461(M+H)+实施例73(6311，911)-5-碘-9-(吡咯烷-1-羰基)-6，63，8,9-四氢-411-吲味并[4,348*啉-7-甲酸苯基酰胺按照如实施例72所述的类似方法，使用N-碘代琥珀酰亚胺代替N-氯代琥珀酰亚胺，制备(6aR，9R)-5-碘-9-吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氩-4H-P引哚并[4,3-fg全啉-7-曱酸苯基酰胺。MS:553(M+H)+实施例74(6aR,9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg]喹啉画7画甲酸苯基酰胺步骤1:(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4,6,6a,7，8,9-六氢-P引哚并[4,3-fg]会t9-甲酸将麦角酸(8.05g，30mmol)混悬于二S恶烷中，并滴加加入TFA(放热)进行处理。滴加加入溶于氯仿的溴(1.541111，3011111101，1.0当量)。将反应物冷却至5°C,使产品结晶。通过过滤分离得到(6aR,9R)-5-溴-7-曱基-4,6，63，7,8，9-六氢-11引咮并[4，34^喹啉-9-甲酸，并用乙醚重结晶。Rf=0.5，10%MeOH:DCM,M+H+=346,348，m.p.>245(分解)。步骤2:(6&11，910画5-溴-7-曱基-4，6，6效，7,8，9画六氢-11引哚并[4，34经]奮啉-9画基)-吡咯烷-l-基-曱酮向盛有(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4，6，6&，7，8，9-六氢-吲咮并[4，3-fg会啉-9-甲酸(5.0g，13.38mmol)的DMF(20ml)溶液的50ml圆底烧瓶中，加入HATU(6.10g,16.06mmol，1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入吡洛烷(2.24ml，26.78mmol，2.0当量)，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。使用10。/。曱醇/DCM的TLC显示起始原料已完全转化(用氯仿/TBDM试剂和ITVM吏其可浮见化)。向反应混合物加入4MHCl(150ml)和水(150ml),并加入乙酸乙酯(200ml)。萃取后，将水相用乙酸乙酯(2x200ml)再次萃取并用饱和碳酸氢盐(2x200ml)、水(200ml)、饱和盐7jc(200ml)洗涤合并的萃取物，泵过滤，干燥(MgS04)，真空下浓缩得到深褐色油状物。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40，90g柱料)进行纯化，纯化中用20%乙酸乙酯/己烷逐渐过渡到100%乙酸乙酯然后到5%曱醇/乙酸乙酯，洗脱剂总共超过5升。合并相关流份，真空下浓缩并在50"C下置于高真空烘箱中3小时，以得到(6aR，9R)-5-溴-7-曱基-4，6,6a，7，8，9-六氢-P引哚并[4,3-fg]全啉-9-甲酸和非对映体的混合物。步骤3:((11)-5-溴-7-甲基-7-氧基-4,6，6a，7，8，9-六氢-P引哚并[4，3-fgl壹啉-9-基)-吡咯烷-l-基-曱酮利用超声发生器将l.lg(2.75mmol)步骤2的产物溶于THF(40ml)中，然后使用丙酮/干冰浴将所述溶液冷却至-40'C。分次加入(超过30分钟)m-CPBA(0.640g，3.75mmol，1.35当量)，使所得的深褐色反应混合物回温至O'C，期间恒速搅拌(约1.5小时)。在0匸下将氯化亚铁(II)(0.174g，1.37mmo1，0.5当量)的水(10ml)溶液滴加到反应混合物中。1小时后4仪应混合物緩慢回温至室温，然后继续搅拌2小时。使用20。/o曱醇/DCM的TLC显示N-氧化物中间体已完全耗尽。向反应混合物中加入亚硫酸氢钠(lg)的水(5ml)溶液，然后真空下除去挥发物，得到黑色泡沫状物。使2%甲醇/DCM以每升溶剂增加2%的幅度逐渐过渡到8。/o甲醇/DCM，通过BiotageFlash40系统纯化所述黑色泡沫状物，得到((R)-5-溴-7-甲基-7-氧基-4，6，63，7，8，9-六氢-11引哚并[4，34^会#"9-基)-吡唂烷-1-基-曱酮。步骤4:(6aR，9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg会啉-7-甲酸苯基酰胺将步骤3的产物(0.504g,1.32mmol)溶于无水二氯曱烷(20ml)中，用水-盐浴将溶液冷却至0。C。然后加入Hiinigs碱(0.940ml，0.21mmol)和异氰酸苯酯(0.388ml，3.9mmo1)，使反应混合物回温到室温。继续搅拌16小时。使用20%甲醇/DCM的TLC显示起始原料已完全耗尽。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40,40g柱料)，使用梯度系统进行纯化，所述梯度系统从20%乙酸乙酯/己烷(1升)开始，并逐渐过渡到30%乙酸乙酯/己烷(1升)，然后过渡到50%乙酸乙酯/己烷(1升)，最终为60%乙酸乙酯/己烷(1升)。合并相关流份，真空下浓缩并置于50'C高真空烘箱中3小时。分离得到为无色固体的(6aR，9R)-5-溴-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-p引咮并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺P。MS/ES:505(M+H)+实施例75(6aR,9R)-5-苯基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8，9-四氢-4H-吲咮并4，3-fg]全啉一7-甲酸苯基酰胺向盛有在DME(lml)中的实施例74的产物(0.05g,0.27mmol)的微波反应瓶中加入苯基硼酸(46mg，0.37mmol,1.4当量)和2M碳酸钠(1.50ml)。将反应混合物以氮气吹洗5分钟同时搅拌，然后加入催化剂(30mg)。用经氮气冲洗的乙醇(0.75ml)洗涤瓶壁，再用氮气吹洗反应混合物5分钟。将瓶用瓶帽密封并将反应混合物置于100°C微波下300秒(固定持续时间)。使用10%甲醇/DCM的TLC显示起始原料已全部耗尽(用氯/TBDM试剂和UV使其可视化)。将反应混合物在饱和碳酸氬盐(20ml)和二氯曱烷(20ml)中分配。将有机相直接应用于快速柱上，并通过正相快速柱层析(BiotageFlash40，40g柱料)，使用30%乙酸乙西旨/己烷(1升)逐步过渡到40%乙酸乙西旨/己烷(l升)作为溶剂进4亍纯化。合并相关流份，真空下浓缩并置于50。C高真空烘箱中3小时，分离出产物。MS:503(M+H)+根据类似的方法制备下式的化合物其中R4具有表5中的含义,表5<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例78(6aR,9R)-5-(3-羟基-丙-l-炔)-(9-吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4,3-fg]壹淋-7-甲酸将实施例74的化合物(50mg，0.1mmol)、三苯基膦(3mg，0.001mmol，0.1当量)、^f匕亚铜(lmg，0.005mmol，0.05当量)、三乙胺(lml)、吡咬(lml)的溶液置于5ml微^X应瓶中，然后加入炔丙醇(0.007ml，0.12mmol，1.2当量)，将反应混合物用氮气吹洗5分钟同时搅拌。加入二氯双(三苯基膦)钯催化剂(7mg，0.01mmol，0.1当量)并再将反应物置于氮气吹洗下5分钟。将瓶用瓶帽密封并将反应混合物置于IO(TC微波下300秒(固定持续时间)。LC-MS显示一些转化为产物。将催化剂(7mg，0.01mmol，0.1当量)、炔丙醇(7pl，0.12mmol，1.2当量)和捵化亚铜(I)(lmg，0.005mmol，0.05当量)加入反应混合物中并在IO(TC微波下再反应300秒。LC-MS显示转化进行到起始原料:产物约为1:1的程度。将反应混合物置于100。C下再反应600秒，其后LC-MS显示起始原料基本消耗，转变为产物。通过正相快速柱层析(BiotageFlash40，40g柱料)，用50%乙酸乙酯/己烷(2升)进行纯化。合并相关流份，真空下浓缩并在50。C高真空烘箱中千燥3小时，分离所得产物。MS/ES:481(M+H)+实施例79-乙酸异丙酯将5g(11.72mmol)实施例13的化合物溶于100ml二氯甲烷中。室温下加入30ml40%的氢氧化钠水溶液和400mg卡基三乙基-氯化铵。将反应混合物冷却至0-5。C，加入6.23ml(46.89mmol,4当量)溴代乙酸异丙酯并搅拌1小时。将反应混合物倾倒在冰上并用CH2Cl2萃取，用水洗涤有机层，用Na2S04干燥，并蒸发。残留物通过二氧化硅层析纯化，用叔丁基甲基醚洗脱，得到(6aR,9R)-7-苯基氨基甲酰基-9-(吡咯烷-1-羰基)-6a,7，8，9-四氢-6H-吲哚并[4,3-fg]喹啉-4-基-乙酸异丙酯。MS/ES:527(M+H)+实施例80-乙酸作为合成实施例79产物的副产物，分离得到[(6aR，9R)-7-苯基氨基甲酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7，8，9-四氢-6H-吲哚并4，3-fgl会啉-4-基]-乙酸。MS/ES:485(M+H)十根据类似实施例79的方法制备下式化合物其中R3具有表6中的含义。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根据类似实施例79的方法，以实施例1化合物代替实施例13化合物作为起始原料并使用适当的卣代烷，制备下式化合物其中R3具有表7给出的含义。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>实施例87(6aR，9R)-4-(2-羟基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲咮并[4，3-fg会啉-7-甲酸苯基酰胺将3.99g(7.57mmol)实施例79的化合物溶于100ml四氢吹喃中，并在0-5。C下加入989mg(45.43mmol，4当量)硼氢化锂。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。然后将反应混合物倾倒在水/乙酸混合物上(剧烈释放C02)并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，用Na2S04干燥并蒸发。将残留物通过二氧化硅层析，用二氯甲烷:曱醇95:5洗脱进行纯化，得到所期的(6aR，9R)-4-(2-羟基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲咪并[4，3-fg壹啉-7-甲酸苯基酰胺的^-异构体。MS/ES:471(M+H)+实施例88(6aR,9R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a,8,9-四氢-4H-P引咪并[4，3-fgl喹啉-7-曱酸苯基酰胺步骤1:曱苯-4-磺酸2-[(6aR，9R)-7-苯基氨基曱酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7，8，9-四氢-6H-P引哚并W，3-fgl壹啉-4-基-乙基酯将1.12g(2.38mmol)实施例87的化合物溶于40ml二氯甲烷中，在室温下加入437mg(3.58mmol,1.5当量)二甲基^Jj"比咬并将混合物冷却至0-5。C。加入683mg(3.589mmol，1.5当量)4-甲基-苯磺酰氯，并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物倾倒在冰和一些6N的硫酸上并用二氯曱烷萃取。将有机层用Na2S04干燥并蒸发。将残留物用二氧化硅层析纯化，得到甲苯-4-磺酸2-[(6aR，9R)-7-苯基氨基曱酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6a，7,8,9-四氢-6H-P引哚并4，3-fgl奮水4-基-乙基酯。步骤2:(63议，911)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l画^J0-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4，34^壹#~7-曱酸苯基酰胺将80mg(0.128mmol)步骤1的产物和1ml吗啉在室温下搅拌16小时。通过硅胶层析，用丙酮:环己烷6:4洗脱，纯化反应混合物，得到(6aR，9R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氢-4H-P引哚并[4，3-fg会淋-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:540(M+H)+才艮据与实施例88步骤2的类似方法制备下式化合物其中R3具有表8给出的含义。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>实施例97(6aR，9R)-4-乙酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并4，3-fg壹琳-7-甲酸苯基酰胺将80mg实施例13的化合物(0.18mmol)和69mg(0.56mmol,3当量)二甲基氨基嘧啶溶于3ml二氯乙烷中，加入0.036ml(0.37mmol，2当量)乙酸酐。将反应混合物在65。C搅拌4小时。在二氯甲烷和饱和碳酸氬盐水溶液间分离反应混合物。将有机层用Na2S04干燥并蒸发。将粗产物通过二氧化硅层析，用二氯曱烷:甲醇97:3洗脱，进行纯化，得到(6aR，9R)-4-乙酰基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-P引味并14，3-fgl喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:469(M+H)+实施例98(6aR，9R)-4-羟基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲咮并[4，3-fgl喹啉-7-甲酸苯基酰胺步骤1:(5aS，6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-5，5a，6，6a，8，9-六氢-4H-吲味并[4，3-81喹淋-7-甲酸苯基酰胺将351mg(0.82mmol)实施例13的化合物溶于6ml三氟乙酸中并加入0.407ml(2.47mmol，3当量)三乙1^:烷。将反应混合物在室温下搅拌1小时10分钟。然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液分离反应混合物，用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥并蒸发，用叔丁基甲基醚结晶，得到(5aS,6aR，9R)-9-(吡咯烷-l-羰基)-5，5a，6,6a，8，9-六氢-4H-吲咮并4，3-fg]奮淋-7-甲酸苯基酰胺。步骤2:(6aR，9R)-4-羟基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8,9-四氬-4H-丐j哚并4，3画fg唾啉-7-甲酸苯基酰胺将212mg(0.49mmol)步骤1的产物溶于12ml曱醇中，并加入41mg(0.12mmol，0.25当量)在几滴水中的鵠酸钠脱水物。然后在0'C加入670pi30%H202(10当量)并在室温下搅拌50分钟。用二氯曱烷和饱和碳酸氢盐水溶液分离反应混合物，用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥并蒸发，并通过二氧化硅层析，用叔丁基甲基醚:环己烷9:1洗脱，进行纯化，得到(6aR，9R)-4-羟基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6，6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4,3-fg]喹啉-7-曱酸苯基酰胺。MS/ES:441(M+H)+实施例99(6aR，9R)-4-甲氧基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a,8，9-四氢國4H-P引哚并[4,3-fg奮啉-7-甲酸苯基酰胺将17mg(0.038mmol)实施例98的化合物溶于2ml甲醇和二氯曱烷(l:l)中，将新制重氮甲烷溶液蒸餾通入反应混合物中IO分钟，直到黄色持续存在。将反应混合物蒸发并通过二氧化硅层析，使用叔丁基甲基醚:环己烷9:1作为洗脱剂进行纯化。通过蒸发使产物结晶，得到(6aR,9R)-4-甲氧基-9-(吡咯烷-l-羰基)-6,6a，8，9-四氢-4H-吲哚并[4，3-fg喹啉-7-甲酸苯基酰胺。MS/ES:458(M+H)+以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的式I化合物具有有价值的药理学性质，例如作为CXCR3拮抗剂，例如在体外试验中所表明的，并因此可用于治疗。a)CXCR3膜结合试验配体结合试验是用来识别与CXCR3表达膜结合的I-TAC抑制剂的。由用人CXCR3转染的CHO细胞制备细胞膜。使用闪烁接近测定(ScintillationProximityAssay)(SPA)技术(AmershamPharmaciaBiotech)评价125I标记的CXCR3配体(例如I-TAC(CXCL11))与CXCR3的结合。将緩冲液或化合物的系列稀释物与标记的CXCR3配体(例如I-TAC)、CXCR3表达膜和WGA包被的PVT珠在室温下孵育2小时。然后将板离心并在Topcount(Packard)仪器中计数。报告达到50%的125I配体结合抑制所需的化合物浓度的数据。在此试验中，式I化合物具有l(iM-lnM的ICso值。例如，实施例18、23、43、59和79的化合物分别具有54、61、23、43和145nM的IC50,b)CXCR3功能试验-Ca"动员在CXCR3转染的L1.2细胞(小鼠前B细胞系)中评价CXCR3配体诱导的Ca"动员。为此，将细胞栽荷C^+敏感的荧光物Fhio-4(分子探针)。洗涤后，将细胞与低分子量抑制剂在室温下预孵育2小时。在加入CXCR3配体(例如I-TAC)后，在焚光成像读板仪(FLIPR)中监测细胞内的Ca"的瞬时增加。在CXCR3拮抗剂存在下，以ICs。值报告CXCR3配体诱导的Ca2+动员抑制作用，即将最大Ca"响应降至50。/。的化合物浓度。在本试验中，式I化合物具有lpM-lnM的ICso值。例如，实施例18、23、43、59和79的化合物分别具有18、8、16、20和53nM的IC50。c)CXCR3功能试验_趋化性使用带有聚碳酸酯膜(具有5|am直径的孔)的96孔一次性趋化性测定仪(MultiscreenMIC，Costar),评价由CXCR3配体(例如I-TAC)诱导的定向细胞迁移。将趋化因子(例如I-TAC)置于腔室的底孔中并将细胞(例如CXCR3转染的L-1.2细胞)置于趋化性测定仪的顶部隔室中。使跨越多孔膜的细胞迁移在37'C下进行4小时。通过流式细胞仪对从顶部隔室迁移到底部隔室的细胞进行定量。当测试低分子量抑制剂时，以同样的浓度向两个隔室中加入化合物。测试化合物的系列稀释物，以评价其对CXCR3依赖的细胞迁移的抑制作用。以ICso才艮告导致迁移的细胞减少50%的低分子量CXCR3抑制剂的浓度。在此试验中，式I化合物具有l|iM-lnM的IC50值。例如，实施例18和43的化合物分别具有74和75nM的ICso。d)在鼠科动物模型中进行的实验表明在缺少功能性CXCR3的情况下，实验性损伤(例如由同种异体移植诱发)后的脉管壁重塑显著减少。因此，式I4匕合物可用于预防和/或治疗由趋4匕因子受体(例如CXCR3)和其配体间相互作用介导的疾病或病症.所迷疾病或病症例如自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疳、桥本(Hashimoto)氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其并发症、血管炎、恶性贫血、Sjoegren氏综合征、葡萄膜炎、银屑病、斑秃等；过敏性疾病例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎；任选与潜在异常反应有关的炎性疾病，例如炎性肠病、克罗恩(Crohn)氏病或溃痴性结肠炎、内源性哞喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎，另外还包括湿奢性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导疾病的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克等；癌症，例如实体瘤或淋巴癌，例如T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、转移或血管生成；感染性疾病，例如中毒性休克(例如由超抗原诱发的)、脓毒性休克、成人型呼吸窘迫综合征；或移植，比如急性或慢性器官、组织或细胞同种或异种移植排斥或移植物功能延迟恢复。移植意为例如细胞、组织或实体器官(例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心和肺、肾、肝、肠、胰腺、气管或食道)的同种或异种移植。慢性排斥也称为移植血管性疾病。对于以上用途而言，所需剂量当然可根据给药模式、被治疗的具体病症和所期效果而变化。总体而言，每日约0.01到10mg/kg体重剂量，可得到系统性令人满意的结果。对大型哺乳动物(例如人)而言，推荐的日剂量为约0.5mg到约1000mg，该剂量可以方便地给药，例如以至多每日4次分剂量给药或以緩释形式给药。适当的用于口服给药的单位剂型包含约1-500mg的活寸生成分。式I化合物可通过任何常规途径给药，尤其是肠内给药，例如口服，例如以片剂或胶嚢形式；或胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式；局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、膏剂或乳骨剂的形式；或以鼻内或栓剂的形式给药。可以用常规方法通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合而生产药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。式I化合物可以以游离形式或药学上可接受的盐形式(例如上面指出的)给药。这些盐可以用常规方法制备，并具有与游离化合物相同级别的活性。根据前述内容，本发明还提供1.1预防或治疗需要此治疗的患者中的由趋化因子受体和其配体相互作用介导的病症或疾病(例如上述指出的)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者；1.2预防或治疗需要此治疗的患者中的炎性或自身免疫性疾病(如上面所指出的)的方法，该方法包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者；2.用作例如上述1.1或1.2下指出的任何方法中的药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。3.药物组合物，例如用于如上述1.1或1.2中的任何方法中的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及其药学上可接受的稀释剂或载体。4.用于制备上述1.1或1.2中的任何方法中使用的药物组合物的式I化合物或其药学上可接受的盐。式I化合物可单独作为活性成分给药或例如作为佐剂与其它药物一起给药，所述其它药物为例如免疫抑制或免疫调节方案中的药物或其它抗炎药，它们是例如用于治疗或预防同种或异种移植的急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性病症的药物；化疗药或抗感染药，例如抗病毒药，例如抗逆转录病毒药或抗生素。例如，式I化合物可与以下药物組合使用钙依赖磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK506;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素类似物(rapalog),例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;具有免疫抑制性质的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；吗替麦考酚酸酯；15-去氧精胍霉素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制剂同系物、类似物或衍生物；S1P受体激动剂或调节剂，例如FTY720或其类似物；PKC抑制剂，例如在WO02/38561或WO03/82859中公开的，例如实施例56或70的化合物；白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、0X40、4-1BB或其配体的单克隆抗体，例如CD154，或其拮抗剂；其它的免疫调节化合物，例如至少具有CTLA4胞外域的一部分的重组结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少胞外域部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y;粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗趋化因子抗体，例如抗MCP-1抗体或趋化因子受体抗体或低分子量趋化因子受体拮抗剂。在式I化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎或化疗药物联合给药时，共同给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗药物的剂量当然可根据共同给药的药物类型(例如其为甾族化合物还是钩依赖磷酸酶抑制剂)、给药的具体药物、被治疗的病症等而变化。根据前述内容，另一方面，本发明还提供5.上述定义的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物和至少另一种药物共同给药(例如同时或依次)，所述另一种药物例如为免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗感染药或化学治疗药(例如上述指出的)。6.药物组合产品，例如药盒(kit)，该药物组合产品包含a)第一种药物，其为CXCR3拮抗剂，例如本文中所公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，和b)至少一种共同给药药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗感染药或化疗药。所述药盒可以包括其给药说明书。本文中使用的术语"共同给药"或"组合给药"或类似术语意在包括将所选择的治疗药物给药至单个患者，并包括治疗方案，其中所述治疗药物并非必须通过同样的给药途径或在同时给药。本文中^f吏用的术语"药物组合产品"意指由混合或组合多种活性成分而得到的产品，且其包含活性成分的固定和非固定组合。术语"固定组合"意指将活性成分(例如式I化合物和共同给药药物)同时以单一实体或剂型给药至患者。术语"非固定组合"意指将活性成分(例如式I化合物和共同给药药物)作为独立的实体同时、并存地或依次(没有特定时间限制地)给药至患者，其中这类给药向患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也用于鸡尾酒(cocktail)疗法，即给予3种或更多种的活性成分。权利要求1.游离形式或盐形式的式I化合物id="icf0001"file="S2006800186451C00011.gif"wi="43"he="44"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2各自独立地为H、任选被R10和/或R11取代的苯基或苯基-C1-4烷基、任选被R10和/或R11取代的杂芳基或杂芳基-C1-4烷基、任选被R10和/或R11取代的杂芳基N-氧化物、任选被R10取代的C1-C8烷基、任选被R10取代的C2-C8烯基、任选被R10取代的C2-C8炔基、任选被R10取代的C3-C8环烷基或任选被R10取代的C4-C8环烯基；或者R1和R2同与其连接的氮原子一起形成任选被R10取代的3-8元环，所述环除上述氮原子外还含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；其中R10代表独立选自以下基团的1至4个取代基C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、苯基、杂芳基、杂芳基N-氧化物、F、Cl、Br、I、OH、OR9、OCOR9、OCOOR9、OCONHR9、OCONR9R9、OSO2R9、COR9、COOH、COOR9、CONH2、CONHR9、CONR9R9、CF3、CHF2、CH2F、C1-4烷基NH2、C1-4烷基NHR9、C1-4烷基NR9R9、CN、NO2、NH2、NHR9、NR9R9、NHCOR9、NR9COR9、NHCONHR9、NHCONH2、NR9CONHR9、NR9CONR9R9、NHCOOR9、NR9COOR9、NHSO2R9、N(SO2R9)2、NR9SO2R9、SR9、SOR9、SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2NR9R9；或者R10为连接于苯基或杂芳基的碳原子上的＝O，或者，如果S原子存在的话，R10可为连接于杂芳基的相同S原子的一个或两个＝O；R11代表两个相邻的取代基，其形成4-7元非芳香环，该环任选包含至多两个独立选自N、O和S的杂原子；每个R9独立地为C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-杂芳基或CF3；或者两个R9与其相连的N原子一起形成任选被R10取代的4-8元环，该环除了上述N原子以外还含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；R3是H、OR1、CH2R1R2、(CH2)1-2NR1R2、CH2-CH2-OR1、CH2-CO-NR1R2或CO-CH2R1R2；R4是F、Cl、Br、I、OR1、NR1R2或者具有R1的给定含义之一；并且R5具有R1的给定含义之一。2.制备根据权利要求l的式I化合物的方法，该方法包括a)为制备其中R3和R4各自为H的式I化合物，使式II化合物其中I^和R2定义同上，与脲形成剂反应；或b)为制备其中R3和R4各自为H的式I化合物，使式III化合物或其官能衍生物酰胺化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rs如上所定义；或c)为制备其中R3和R4各自均不为H的式I化合物，将其中R3和R4各自均为H的式I化合物进行转化；并且如果需要的话，将所得的游离形式的式I化合物转化为所需的盐形式的式I化合物，或将所得的盐形式的式I化合物转化为所需的游离形式的式I化合物。3.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。4.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求l的式l化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其药学上可接受的稀释剂或栽体。5，根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗由趋化因子受体和其配体间的相互作用介导的病症或疾病的药物中的用途。6.组合产品，该组合产品包含a)第一种药物，该药物为根据权利要求l的式I化合物或其药学上可接受的盐，和b)至少一种共同给药的药物。7.预防或治疗需要此治疗的患者中的由趋化因子受体和其配体间的相互作用介导的病症或疾病的方法，该方法包括将有效量的根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者。全文摘要本发明公开了以游离形式或盐形式存在的式(I)麦角灵衍生物，其用于预防或治疗由趋化因子受体和其配体间的相互作用介导的病症或疾病，在式(I)中，R₁和R₂各自独立地为H、任选被R₁₀和/或R₁₁取代的苯基或苯基-C_1-4烷基、任选被R₁₀和/或R₁₁取代的杂芳基或杂芳基-C_1-4烷基、任选被R₁₀和/或R₁₁取代的杂芳基N-氧化物、任选被R₁₀取代的C₁-C₈烷基、任选被R₁₀取代的C₂-C₈烯基、任选被R₁₀取代的C₂-C₈炔基、任选被R₁₀取代的C₃-C₈环烷基或任选被R₁₀取代的C₄-C₈环烯基；或者R₁和R₂同与其连接的氮原子一起形成任选被R₁₀取代的3-8元环，所述环除上述氮原子外还含有至多2个独立选自N、O和S的杂原子；R₃是H、OR₁、CH₂R₁R₂、(CH₂)_1-2NR₁R₂、CH₂-CH₂-OR₁、CH₂-CO-NR₁R₂或CO-CH₂R₁R₂；R₄是F、Cl、Br、I、OR₁、NR₁R₂或具有R₁的给定含义之一；并且R₅具有R₁的给定含义之一。文档编号C07D457/06GK101184754SQ200680018645公开日2008年5月21日申请日期2006年5月29日优先权日2005年5月31日发明者F·格利克曼,G·托马,H-G·策尔韦斯,I·刘易斯,J·科瓦里克,M·施特赖夫,R·巴特里申请人:诺瓦提斯公司