用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂的制作方法
【专利说明】用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或多种其它活性剂 组合，用于需要、提示需要或已经历血管成形术和/或支架术的患者中。
[0002] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或多种其它治 疗剂和/或治疗原则组合，所述治疗原则例如血管成形术或支架（例如外周或冠脉支架）， 包括裸金属支架或药物洗脱支架（例如释放药物以阻止细胞增殖的此类支架），其用于治 疗和/或预防狭窄、（大）血管收缩或再收缩、血管再生或再狭窄（和/或治疗、预防和/或 防止狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不 良心脏事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入）、降低其风险、减缓其进 展、延迟其发作/出现/再现，其例如在（外周或冠脉）血管成形术（例如其操作是支架、 支架植入术、搭桥术或球囊导管）之后或与其相关，本发明还涉及包含此类治疗组分的药 物组合物或组合、并涉及其具体治疗用途。
[0003] 发明背景
[0004] 动脉粥样硬化，闭塞性血管疾病的随后进展，以及治疗方法失败例如血管成形术 后再狭窄涉及若干相关过程。
[0005] 除了内皮功能紊乱和炎症以外，平滑肌细胞（SMC)增殖被认为在动脉粥样硬化发 病机理以及用于治疗相关闭塞性血管并发症（尤其是在糖尿病中）的介入方法的失败或并 发症中发挥关键作用。
[0006] 血管成形术后可出现的一个问题是血管经处理部分内的过多组织生长（例如新 生内膜形成、SMC增生、新生内膜增生）（例如血管成形术中所用支架内或其周围的组织生 长）。这可导致血管变窄或再次阻塞，其通常发生在6个月。此并发症被称作再狭窄。
[0007] 基于肠降血糖素的疗法已显现为针对2型糖尿病的有希望疗法。近来，由于肠降 血糖素在其降血糖作用之外的组织保护作用，已将注意力集中在其上。
[0008] 相比于非糖尿病患者，糖尿病患者具有更高的心血管事件风险，且还经常在冠脉 血管成形术后失败再狭窄，即便当所述介入的操作是药物洗脱支架时。
[0009] 已研究了肠降血糖素相关性抗糖尿病药物是否可改善心血管系统。
[0010] 已证实了艾塞那肽_4 ( 一种胰高血糖素样肽-I (GLP-I)受体激动剂）的血管保护 作用。
[0011] 先前已报道了血管损伤后经由血管SMCl中的5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活的 内膜增厚减小。
[0012] 然而，没有数据研究二肽基肽酶-4 (DPP-4)的抑制是否可直接减弱新生内膜形成 以及SMC增殖。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或多种其它活性剂 组合，用于与血管成形术和/或支架术组合使用。
[0015] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或多种其它活性剂 组合，用于预防血管成形术或支架术中的再狭窄。
[0016] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术组合使用的医学用途， 和/或其用于治疗和/或预防来自血管成形术或支架术的再狭窄的用途。
[0017] 本发明涉及具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其用于治疗、预防狭窄、（大）血 管收缩或再收缩、血管再生或再狭窄和/或降低其风险（和/或治疗、预防和/或防止狭 窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏 事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入）、降低其风险、减缓其进展、延 迟其发作/出现/再现，其例如在（外周或冠脉）血管成形术（例如其操作是支架、支架植 入术、搭桥术或球囊导管）之后或与其相关，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它活性 剂组合。
[0018] 本发明关注（contemplate)具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或 多种其它活性剂组合，其用于治疗、预防来自血管成形术和/或支架术的并发症（例如再狭 窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0019] 本发明另外关注具体DPP-4抑制剂（优选利格列汀），其任选与一种或多种其它活 性剂组合，用于治疗、预防支架内再狭窄（ISR)和/或血管成形术后再狭窄（PARS)和/或 降低其风险。
[0020] 另外，本发明涉及DPP-4抑制剂，尤其是利格列汀，其任选与支架组合，例如用于 制备药物组合物、试剂盒、医疗产品或装置（例如药物洗脱支架，例如包含含有所述DPP-4 抑制剂的药物释放薄膜涂层的支架），其可用于治疗、预防来自支架术的并发症（例如再狭 窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0021] 此外，本发明涉及药物洗脱支架（例如用于在血管损伤位点植入或放置），其包含 DPP-4抑制剂，尤其是利格列汀，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体（例如包含含 有用于释放的DPP-4抑制剂的药物释放薄膜涂层的支架），例如用于治疗、预防来自支架术 的并发症（例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0022] 此外，本发明涉及治疗、预防与血管成形术和/或支架术相关或在其之后的并发 症（例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MCE)和/或降低其风险的方法，所述方法包 括给药或施用有效量的DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀）至有此需求的患者，所述DPP-4 抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂和/或治疗原则（例如支架）组合。
[0023] 此外，本发明涉及治疗、预防可与支架术相关或在其之后的并发症（例如再狭窄、 血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药有效量的 DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀）以及任选的一种或多种其它活性剂至有此需求的患者 (其可为支架患者）。
[0024] 此外，本发明涉及治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症（例如再狭窄、血 栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括施用所述支架并给 药有效量的DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀）以及任选的一种或多种其它治疗剂至有此需 求的患者。
[0025] 此外，本发明涉及治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症（例如再狭窄、血 栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药或施用包含有 效量的DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀）的支架以及任选的一种或多种其它治疗剂至有此 需求的患者。
[0026] 此外，本发明涉及DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀），以及支架、以及任选的一种或 多种其它治疗剂的组合，其例如用于治疗、预防与支架术相关或在其之后的并发症（例如 再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或MACE)和/或降低其风险。
[0027] 本领域技术人员将自前后备注（包括实施例和权利要求）而明了本发明的其它方 面。
[0028] 附图简述
[0029] 图1A、IB :利格列汀相对对照未在非糖尿病小鼠中改变体重或血糖。
[0030] 图2 :利格列汀相对对照在非糖尿病小鼠中增加血清活性GLP-I浓度（ELISA)。
[0031] 图3A、3B、3C :利格列汀相对对照在非糖尿病小鼠中减弱血管损伤后的股动脉中 新生内膜形成（组织分析）（导丝及弹性染色；内膜面积、中膜面积、内膜/中膜比）。
[0032] 图4 :利格列汀在体外降低FBS诱导的血管平滑肌（SMC)增殖（BrdU试验）。
[0033] 发明详述
[0034] 在本发明范围内已发现具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀，其任选与一种或多种 其它活性剂或治疗原则（例如支架）（其各自如本文所述）组合，具有使其适用于本发明目 的的特性。
[0035] 例如，已发现二肽基肽酶（DPP)_4抑制剂利格列汀减弱新生内膜形成以及SMC增 值，并因此用于治疗和/或预防新生内膜增生和再狭窄。
[0036] DPP-4类似于在T细胞活化以及免疫调节中发挥作用的⑶26a T细胞反基因。此 外，利格列汀（一种选择性DPP-4抑制剂）另外满足特定抗氧化和/或抗炎特性的即时目 的需求。
[0037] 在一个实施方式中，本文所述患者是糖尿病患者（尤其是人），例如具有糖尿病 (例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病）。
[0038] 在另一实施方式中，本文所述患者是非糖尿病患者（尤其是人），例如不具有糖尿 病（例如1型或2型糖尿病或LADA，尤其是2型糖尿病）。
[0039] 在另一实施方式中，本文所述患者是（糖尿病或非糖尿病）患者（尤其是人），所 述患者需要或提示需要或已（先前）经历血管成形术（例如外周或冠脉血管成形术），例如 其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管。
[0040] 因此，本发明提供了用于与血管成形术或支架术组合使用的具体DPP-4抑制剂 (尤其是利格列汀）。
[0041] 本发明另外提供了用于预防血管成形术或支架术中再狭窄的具体DPP-4抑制剂 (尤其是利格列汀）。
[0042] 本发明另外涉及具体DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀），其任选与一种或多种其它 活性剂组合，用于治疗以下患者：
[0043] 需要、提示需要或已（先前）经历（外周或冠脉）血管成形术（例如其操作是支 架、支架植入术、搭桥术或球囊导管）的患者（尤其是人类患者）；和/或
[0044] 具有再狭窄或存在此风险的患者（尤其是人类患者），其例如是在（外周或冠脉） 血管成形术（例如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管）之后或与其相关；和/ 或
[0045] 具有狭窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/ 或主要不良心脏事件（MACE)，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入）或存在此风 险的患者（尤其是人类患者），其例如是在（外周或冠脉）血管成形术（例如其操作是支 架、支架植入术、搭桥术或球囊导管）之后或与其相关。
[0046] 本发明另外涉及药物组合物或组合，其包含或基本组成为具体DPP-4抑制剂（尤 其是利格列汀），任选组合或更替一种或多种其它治疗剂或治疗原则（例如血管成形术或 支架）（其各自如本文所述），例如用于同时、依次或单独医用于治疗或预防中。
[0047] 本发明另外涉及医学组合，其包含或基本组成为（冠脉或外周）血管成形术（例 如其操作是支架、支架植入术、搭桥术或球囊导管）和具体DPP-4抑制剂（尤其是利格列 汀），以及任选的一种或多种其它活性剂（其各自如本文所述），例如用于同时、依次或单独 医用于治疗或预防中。
[0048] 本发明另外涉及用于在有此需求的患者（尤其是人类患者）中治疗、预防、防止狭 窄、血管收缩、再收缩或闭塞、血管再生或再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或主要不良心脏 事件（MACE，例如死亡、心肌梗塞或由于再狭窄的重复介入）、降低其风险、减缓其进展、延 迟其发作/出现/再现的方法，所述方法包括给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂（尤 其是利格列汀）至所述患者，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂或治疗原则 (例如血管成形术，例如支架术）（其各自如本文所述）组合。
[0049] 本发明另外涉及用于治疗提示需要血管成形术（例如其操作是支架、支架植入 术、搭桥术或球囊导管）的患者的方法，所述方法包括将施用血管成形术与给药或施用有 效量的具体DPP-4抑制剂（尤其是利格列汀）以及任选的一种或多种其它治疗剂至所述患 者相组合。
[0050] 本发明另外涉及治疗、预防与血管成形术（例如其操作是支架、支架植入术、搭 桥术或球囊导管）相关或在其之后的的并发症（例如再狭窄、血栓、新生内膜增生和/或 MACE)和/或降低其风险的方法，所述方法包括给药或施用有效量的具体DPP-4抑制剂（尤 其是利格列汀）至所述患者，所述DPP-4抑制剂任选与一种或多种其它治疗剂或治疗原则 组合。
[0051] 本发明另外涉及施用血管成形术（例如其操作是支架、支架植