（axokine);大麻素受体1拮抗剂，例如CBl拮抗剂利莫纳班 (rimonobant) ;MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂（例如韦利贝 特（vein印erit)) ; β 3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677 ;5HT2c受体激动剂，例如 APD 356/氯卡色林（Iorcaserin);筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱 和酶（SCDl)抑制剂；脂肪酸合酶（FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉（Ghrelin) 受体调节剂；Pyy 3-36;阿立新受体诘抗剂；及特索芬辛（tesofensine);以及布普品 (bupropion) /纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组 合。
[0190] 用于治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂 (50mg 至 600mg)，例如 PDGF-受体-激酶（参见 EP-A-564409、W098/35958、US 5093330、W0 2004/005281，以及 TO 2006/041976) ;oxLDL 抗体及 oxLDL 疫苗；apoA-lMilano ;ASA ;以及 VCAM-I抑制剂。
[0191 ] 此外，为了根据本发明的目的，本发明的具体DPP-4抑制剂可与DPP-4底物（特别 是与DPP-4的抗炎底物）组合使用，其可不同于GLP-1，此DPP-4底物包括，例如但不限于， 以下一种或多种：
[0192] 肠降血糖素：
[0193] 胰高血糖素样肽（GLP)-I
[0194] 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP)
[0195] 神经活性：
[0196] 物质 P
[0197] 神经肽 Y (NPY)
[0198] 肽 YY
[0199] 能量稳态：
[0200] GLP-2
[0201] 催乳素
[0202] 垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP)
[0203] 其它激素：
[0204] PACAP 27
[0205] 人绒毛膜促性腺激素 α链
[0206] 生长激素释放因子（GHRF)
[0207] 黄体化激素 α链
[0208] 胰岛素样生长因子（IGF-I)
[0209] CCL8/嗜酸粒细胞趋化因子
[0210] CCL22/巨噬细胞源趋化因子
[0211] CXCL9/干扰素-γ-诱导单核因子
[0212] 趋化因子：
[0213] CXCLlO/干扰素 -γ-诱导蛋白-10
[0214] CXCLll/干扰素-可诱导T细胞化学引诱物
[0215] CCL3L1/巨噬细胞炎性蛋白1 α亚型
[0216] LD78 0
[0217] CXCL12/基质衍生因子1 α和β
[0218] 其它：
[0219] 脑啡肽，胃泌素释放肽，血管抑制因子-1
[0220] 肽组氨酸蛋氨酸，促甲状腺素 α
[0221] 另外或此外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗肾病所需的一种或活性物质组合 使用，所述活性物质例如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。
[0222] 另外或此外，本发明具体DPP-4抑制剂可与治疗或预防心血管疾病或事件（例如， 主要心血管事件）所需的一种或活性物质组合使用。
[0223] 此外，另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗血小板剂（例如 (低剂量）阿司匹林（乙酰水杨酸））、选择性C0X-2或非选择性C0X-1/C0X-2抑制剂或 ADP受体抑制剂（例如噻吩并吡啶（例如，氯吡格雷或普拉格雷（prasugrel))、依诺格雷 (elinogrel)或替卡格雷（ticagrelor))或凝血酶受体诘抗剂（例如法普赛（vorapaxar)) 组合使用。
[0224] 此外，还另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种抗凝血剂（例 如，肝素）、香豆素（例如，华法林或苯丙香豆素）、直接凝血酶抑制剂（例如，达比加 群）、Xa因子戊多糖抑制剂（例如，磺达肝癸钠）或直接Xa因子抑制剂（例如，利 伐沙班（rivaroxaban)或阿哌沙班（apixaban)或依度沙班（edoxaban)或奥米沙班 (otamixaban))组合使用。
[0225] 此外，还另外任选地，本发明具体DPP-4抑制剂可与一种或多种治疗心力衰竭的 试剂组合使用。
[0226] 本文所引用的所有专利申请均在此通过参照以其整体并入本发明。
[0227] 本发明的范围并不限于本文所述的【具体实施方式】。除本文所述的那些以外，本领 域技术人员从本发明公开内容可明了本发明的各种修改。这些修改意欲落入本发明的范围 内。
[0228] 从以下实施例可明了本发明的另外实施方式、特征及优点。以下实施例用于通过 实例说明本发明的原理，而非对其进行限制。 实施例
[0229] 利格列汀减弱血管损伤后的血管平滑肌细胞增殖及新生内膜形成
[0230] 动物：
[0231] 购买6周龄雄性C57BL/6小鼠并将其饲养在地板上具有木片垫的聚碳酸酯笼中； 水可自由采食。将C57BL/6小鼠分为2组：对照组（η = 14)和利格列汀治疗组（η = 14)。 在7周龄时，对照小鼠伴随媒介物喂食正常食物（22. 6%蛋白、53. 8%碳水化合物、5. 6% 脂肪、6.6%矿物质和维生素混合物以及3.3%纤维；合计：3561?^1/10(^);利格列汀治疗 小鼠伴随利格列汀喂食正常食物（〇. 〇83g/kg食物，其导致50 - 150ηΜ的平均血浆浓度，对 应于3mg/kg/d的口服剂量）。在整个实验时期保持动物房处于恒温（22± 1°C )、相对湿度 55±5%下的12-h光/暗循环。8周龄时在股动脉内诱导内皮剥蚀损伤，然后在12周龄时 评估新生内膜形成。
[0232] 导丝诱导的内皮剥蚀损伤：
[0233] 如前所述，在8周龄的对照组和利格列汀组C57BL/6小鼠中诱导小鼠股动脉内皮 剥蚀损伤。简而言之，血管内损伤的诱导是通过将4通道0.25mm SilverSpeed-IO亲水性 导丝（Micro Therapeutics Inc.，Irvine，CA)插入左股动脉。在对侧的右边进行无损伤的 假手术。损伤4周后将小鼠安乐死并分离股动脉用于组织分析。
[0234] 组织制备及形态测量学：
[0235] 处死小鼠后，在100cm H20压力下通过套管采用磷酸盐缓冲盐水灌注其左心室 5min，然后采用4%多聚甲醛灌注30min。将股动脉埋入石蜡中并切成5 μ m切片用于进一步 分析。通过用 Elastica van Gieson 染色试剂盒（4033 _ 4037，Muto Pure Chemicals Co.， Tokyo, Japan)染色对用于插线的切口部位I. 5mm近侧区的连续切片进行评估以可视化内 弹性膜。
[0236] 细胞培养：
[0237] 在含有0. 1%胎牛血清（FBS)的达尔伯克改良伊格尔培养基（Dulbecco' s modified Eagle's medium)中对大鼠主动脉SMC(VSMC)和小鼠主动脉VSMC进行去血清至 少24h并使其经受10% FBS促有丝分裂刺激24h，在指定浓度BrdU试验下具有或不具有 12-h利格列汀预处理。为评估大鼠主动脉SMC细胞增殖，如前所述使用细胞增殖酶联免疫 吸附试验（ELISA)试剂盒（1647229, Roche Applied Science，Mannheim，Germany)进行溴 脱氧尿苷（BrdU)掺入试验。
[0238] 结果：
[0239] 以上结果导致参照相应附图的以下结论：
[0240] 利格列汀未在非糖尿病小鼠中改变体重或血糖（图IA和1B)
[0241 ] 利格列汀在非糖尿病小鼠中增加血清活性GLP-I浓度（ELISA)(图2)。
[0242] 利格列汀在非糖尿病小鼠中减弱血管损伤后的新生内膜形成（导丝及弹性染色） (图 3A、3B 和 3C)。
[0243] 利格列汀在体外降低血清诱导的血管平滑肌（SMC)增殖（BrdU试验）（图4)。
【主权项】
1. 一种DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组合，用于需要、提示需要或已 经历血管成形术和/或支架术的患者中。2. 用于根据权利要求1用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性剂组 合，其中所述DPP-4抑制剂与血管成形术和/或支架术组合使用。3. 用于根据权利要求1或2用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它活性 剂组合，用于治疗、预防并发症和/或降低其风险，所述并发症例如再狭窄、血栓、新生内膜 增生和/或主要不良心脏事件（MACE)，其与血管成形术和/或支架术相关或在其之后，例如 支架内再狭窄（ISR)或血管成形术后再狭窄（PARS)。4. 用于根据权利要求1、2或3用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，用于治疗、预防来自血管成形术或支架术或在其中的再狭窄，和/或降低其风 险。5. 用于根据权利要求1、2、3或4用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中所述血管成形术是外周或冠脉血管成形术。6. 用于根据权利要求1、2、3、4或5用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其 它活性剂组合，其中所述血管成形术的操作是支架植入术、搭桥术或球囊导管。7. 用于根据权利要求1-6任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中所述血管成形术的操作是支架植入术。8. 用于根据权利要求1-7任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中所述DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术组合使用，例如同时、一致、单 独、相继或随后使用。9. 用于根据权利要求1-8任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中所述DPP-4抑制剂与支架组合使用，例如以固定或游离形式。10. 用于根据权利要求1-9任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中DPP-4抑制剂为口服给药，任选与血管成形术或支架术组合。11. 用于根据权利要求1-9任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其它 活性剂组合，其中DPP-4抑制剂与可植入支架一起施用，例如以用于释放所述DPP-4抑制剂 的药物洗脱支架的形式。12. 用于根据权利要求1-11任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其 它活性剂组合，其中所述患者是糖尿病患者。13. 用于根据权利要求1-12任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其 它活性剂组合，进一步用于治疗糖尿病。14. 用于根据权利要求1-11任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其任选与一种或多种其 它活性剂组合，其中所述患者是非糖尿病患者。15. 用于根据前述权利要求任一项用途的所述DPP-4抑制剂，其为1-[ (4-甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黄嘌呤。
【专利摘要】本发明涉及具体DPP-4抑制剂与血管成形术或支架术组合使用的用途，和/或涉及该DPP-4抑制剂用于治疗和/或预防来自血管成形术或支架术的再狭窄的用途。
【IPC分类】A61K31/522, A61P9/10, A61P9/14, A61P43/00, A61P9/00
【公开号】CN105283187
【申请号】CN201480032875
【发明人】T·克莱因, 野见山崇, 寺脇悠一, 柳濑敏彦
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月13日
【公告号】CA2914791A1, EP3007701A1, US20140371243, WO2014198906A1