本发明涉及药物化学合成领域，具体是一种高纯度苯甲酸阿格列汀的制备后处理方法。
背景技术：
苯甲酸阿格列汀（Alogliptin Benezoate），化学名为2-((6-((3R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基)苯甲腈苯甲酸，其化学结构式为：
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苯甲酸阿格列汀是日本武田制药研发的一种高选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，它是高度选择的DPP-4活性抑制剂，能通过提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进与糖浓度有关的胰岛素的分泌。它能维持体内胰高血糖素样-1肽和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。
临床研究显示，患者对该药的耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全患者亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中未出现严重不良反应事件和死亡的病例，可造成的不良反应轻微，仅包括胃部不适和血糖偏低。
目前，对于苯甲酸阿格列汀的制备方法已有很多相关报道。
如武田公司的中国专利200480042457.3报道的合成路线（见下式）中以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应（收率54%），然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（收率72%），接着在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反映得到阿格列汀游离碱，再与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，此法用到氢化钠，溶剂需要严格除水，丙炔氢化钠的使用会破坏原料的稳定性，部分原料嘧啶环破坏，降低了收率，致使总收率仅20%左右。
又如武田公司的中国专利200680042863中，报道了经改进的合成方法（见下式），直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，继而与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，但此法用到了(R)-3-氨基哌啶，由于氨基没有保护，反应过程中会形成难以清除的二聚体杂质，影响产品质量的同时，还加大了后处理压力。
CN105367546A和CN102942556A等专利报道的路线（见下式）中，在亲核取代反应中，以(R)-3-Boc-氨基哌啶代替(R)-3-氨基哌啶完成取代反应，得到带Boc保护的阿格列汀，再经脱保护得到游离碱，与苯甲酸成盐，制得苯甲酸阿格列汀，该法通过对氨基的保护有效的避免了二聚体杂质的生成，提高了产品的质量，但是，脱Boc保护过程中，除了用到了相对比较剧烈的反应条件外，更涉及到多次物料转移，操作过于繁琐。
本发明在苯甲酸阿格列汀粗品合成的脱Boc过程中，采用酸沉碱提的特殊处置方式除去了不含碱的杂质，有效减少了杂质的生成，在保证得到高纯度的阿格列汀游离碱的前提下，进一步简化了操作工序。
技术实现要素：
本发明针对上述技术问题，对苯甲酸阿格列汀的制备后处理方法进行了优化改进，通过酸沉碱提的方式脱去保护基团Boc，有效去除杂质的同时，简化了操作工序，并通过优化溶剂及温度控制，提高了产品的收率和质量，经此方法得到的苯甲酸阿格列汀收率高、品质好，适合工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种式（I）所示的苯甲酸阿格列汀的制备工艺（见下式），以式（II）所示的3-甲基-6-氯尿嘧啶为原料，与式（III）所示的2-溴甲基苄腈反应得到式（IV）所示的中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，再与式（V）所示的(R)-3-Boc-氨基哌啶反应制得式（VI）所示的Boc保护的阿格列汀，之后脱去Boc保护，并与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于：所述的脱保护成盐反应过程中，将Boc保护的阿格列汀溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸室温脱去Boc保护，反应结束后，加入乙酸乙酯，并以酸水洗涤体系，使物料富集于水相，水相调碱，用二氯甲烷萃取，经洗涤、干燥、浓缩后，以甲醇溶解，低温下加入苯甲酸溶解后，升温至回流成盐，冷却析晶，得到品质较高的苯甲酸阿格列汀。
本发明采用三氟乙酸作为脱Boc试剂，三氟乙酸酸性适中，能够在不破坏化合物其他结构的前提下有效的脱掉Boc基团，并且容易通过后处理去除。
本发明所述的脱Boc反应完成后，向体系中加入乙酸乙酯，并以2mol/L的盐酸洗涤体系，使所得产物富集于水相，调碱，以二氯甲烷萃取，此法的优点在于：在酸洗过程中，利用乙酸乙酯富集反应体系中不含碱性基团的杂质，使水相中相关杂质的含量大大减少。
所述的调碱，以20%的NaOH溶液调节水相pH至10-11，使阿格列汀充分游离，同时以过量的NaOH对过量的三氟乙酸充分成盐，增加其在水中的溶解性的同时，有效的防止其在二氯甲烷萃取过程中溶于二氯甲烷体系中。
所述的二氯甲烷萃取完成后，以饱和食盐水洗涤有机相，再经干燥浓缩，获得游离的阿格列汀，在减少体系中水分含量的同时，进一步的去除了部分杂质。
所述的苯甲酸成盐过程，选用甲醇作为成盐溶剂溶解游离的阿格列汀，0-5℃低温下，加入苯甲酸溶解后，加热回流成盐，之后将体系冷却至0-10℃析晶过滤，得到苯甲酸阿格列汀，提高了产品的收率和质量。
本发明安全环保、操作方便、成本较低，适合于工业化生产，与现有的技术相比，本发明存在如下优势。
1. 本发明采用三氟乙酸作为脱Boc试剂，三氟乙酸酸性适中，能够在不破坏化合物其他结构的前提下有效的脱掉Boc基团，并且容易通过后处理去除。
2. 本发明在苯甲酸阿格列汀粗品合成的脱Boc过程中，采用酸沉碱提的处理方式提取游离的阿格列汀，同时，除去了不含碱性基团的杂质，以及过量的三氟乙酸，保证了阿格列汀游离碱的纯度。
3.本发明在苯甲酸成盐过程中，选用了甲醇作为成盐溶剂，并进行了温度控制，提高了得到的苯甲酸阿格列汀的收率和质量。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
步骤一、2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的合成：
1000ml三口烧瓶中加入乙腈600ml、邻溴甲基苯甲腈100.0g，3-甲基-6氯尿嘧啶81.9g、三正丁胺113.5g，搅拌，升温至回流反应6小时（TLC监控反应终点，邻溴甲基苯甲腈斑点消失），降温，40℃下旋蒸除去溶剂后，加入500ml无水乙醇，回流搅拌溶解，降温至10℃以下析晶，过滤，滤饼以100ml环己烷洗涤，并于60℃下鼓风干燥，得121.9g产品，收率86.7%，HPLC纯度98.97%。
步骤二、Boc保护的阿格列汀的合成：
1000ml三口瓶中加入600ml乙腈、2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈（中间体1）100.0g、(R)-3-Boc-氨基哌啶72.6g、碳酸钾100.0g、碘化钠28.0g、四丁基溴化铵28.0g，搅拌，升温至回流反应25小时（TLC监控反应终点，中间体1斑点消失）。冷却体系至室温，反应液中加入280ml纯化水、750ml二氯甲烷，震荡洗涤后分液，下层有机相用150ml水洗涤两次后，再以100ml饱和食盐水洗涤，经45g无水硫酸钠干燥后，过滤旋除溶剂，加500ml 50%乙醇回流溶解，冷却至10℃以下析晶，过滤，滤饼60℃鼓风干燥，得142.3g产品，收率89.3%，HPLC纯度99.93%。
步骤三、苯甲酸阿格列汀的合成：
1000ml三口烧瓶中加入二氯甲烷200ml、Boc保护的阿格列汀（中间体2）100.0g，搅拌，室温下滴加194.7g三氟乙酸，滴加完毕，室温搅拌8小时（TLC监测反应终点，中间体2斑点消失），反应体系中加入1500ml乙酸乙酯搅拌均匀后，以2mol/L的盐酸洗涤2次，每次210ml，合并水相，加入20%的氢氧化钠溶液调节体系pH至10-11，以二氯甲烷萃取水相3次，每次200ml，合并有机相，以100ml饱和食盐水洗涤后，加40g无水硫酸钠干燥，滤液旋干，加600ml甲醇搅拌溶解后降温至5℃以下，加入27.8g苯甲酸搅拌溶解后，升温至回流搅拌2小时，冷却体系至10℃以下，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得86.4g产品，收率82.3%，HPLC纯度99.84%。
实施例2：
与实施例1基本相同，在此基础上：
步骤三：苯甲酸阿格列汀的合成
10L反应釜中加入二氯甲烷2.8L、Boc保护的阿格列汀（中间体2）1410g，搅拌，室温下滴加2750g三氟乙酸，滴加完毕，室温搅拌8小时（TLC监测反应终点，中间体2斑点消失）。反应体系中加入20L乙酸乙酯搅拌均匀后，以2mol/L的盐酸洗涤3次，每次3L，合并水相，加入20%的氢氧化钠溶液调节体系pH至10-11，以二氯甲烷萃取水相3次，每次3L，合并有机相，以1.2L饱和食盐水洗涤后，加500g无水硫酸钠干燥，滤液旋干，加8.5L甲醇搅拌溶解后降温至5℃以下，加入392g苯甲酸搅拌溶解后，升温至回流搅拌2小时，冷却体系至5℃以下，过滤，滤饼50℃鼓风干燥，得1253g产品，收率84.6%，HPLC纯度99.89%。