一种苯甲酸阿格列汀新晶型的制作方法
【专利摘要】一种苯甲酸阿格列汀新晶型本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀新晶型，该晶型的X粉末衍射特征峰位置在10.1、11.9、13.4、14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、27.6、29.0、29.8、30.0和30.3±0.20 2θ，熔点是208℃?213℃，差示扫描量热法测得吸收峰在208.43?214.92°C，峰值在210.36°C。该晶型比A晶型的熔点更高，其热稳定性更突出，对制剂的工艺要求有所下降，利于利用开发。
【专利说明】
一种苯甲酸阿格列订新晶型
技术领域
[0001] 本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀的新晶型，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰 岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳 动省的上市批准。
[0003] 药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，同一药物的不同晶 型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的 稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。因此对存在多 晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。经检索发现，武田药品 的中国专利申请200680043022.X公开了苯甲酸阿格列汀A晶型，此外，中国专利申请 201310106584.6、 201310717030.X、201310728432.X、201410146051.5 等分别公开了苯甲酸 阿格列汀的其他晶型。
[0004] 在对原研A晶型进行研究时发现，多次反复进行80-85°C的加热操作后，产品的颜 色发红，这对产品质量及制剂和生产等均会造成隐患，所以需要一种理化性质稳定性更高 的晶型。依此目的，我们进行了以下研究。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种苯甲酸阿格列汀的新晶型。
[0006] 本发明的另一目的是提供一种苯甲酸阿格列汀新晶型的制备方法。
[0007] 本发明的技术方案是一种苯甲酸阿格列汀的新晶型，其X射线粉末衍射图谱在 10.1、14.9、15.4、19.6、20.5、22.1和22.6±0.2。29处有特征吸收峰，所述各峰对应的相对 强度分别为 42、43、66、33、100、31、51。
[0008] 本发明所述苯甲酸阿格列汀新晶型的X射线粉末衍射图谱在10.1、11.9、13.4、 14.9、15.4、17.5、17.9、18.7、19.6、20.5、21.7、22.1、22.6、23.3、24.4、25.4、26.9、27.2、 27.6、 29.0、29.8、30.0和30.3 ±0.2。20处有特征吸收峰，所述各峰对应的相对强度分别为 42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。
[0009] 本发明所述苯甲酸阿格列汀新晶型，其熔点是208°C_213°C。
[0010]本发明所述苯甲酸阿格列汀新晶型，差示扫描量热法(DSC)测得吸收峰在208.43-214.92°C，峰值在 210.36°C。
[0011] 根据本发明，所述的苯甲酸阿格列汀新晶型可以通过A晶型在叔丁醇与甲基叔丁 基醚的混合溶剂中溶解后再析晶获得，其中，叔丁醇与甲基叔丁基醚的体积比优选2-5:1， 更优选2:1;体系浓度优选6.7%8.3%(A晶型质量与混合溶剂体积比），更优选6.7%。
[0012] 根据本发明，所述的苯甲酸阿格列汀新晶型可以通过A晶型在邻苯二甲酸二丁酯 与丙酮的混合溶剂中溶解后再析晶获得，其中，邻苯二甲酸二丁酯与丙酮的体积比优选1-1.5:1，更优选1.5:1;体系浓度优选1.7%- 2.0%(A晶型质量与混合溶剂体积比），优选浓度 为2.0%。
[0013] 本发明所述苯甲酸阿格列汀新晶型和原研晶型A的光稳定性测定结果： 取苯甲酸阿格列汀结晶〇. 5g于称量瓶中，分别于25°C、4500±500LX光照，高效液相色 谱法测定有关物质，结果如表1: 表1苯甲酸阿格列汀晶型A和苯甲酸阿格列汀新晶型的光稳定性
从实验结果可以看出新晶型较晶型A光稳定性显著提高。
[0014] 本发明所述苯甲酸阿格列汀新晶型和原研晶型A的引湿性测定结果： 取苯甲酸阿格列汀结晶lg于称量瓶中，分别于25°C、50%相对湿度下放置，卡尔费休法 测定含水量，结果如表2: 表2苯甲酸阿格列汀晶型A和苯甲酸阿格列汀新晶型的引湿性
从实验结果可以看出新晶型较晶型A引湿性显著降低。
[0015] 本发明的有益效果是本发明所揭示的苯甲酸阿格列汀新晶型较原研晶型A熔点明 显增高，引湿性显著降低，光稳定性大大提高，非常有利于药物的生产；同时该新晶型的制 备方法简单，适合工业化生产。
[0016]
【附图说明】： 图1是苯甲酸阿格列汀新晶型X射线粉末衍射谱图； 图2是苯甲酸阿格列汀新晶型示差热分析图。
[0017]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0018] 实施例1 其制备方法为:在l〇〇ml的单口瓶中，磁力搅拌下，将3g原研晶型的苯甲酸阿格列汀固 体与90ml邻苯二甲酸二丁酯及60ml丙酮加热，40 °C至完全溶解后，停止加热，25°C保持搅拌 析晶，8-10小时后有晶体析出，过滤，滤饼于50°C干燥3小时，得白色晶体2.46g，收率82 %。 [0019] 实施例2 在100ml的单口瓶中，磁力搅拌下，将5g原研晶型的苯甲酸阿格列汀固体与50ml叔丁醇 和25ml甲基叔丁基醚混合加热，50 °C至完全溶解后，停止加热，40 °C保持搅拌析晶，4-5小时 后有晶体析出，15 - 2 5 °C搅拌析晶10小时后，过滤，滤饼于5 0 °C干燥3小时，得白色晶体 4.388，收率87.6%。
【主权项】
1. 一种苯甲酸阿格列汀的新晶型，其X射线粉末衍射图谱在10.1、14.9、15.4、19.6、 20.5、 22.1和22.6±0.2。2Θ处有特征吸收峰，所述吸收峰对应的相对强度分别为42、43、 66、33、100、31、51。2. 根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，X射线粉末衍射图谱在10.1、11.9、13.4、 14·9、15·4、17·5、17·9、18·7、19·6、20·5、21·7、22·1、22·6、23·3、24·4、25·4、26·9、27·2、 27.6、 29.0、29.8、30.0和30.3 ±0.2。2Θ处有特征吸收峰，所述吸收峰对应的相对强度分别 为42、14、26、43、66、28、14、20、33、100、25、31、51、14、15、10、10、12、16、10、12、11、10。3. 根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，差示扫描量热法测得吸收峰在208.43-214.92°C，峰值在 210.36°C。
【文档编号】C07D401/04GK105820153SQ201610145323
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年3月15日
【发明人】刘春 , 丛日刚, 刘江, 姜晓军, 夏克波, 王海波, 李西贺
【申请人】威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团有限公司