肽去甲酰酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，所述化合物制备和治疗细菌感染的方法和细菌肽去甲酰酶(PDF)活性的抑制。
【专利说明】肽去甲酰酶抑制剂
发明领域
[0001]总体上，本发明涉及PDF抑制剂化合物，其为一类具有新的作用模式的抗菌剂，涵盖广谱病原体。本发明的化合物可用作细菌肽去甲酰酶(HF)活性的抑制剂，且用于治疗相关的细菌感染。
[0002]具体地，本发明涉及新的分别地式(I)至(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐，相应的中间体，制备方法及其药物组合物。
[0003]本发明还涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的分别地式(I)至(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐，或相应的药物组合物。
[0004]发明背景
[0005]细菌蛋白合成从N-甲酰基-甲硫氨酰-tRNA开始，因此，所有新合成的多肽均含有N-甲酰基-甲硫氨酸末端(图1)。肽去甲酰酶(HF)是金属酶，其在多肽延长过程中当多肽从核糖体中生成时除去所述多肽的N-甲酰基[Adams，J.M.(1968) J.Mol.Biol.33,571-589 ；Livingston, D.M.and Leder,P.(1969)Biochemistry8, 435-443 ；Ball, L.A.and Kaesberg, P.(1973) J.Mol.Biol.79，531-537]。取决于它们的第二个氨基酸的性质，多肽进一步被甲硫氨酸氨肽酶(MAP)处理为成熟蛋白。脱甲酰化作用在蛋白质成熟中起了必不可少的作用，因为细菌生长的必需酶MAP不能水解N-端封闭的肽(N-blockedpeptide)ο [Solbiati,J.,Chapman-Smith,A.,Miller,J.L.,Miller,C.G.and Cronan Jr.,J.E.(1999) J.Mol.Biol.290，607-614]。
[0006]图1.PDF在蛋白质合成中的作用
[0007]
【权利要求】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
3.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐:
4.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐:
5.化合物，其为 (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3，4- 二甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(6-乙基-3-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-异喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(6-乙基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-乙基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-1，3-噻唑-2-基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻4-(5-氯-2-吡啶基)-2-((210-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-异唑基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-苯基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[3-(甲氧基)苯基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戍基-2_{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N_(3-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (4，5- 二甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-苯基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-哒嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)_3-环戍基_2_{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(2-氟苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2-((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (6-氟-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺；(3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[6-(三氟甲基)-2_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (4，6- 二甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 5-({[ (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-1，3，4_ & 二唑-2-甲酸乙酯； (3幻4-(6-氯-2-吡啶基)-2-((210-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [6- (4-吗啉基)-3_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-5-异喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基异喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-3-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-{5-[4-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-{5-[3-(甲氧基)苯基]-2-吡啶基}-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-5-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [6- (4-吗啉基)-2_吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-8-喹啉基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[6-(甲氧基)-1，5_萘啶-3-基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 6- ({[ (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-2_吡啶甲酸甲酯； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-3-异》恶唑基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2-氟-3-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-(1-氧化-4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -N-1H-1, 2，3-苯并三唑-5-基-2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-2-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-2-吡嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-[6-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (6-氟-2-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3-氟-4-吡啶基)-1_甲基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-1_甲基-N-[3-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-吡嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-[6-(1Η-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-[5-(1Η-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-3-吡唑烷甲酰胺；(3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3-氟-4-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2-喹啉基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-5-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[6-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-甲基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-4-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (3-喹啉基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-2-吡嗪基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[6-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[3-(甲氧基)-2-吡嗪基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2-氟-4-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[2-( 二甲基氨基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (4-嘧啶基甲基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- {2- [ (2R) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2- {[2- ( 二甲基氨基)乙基]氧基} -4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2- {[3- ( 二甲基氨基)丙基]氨基} -4-嘧啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基_2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- {2- [ (3S) -3- ( 二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- {6- [ (2R) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[2-(4-甲基-4，7- 二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基_2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- {2- [ (2S) -2，4- 二甲基-1-哌嗪基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[4-(甲氧基)-2_嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-2-嘧啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-{2-[( 二甲基氨基)甲基]-4-嘧啶基} -3-吡唑烷甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-2-吡啶基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (5-氟-4-嘧啶基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-2-吡嗪基_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (2-氟-4-嘧啶基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-甲基-2-吡嗪基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- (6-氟-2-吡啶基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5幻-1-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨`基]甲基}丙酰基)-N-[2-(甲氧基)-4-嘧啶基]-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3幻4-(5-氟-2-吡啶基)-2-((210-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺；(3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-2- ((2R) _2_ {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (5S)-l-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-Ν-1Η-咪唑-2-基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-N-1H-苯并咪唑-2-基-2-( (2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (5S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-l-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)4-2-吡啶基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)4-4-嘧啶基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}庚酰基)-N-3-哒嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [2- (4-吗啉基)-5-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)-Ν-(1-氧化-2-吡啶基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -N- (5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-2- ((2R) _2_ {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺； 4- ({[ (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)苯甲酸； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(5-羟基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； 6-({[(3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-3_吡啶甲酸； 2-({[ (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)-4_吡啶甲酸； 3-({[ (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰`基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)_3_吡唑烷基]羰基}氨基)苯甲酸； (3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-羟基-2-吡啶基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(3-羟基苯基)-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-(4-羟基苯基)-3_吡唑烷甲酰胺； (3S) -2- ((2R) -3-环戊基-2- {[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N- [2- (2-吡啶基)-5-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)_3_吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)-N-3-哒嗪基-3-吡唑烷甲酰胺； (3S)-2-((2R)-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}己酰基)-N-2-吡啶基-3-吡唑烷甲酰胺； (3幻-2-((21?)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-[4-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-3-吡唑烷甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N-2-嘧啶基_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N- (6-乙基-2-吡啶基)_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5幻-1-[(21?)-2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]4-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-[(2R)-2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N，N-二甲基_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (3R) -3-(环戊基甲基)-N-羟基-4- [ (5S) -5- (4-吗啉基羰基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-1-基]-4-氧代丁酰胺； (5S) -1- [ (2R) -2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N-苯基-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-1-[ (2R) -2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N- (6-乙基-1-氧化-2-吡啶基)-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； (5S)-l-[(2R)-2-(环戊基甲基)-4-(羟基氨基)-4-氧代丁酰基]-N_2_吡啶基_4，5- 二氢-1H-吡唑-5-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
6.化合物，其为(3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺:
7.化合物，其为(3S)-2-((2R)-3-环戊基-2-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}丙酰基)-N-4-嘧啶基-3-吡唑烷甲酰胺:
8.药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.药物组合物，其包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.药物组合物，其包含式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.药物组合物，其包含根据权利要求5的化合物和药学上可接受的赋形剂。
13.药物组合物，其包含根据权利要求8的化合物和药学上可接受的赋形剂。
14.药物组合物，其包含根据权利要求9的化合物和药学上可接受的赋形剂。`
15.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
17.根据权利要求16的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
18.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
20.根据权利要求19的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
21.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
23.根据权利要求22的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链 球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
24.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
26.根据权利要求25的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
27.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
29.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
31.根据权利要求30的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
32.治疗细菌感染的方法，其包括给药有效量的根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐。`
33.根据权利要求32的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
34.根据权利要求33的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
35.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求8的药物组合物。
36.根据权利要求35的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
37.根据权利要求36的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌；嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
38.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求9的药物组合物。
39.根据权利要求38的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
40.根据权利要求39的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流 感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
41.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求10的药物组合物。
42.根据权利要求41的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
43.根据权利要求42的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
44.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求11的药物组合物。
45.根据权利要求44的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
46.根据权利要求45的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌； 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
47.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给药有效量的根据权利要求12的药物组合物。
48.根据权利要求47的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起:链球菌属、葡萄球菌属、莫拉氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟氏菌属、支原体属、军团菌属、衣原体属、拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属，或消化链球菌属。
49.根据权利要求48的方法，其中所述细菌感染由以下细菌引起: 链球菌属，其选自肺炎链球菌或化脓链球菌； 葡萄球菌属，其选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡萄球菌； 莫拉氏菌属，其选自粘膜炎莫拉氏菌；` 嗜血杆菌属，其选自流感嗜血杆菌，或奈瑟氏菌属； 支原体属，其选自肺炎支原体； 军团菌属，其选自侵肺军团菌；或 衣原体属，其选自肺炎衣原体， 拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属或消化链球菌属。
【文档编号】G01N30/36GK103827665SQ201280022371
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年3月9日 优先权日:2011年3月9日
【发明者】K.M.奥巴特, A.B.贝诺威茨, Y.方, J.霍夫曼, J.M.卡平斯基, A.N.诺克斯, 廖湘民, D.秦, 史东川, J.T.斯普莱特斯托瑟 申请人:葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司