一种琥珀酸曲格列汀制备方法与流程

本发明属于药品生产方法的技术领域，具体是一种琥珀酸曲格列汀制备方法。

背景技术：

根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等，2013年1月，国家发展和改革委员会发出通知，决定从2013年2月1日起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊用药等药品的最高零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15％，其中高价药品平均降幅达到20％，其中，琥珀酸曲格列汀是一种重要的药品，琥珀酸曲格列汀在生产的过程中，反应时间长，药品使用量大的缺点。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀制备方法，缩短了反应时间，节省了材料。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种琥珀酸曲格列汀制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴苄、DIEA和NMP混合，升温至55℃～60℃反应，加水稀释后冷却至约5℃，过滤，得到的固体在45℃～50℃的温度下减压干燥，得化合物C；

步骤2：

1)：将化合物C、盐酸、异丙醇、碳酸钾和水混合，在55～60℃下搅拌反应，TLC监控反应结束后，加入乙腈并冷却至室温，搅拌约3小时后过滤，用乙腈洗涤滤饼后并入滤液，混合后的滤液在45～50℃减压浓缩；

2)：将所得浓缩物溶于二氯甲烷中，在20℃～30℃下滴加2mol/L盐酸水溶液调节pH约为3，继续搅拌约1小时后过滤，滤饼依次用二氯甲烷和四氢呋喃洗涤并且均加入到滤液，混合后的滤液在45℃～50℃下减压干燥；

3)：将干燥所得的固体加入到由二氯甲烷和水组成的混合液中得到药液，药液用50％的氢氧化钠水溶液调节pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有机相，有机相依次经水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，所得固体在45℃～50℃下减压干燥，得曲格列汀；

步骤3：在55℃～60℃下，将曲格列汀溶于四氢呋喃和异丙醇组成的混合溶剂中，然后滴加由琥珀酸和四氢呋喃配成的溶液，滴加完毕后在55℃～60℃下继续搅拌15分钟，然后冷却至室温继续搅拌1小时，过滤，滤饼经适量异丙醇洗涤并入滤液中，混合后的滤液在60℃下减压干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀；

步骤4：将粗品琥珀酸曲格列汀和甲醇加入到三口瓶中，搅拌加热至回流溶清，缓慢降温至室温，然后冷却至0℃搅拌1小时，过滤，滤饼60℃减压干燥，得成品琥珀酸曲格列，收率80％。

进一步的，包括以下步骤：

步骤1：将6-氯-3-甲基尿嘧啶425g、2-氰基-5-氟溴苄714g、DIEA566ml和NMP1530ml混合，升温至55℃～60℃反应，加水2200ml稀释后冷却至约5℃，过滤，得到的固体在45℃～50℃的温度下减压干燥，得化合物C 697g；

步骤2：

1)：将化合物C 684g、D hcl 441.8g、异丙醇6150ml、碳酸钾1420g和45ml水混合，在55～60℃下搅拌反应，TLC监控反应结束后，加入乙腈2000ml并冷却至室温，搅拌约3小时后过滤，分别两次用乙腈2000ml洗涤滤饼后并入滤液，滤液在45～50℃减压浓缩；

2)：将所得浓缩物溶于二氯甲烷7500ml中，在20℃～30℃下滴加2mol/L盐酸水溶液调节pH约为3，随后继续搅拌约1小时后过滤的到滤液，滤饼依次用二氯甲烷4000ml和四氢呋喃2750ml洗涤并且均加入到滤液中，在45℃～50℃下减压干燥；

3)：将干燥所得的固体加入到由二氯甲烷4500ml和水9000ml组成的混合液中得到药液，药液用50％的氢氧化钠水溶液调节pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有机相，有机相依次经水3700×2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，所得固体在45℃～50℃下减压干燥，得曲格列汀502g；

步骤3：在55℃～60℃下，将曲格列汀45.5g溶于四氢呋喃530ml和异丙醇200ml组成的混合溶剂中，然后滴加由琥珀酸15.8g和四氢呋喃250ml配成的溶液，滴加完毕后在55℃～60℃下继续搅拌15分钟，然后冷却至室温继续搅拌1小时，过滤，滤饼经适量异丙醇洗涤，在60℃下减压干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀49.4g；

步骤4：将粗品琥珀酸曲格列汀10g和甲醇110ml加入到三口瓶中，搅拌加热至回流溶清，缓慢降温至室温，然后冷却至0℃搅拌1小时，过滤，滤饼60℃减压干燥，得成品琥珀酸曲格列8g，收率80％。

本发明的有益效果是：

加快了反应时间，节省了材料。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1为本发明合成路线图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

如附图所示，包括以下步骤：

步骤1：将6-氯-3-甲基尿嘧啶425g、2-氰基-5-氟溴苄714g、DIEA566ml和NMP1530ml混合，升温至55℃～60℃反应，加水2200ml稀释后冷却至约5℃，过滤，得到的固体在45℃～50℃的温度下减压干燥，得化合物C 697g；

步骤2：

1)：将化合物C 684g、D hcl 441.8g、异丙醇6150ml、碳酸钾1420g和45ml水混合，在55～60℃下搅拌反应，TLC监控反应结束后，加入乙腈2000ml并冷却至室温，搅拌约3小时后过滤，分别两次用乙腈2000ml洗涤滤饼后并入滤液，滤液在45～50℃减压浓缩；

2)：将所得浓缩物溶于二氯甲烷7500ml中，在20℃～30℃下滴加2mol/L盐酸水溶液调节pH约为3，随后继续搅拌约1小时后过滤的到滤液，滤饼依次用二氯甲烷4000ml和四氢呋喃2750ml洗涤并且均加入到滤液中，在45℃～50℃下减压干燥；

3)：将干燥所得的固体加入到由二氯甲烷4500ml和水9000ml组成的混合液中得到药液，药液用50％的氢氧化钠水溶液调节pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有机相，有机相依次经水3700×2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，所得固体在45℃～50℃下减压干燥，得曲格列汀502g；

步骤3：在55℃～60℃下，将曲格列汀45.5g溶于四氢呋喃530ml和异丙醇200ml组成的混合溶剂中，然后滴加由琥珀酸15.8g和四氢呋喃250ml配成的溶液，滴加完毕后在55℃～60℃下继续搅拌15分钟，然后冷却至室温继续搅拌1小时，过滤，滤饼经适量异丙醇洗涤，在60℃下减压干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀49.4g；

步骤4：将粗品琥珀酸曲格列汀10g和甲醇110ml加入到三口瓶中，搅拌加热至回流溶清，缓慢降温至室温，然后冷却至0℃搅拌1小时，过滤，滤饼60℃减压干燥，得成品琥珀酸曲格列8g，收率80％。

以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定,任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。