专利名称：用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用的制作方法
用于治疗疾病的人甲酰基肽受体的拮抗作用
背景技术：
嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞是在免疫响应中起重要作用的血液细胞。嗜酸性粒细胞为免疫细胞，除了它们在对抗寄生虫感染中的作用外，嗜酸性粒细胞与多种免疫疾病和变应性疾病有关。它们在骨髓中形成，并迁移进入血液。未经刺激的循环性嗜酸性粒细胞在血流中维持8-12小时。有多种因子调节嗜酸性粒细胞分化，所述因子包括IL-3、IL-5、和GM-CSF。特别地，动物模型首先表明了 IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓向血流和向肺的扩散和迁移中起主导作用。哮喘是一种病因学复杂且缺乏了解的高度流行的变应性疾病。尽管存在多种动物(例如小鼠)模型，没有一种动物模型能够准确提供该疾病的所有生理学和病理学特征。尽管如此，明确的是嗜酸性粒细胞为所涉及的免疫效应细胞之一，此观察结果与嗜酸性粒细 胞在患有特应性哮喘或变应原相关性哮喘的患者的气道粘膜中数量上升相一致。实际上，已采用拮抗IL-5信号传导的抗体进行了临床试验。在数个此类研究中，施用此类抗体已经产生了循环性嗜酸性粒细胞的显著而持久的减少。并且，肺组织的重塑是哮喘患者一个主要特征。据认为该重塑长期去除哮喘患者的气道的响应性。尽管该重塑的确切病因学尚未得到充分了解，广泛认为嗜酸性粒细胞的长期局部化活性起重要作用。高嗜酸性粒细胞综合征(HES)以嗜酸性粒细胞的持续的水平升高为特征，从而造成呼吸、心脏、皮肤和胃肠道问题。还在多种嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病(EGID)中观察到嗜酸性粒细胞在胃肠道中的累积，所述疾病包括嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道反流病。在每种情况中，已显示嗜酸性粒细胞的局部化浸润在所述疾病或病症的病因学或病理生理学中起作用(由Hogan和Rothenberg综述，2006年)。瑞利珠单抗(reslizumab),为抗IL_5的人源化单克隆抗体，目前处于用于治疗嗜酸性粒细胞食管炎和哮喘的临床试验中。已在数个考察瑞利珠单抗在治疗嗜酸性粒细胞食管炎的研究中证实了临床疗效。并且，另一种抗IL-5的人源化单克隆抗体美泊利单抗(mepolizumab)已显示在HES治疗中有效,并且正被开发为用于此适应症的罕见病用药(orphan drug)。然而，仍然需要嗜酸性粒细胞相关疾病和病症的治疗剂，所述疾病和病症例如变应性疾病、胃肠道疾病、或免疫疾病。嗜中性粒细胞通过作为迁移至感染位点的首要细胞之一而在对抗感染的防御中起关键作用。它们大量存在于血液中，但不存在于正常组织中。经趋化募集至感染位点并通过多种信号传导分子梯度(例如化学引诱剂、白介素、趋化因子，其以纳摩尔浓度刺激细胞受体)活化后，嗜中性粒细胞活化导致脱粒，从而释放一系列蛋白水解酶和氧化产物，包括臭氧和过氧化氢。尽管这些事件代表了固有免疫响应的重要生理学部分，但是有数个病理病况与不适当或过度的嗜中性粒细胞活化相关，从而导致组织过度损伤。过度或不适当的嗜中性粒细胞响应可能是有害的，并且在多种医学重要疾病和病症的病因学、病理生理学、或征候学中起关键作用，所述疾病和病症中的许多种很少具有(如果有的话)任何理想或有效的治疗选择。嗜中性粒细胞的响应受多种内源性和外源性因子调节。然而在每种情况中，都必须存在一种平衡，使得允许具有足以响应于感染的稳健的响应，但是未达到不必要或不利地破坏或损伤宿主组织的程度。并且，炎性响应应该是自我减弱的，从而在已经消除了侵害或感染生物体时消退。这种减弱对于目标组织的健康以及对于与局部组织损伤相关的和与感染和免疫响应相关的愈合过程至关重要。囊性纤维化(CF)是白种人中最为普遍的遗传性疾病。在其发病机制中，气道炎症是主要因素，其中肺组织破坏是造成发病率和死亡率的最大成因。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)慢性肺部感染也是该疾病的特征,几乎所有CF患者的肺部都在三岁之前被此生物体定殖。CF患者的此类感染引发不伴有细菌清除的显著的嗜中性粒细胞响应。抗生素疗法通常具有随着时间而减弱的有限效果。目前CF的治疗大部分根据症状进行，包括抗生素疗法以对抗细菌感染；物理疗法以从气道去除黏性粘膜；施用胰酶以补充胰腺功能的损耗(可见于至少85%的患者中)；施用粘液溶解剂；以及饮食调节以优化能量摄取。短期的高剂量布洛芬或其它抗炎剂可以在解决CF肺特有的深度和拖延的炎症中有作用，但是对肝和其它器官(尤其是在儿童患者 中)的毒性阻碍了它们的长期使用。类似地，皮质类固醇疗法具有某些效用，但是副作用妨碍它们广泛或普遍使用。然而，抗炎药在CF患者中的效用确实证实了将解决炎症作为有效疗法的关键模式的可取性和效用。仍然需要嗜中性粒细胞相关疾病和病症的治疗剂，所述疾病和病症例如CF、COPD和肺气肿。
发明内容
仍然需要嗜酸性粒细胞相关的和嗜中性粒细胞相关疾病和疾病的新的治疗和疗法。并且需要可用于治疗或预防或改善变应性疾病、胃肠道疾病、免疫疾病、炎症、CF、COPD和肺气肿的一个或多个症状的化合物。此外，需要用于调节嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的活性的方法。因此，在一个方面，本发明提供了式I的环孢菌素H衍生物。在一个实施方案中，所述环孢菌素H衍生物在放射性核素结合竞争或其它适合的定量甲酰基肽受体结合测定中具有至少IuM的IC500在另一个方面，本发明提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。FPR拮抗剂可以是免疫结合剂或核酸适体。所述免疫结合剂还可以是抗-FPR抗体。在另一个方面，本文提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。在又一个方面，本文提供了治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。所述嗜酸性粒细胞相关疾病可以是免疫疾病，例如湿疹、皮炎、或牛皮癣，或者是变应性疾病，例如哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征，或者是嗜酸性粒细胞相关胃肠道疾病。变应性疾病的非限制性实例包括嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病和胃肠道回流病。可以理解，在呼吸性疾病的情况中，此种治疗还可以产生受治疗患者的气道重塑的变化(即抑制或延迟)。因此，本文公开的FPR抑制剂介导的治疗的所有方面和实施方案都可能包括、但不限于气道重塑的减弱或延迟。在另一个方面，本文提供了抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。在另一个方面，本文提供了抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。在又一个方面，本文提供了用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H,使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
在再一个方面，本文提供了降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述细胞是骨髓细胞。在又一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H,使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。在一个实施方案中，所述细胞是骨髓细胞。在另一个方面，本文提供了降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。在又一个方面，本文提供了用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用式I的环孢菌素H衍生物。在再一个方面，本文提供了用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用环孢菌素H或二氢环孢菌素H。循环性嗜酸性粒细胞的水平可以小于用于诊断具有高嗜酸性粒细胞综合征的所述受试者所需的量。在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积或活化被降低。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。在另一个实施方案中，所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积被降低。所述位点例如可以是胃肠道、肺或皮肤。在一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道回流病。在另一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癖。在另一个方面，本文提供了用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H,使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或者局部嗜酸性粒细胞数量的疾病相关的位点处的累积被降低。所述位点例如可以是胃肠道、肺或皮肤。在一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自哮喘，包括 变应原相关性哮喘、遗传性哮喘、和特应性哮喘；或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，包括肺气肿和慢性阻塞性支气管炎。在另一个实施方案中，所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。在另一个实施方案中，与全身性或局部的类固醇组合施用式I的环孢菌素H衍生物、环孢菌素H、或二氢环孢菌素H。在另一个实施方案中，与拮抗IL-5信号传导的抗体(例如瑞利珠单抗或美泊利单抗)组合施用式I的环孢菌素H衍生物、环孢菌素H、或二氢环孢菌素H。在另一方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是CsH或二氢CsH。在另一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。在另一个方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H、二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。在又一个方面，本文提供了治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。在一个实施方案中，所述COPD选自慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、和肺气肿或其组合。在再一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。在另一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。在另一个方面，本文提供了治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。
在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。在一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是二氢环孢菌素H (二氢CsH)。在另一个实施方案中，所述FPR拮抗剂是免疫结合剂(例如抗-FPR抗体)或核酸适体。在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。在另一个方面，本文提供了治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的环孢菌素H衍生物。在一个实施方案中，待治疗的炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、COPD,肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、痤疮、以及由不利的、过度 的或不适当的嗜中性粒细胞活化弓I起的疾病或与不利的、过度的或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病、或这些疾病的组合。在一个实施方案中，所述胃肠道炎症为炎性肠病(IBD)或克罗恩病。待治疗的此疾病还可以选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(Ch6diak-Higashi综合征，CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。在另一个实施方案中，待治疗疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。在另一方面，本文提供了治疗任意前述炎性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
图I为二氢环孢菌素H的LC-MS图谱。图2示出了放射性核素结合竞争测定的结果，其中使用fMLF肽作为内标，该结果显示了二氢CsH是hFPR的强抑制剂，比较CsH的6. 85nM的IC50 (图2A)，二氢CsH的估测的 IC50 为 7. 99nM(图 2B)。
具体实施例方式环孢菌素H(CsH)已知是甲酰基肽受体的特异性拮抗剂(Wenzel-Seifert等人，1991年；ffenzel-Seifert和Seifert, 1993年)。本文提供了 FPR拮抗剂用于治疗嗜酸性粒细胞相关的和嗜中性粒细胞相关的疾病和病症的治疗用途，所述疾病和病症包括上文列出的那些。在优选实施方案中，此类拮抗剂包括起到强且特异的FPR拮抗剂(例如二氢CsH和式I的化合物)作用的CsH及其衍生物。本发明的环孢菌素以下述剂量施用所述剂量产生循环性嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞的减少或者嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞在与嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞功能或局部细胞数量提高的疾病相关的位点处的降低，或者产生嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞在此类位点处的活化的降低。本发明的化合物在一个方面，本发明提供了式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物
权利要求
1.式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物 R1 H H 9I ^ R5-H ^13 O \ H h O (jh R15 O H R11 (I) 其中 R1是 R28r21R2 d27^^R26A ^ R,o\ ￠1 ^ruxi或 wv R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基； R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基； R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、或氨基-C1-C6烷基； R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基; R21是H、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或苯基； R23是H或C1-C6烷基； R24是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-NHR21、羟基或C1-C6烷氧基； R25是C1-C6烷基； 其中R21、R24和R25任选地被-OH、-CHO、或-CO2H取代一次或多次；并且 其中R21、R22、R24和R25的任意两个相邻碳原子可以与氧原子一起形成环氧化物； R22、R26、R27、R28和R29独立地是H、卤素、氰基、硝基、甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR30、-C (0) R30、-OC (0) R30、-C (0) OR30、-S (0) R30、-SO2R30、-SO3R30、-OSO2R30、-OSO3R30、-PO2R30R31、-OPO2R30R31、-PO3R30R31、-OPO3R30R31、-N (R30) R31、-C (0) N (R30) R31、-C (0) NR30NR31SO2R32、-C (0)NR30SO2R32、-C (0) NR30CN^-SO2N (R30) R31、-SO2N (R30) R31、-NR32C (0) R3 、-NR32C (0) OR30 或-NR32C (0)N (R30) R31 ;或者R26和R27 —起是-0-;或者R28和R27 —起或R22和R26 —起独立地是_0_ ;或者R22 和 R29 一起是-0-;或者 R28 与其键合的碳一起是-C ( = 0) R30、-C02R3。、-CH2OR'-CH2OC (0)R30、-CH (OR3。) 2、-C (O)N (R3ciR31)、-C ( = NR31) R3ci、-C ( = NOR31) R3 、或-C ( = NNR31) R30 ;条件是R27和R28、R26和R27、或者R22和R26中的至少一对不形成环；并且 R30> R31和R32各自独立地是-H或任选地取代的脂肪族、脂环族、苄基或芳基，或者-N(R3tl)R31 —起是任选地取代的杂环基，或者-CH(OR3tl)2 —起是环状缩醛基团。
2.根据权利要求I的环孢菌素H衍生物，其中R1是
3.根据权利要求I的环孢菌素H衍生物，其中R1是
4.根据权利要求I的环孢菌素H衍生物，其中R1是
5.根据权利要求I的环孢菌素H衍生物，其中R2、R12、R4、R5、R13、R8、R14、R15和R11是C1-C6烧基。
6.根据权利要求I的环孢菌素H衍生物，其中 R2是乙基； R4是异丁基； R5和R11是异丙基；并且 R8、R12、R13、R14 和 R15 是甲基。
7.式I的环孢菌素H衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物
8.根据权利要求7的环孢菌素H衍生物，其中 R1 是 CH (OH) CH (CH3) CH2CH2R17R18 ； 其中R17 是-CHCHCH2CH2-、-CHCHCH2C (0) -、- (CH2) 4_ 或-(CH2) 3C (0)-;和R18 是 OH、OCH3> 0 (乙酰基)、NH2、NH (CH2CH3)或 NH (乙酰基); R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或羟基-C1-C6烷基； R4、R5和R11独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基； R8是C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或氨基-C1-C6烷基； R12、R13、R14和R15独立地是H或甲基。
9.根据权利要求7或8的环孢菌素H衍生物，其中R1是
10.根据权利要求7-9中任一项所述的环孢菌素H衍生物，其中 R2是乙基； R4是异丁基； R5和R11是异丙基；并且 R8、R12、R13、R14 和 R15 是甲基。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，其中所述环孢菌素H衍生物在放射性核素结合竞争或其它合适的定量甲酰基肽受体结合测定中具有至少I U M的IC500
12.—种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法,所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得受试者得到治疗。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
15.—种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法,所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关疾病是免疫疾病或变应性疾病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述免疫疾病选自湿疹、皮炎、和牛皮癣。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述变应性疾病选自哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征、或嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病和胃肠道回流病。
20.一种治疗患有嗜酸性粒细胞相关疾病的受试者的方法,所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得受试者得到治疗。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关疾病是免疫疾病或变应性疾病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫疾病选自湿疹和皮炎、以及牛皮癣。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述变应性疾病选自哮喘、枯草热、高嗜酸性粒细胞综合征、或嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞相关的胃肠道疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、特应性皮炎、炎性肠病和胃肠道回流病。
25.—种抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
28.一种用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
29.一种用于抑制受试者的甲酰基肽受体活性的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被抑制。
30.一种降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
33.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述细胞是骨髓细胞。
35.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞迁移的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞迁移被降低。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞是骨髓细胞。
37.一种降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
40.一种用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物。
41.一种用于降低受试者的循环性嗜酸性粒细胞水平的方法，所述方法包括，以足以降低所述受试者的所述循环性嗜酸性粒细胞水平的量给所述受试者施用环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述循环性嗜酸性粒细胞水平小于诊断具有高嗜酸性粒细胞综合征的所述受试者所需的量。
43.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或活化或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
44.根据权利要求43的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
45.根据权利要求44的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
46.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是胃肠道。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是肺。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自嗜酸性粒细胞肠胃炎、变应性结肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、炎性肠病、和胃肠道回流病。
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述位点是皮肤。
51.根据权利要求46所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
52.一种用于降低受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者降低受试者的局部嗜酸性粒细胞数量的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H,使得所述受试者的嗜酸性粒细胞在与涉及提高的嗜酸性粒细胞功能的疾病相关的位点处的累积或者局部嗜酸性粒细胞数量被降低。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是胃肠道。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是肺。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自哮喘，包括变应原相关性哮喘、遗传性哮喘、和特应性哮喘；或慢性堵塞性肺部疾病(COPD)，包括肺气肿和慢性阻塞性支气管炎。
56.根据权利要求52所述的方法，其中所述位点是皮肤。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述涉及提高的嗜酸性粒细胞功能或局部嗜酸性粒细胞数量的疾病选自皮炎、湿疹、和牛皮癣。
58.根据权利要求15、20、28-29、33、33、40、41、46或52中任一项所述的方法，其中与全身性或局部的类固醇组合施用所述环孢菌素H衍生物、环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
59.根据权利要求15、20、28-29、33、33、40、41、46或52中任一项所述的方法，其中与拮抗IL-5信号传导的抗体组合施用所述环孢菌素H衍生物、环孢菌素H或二氢环孢菌素H。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述抗体是瑞利珠单抗或美泊利单抗。
61.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是CsH或二氢CsH。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
65.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H、二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
66.一种治疗患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的环孢菌素H衍生物，使得所述受试者得到治疗。
67.根据权利要求61至66中任一项所述的方法，其中所述COPD选自慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、和肺气肿、或其组合。
68.一种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
71.一种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的环孢菌素H或二氢环孢菌素H，使得所述受试者得到治疗。
72.—种治疗患有肺气肿的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，使得所述受试者得到治疗。
73.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的甲酰基肽受体(FPR)拮抗剂，使得所述受试者得到治疗。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是二氢环孢菌素H( 二氢CsH)。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述FPR拮抗剂是免疫结合剂或核酸适体。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫结合剂是抗-FPR抗体。
77.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H、或其药学上可接受的盐和溶剂化物，使得所述受试者得到治疗。
78.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，使得所述受试者得到治疗。
79.根据权利要求73至78中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、COPD、肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、以及由不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化引起的疾病或与不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病、或这些疾病的组合。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述胃肠道炎症为炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述具有不利的或不适当的嗜中性粒细胞活化的疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
83.一种治疗患有炎性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的二氢环孢菌素H。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述炎性疾病选自急性肺部炎症、慢性肺部炎症、C0PD、肺气肿、胃肠道炎症、急性皮肤炎症、痤疮、特应性皮炎、湿疹、嗜中性粒细胞皮肤病、红斑痤疮、牛皮癣、腹膜炎、缺血再灌注损伤、嗜中性粒细胞疾病、囊性纤维化、以及由不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化引起的疾病或与不利的、过度的、或不适当的嗜中性粒细胞活化相关的疾病，或这些疾病的组合。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述胃肠道炎症是炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
86.根据权利要求83所述的方法，其中所述疾病选自慢性肉芽肿病、契-东二氏综合征(CHS)、白细胞粘附缺陷、高IgE综合征(Jobs综合征)、和其它嗜中性粒细胞介导的炎症。
87.根据权利要求84所述的方法，其中所述具有不利的或不适当的嗜中性粒细胞活化的疾病是囊性纤维化、炎性肠病(IBD)或克罗恩病。
全文摘要
本发明涉及嗜酸性粒细胞功能和嗜中性粒细胞功能的调节剂和此类调节剂用于治疗嗜酸性粒细胞相关疾病和嗜中性粒细胞相关疾病的用途。
文档编号A61K31/549GK102803234SQ201080034496
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月2日 优先权日2009年6月2日
发明者J·D·本森 申请人:霓坎制药有限责任公司