一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 琥拍酸曲格列汀（Trelagliptinsuccinate)是日本武田制药开发的一种长效选 择性二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，DPP-4抑制剂可以延长体内活性胰高血糖素样多肽-1 (GLP-1)的半衰期，发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用，并因此提高血浆胰岛素水平， 降低血糖水平。琥珀酸曲格列汀每周一次，通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平， 其疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。目前该药在日本处 于注册阶段，在欧美处于II期临床阶段。
[0003] 曲格列汀的化学式首先公开于日本武田制药申请的专利CN1926128A，该专利申请 同时公开了其合成方法，反应路线如下：
该方法将4-氟-2-甲基苄腈与N-溴琥珀酰亚胺（NBS)在四氯化碳（CC14)中反应，得 到的2-溴甲基-4-氟苄腈与3-甲基-6-氯尿嘧啶反应生成2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氢嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，再与（R)-3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应 生成（R)-2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-挪-嘧啶-1-基 甲基]-4-氟-苄腈，最后经琥珀酸处理，得到琥珀酸曲格列汀。
[0004] 但是，该路线的方法存在一些问题： 1) 需要用到一类溶剂四氯化碳； 2) 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-挪-嘧啶-1-基甲基）-4-氟-苄腈 与（R) -3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应，由于存在2个氨基进攻位点，容易产生较多杂质，后 处理难拿到纯度较高的产物。
【发明内容】
[0005] 本发明根据现有技术的反应产生较多中间体杂质，后处理繁琐，成本高等不足，对 琥珀酸曲格列汀的制备工艺作了进一步的研究，公开了一种不同于已报道琥珀酸曲格列汀 的制备方法，目的是提供一种条件温和，环境友好，转化率高，成品质量高的琥珀酸曲格列 汀的合成方法。
[0006] 所述方法包括以下步骤：步骤1，在引发剂的存在下，使式（1)化合物与溴化试剂 反应，得式（2)化合物；
步骤2，在碱的存在下，使化合物（3)与化合物（4)反应，得到式（5)化合物，
其中，化合物（3)的R为氢或氨基保护基团； 步骤3,将步骤1得到的化合物（2)与步骤2得到的化合物（5)反应，得到式（6)化合 物；
步骤4,将步骤3得到的化合物（6)与琥珀酸反应，得到化合物（7)，即琥珀酸曲格列汀。
[0007] 以上步骤， 步骤1中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈（AIBN)或过氧化苯甲酰（BPO);所述溴化试剂 选自N-溴代丁二酰亚胺（NBS)或溴素；反应在有机溶剂中回流进行，所述有机溶剂选自：氯 仿、二氯甲烷，正庚烷，正己烷，环己烷，氯苯，1，2_二氯乙烷等惰性溶剂；反应时间为1-6小 时；反应完全后经盐溶液洗涤得式（2)化合物。
[0008] 步骤2中，所述碱选自N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)或三乙胺；所述的氨基保护基 团选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、 甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲 酰基、三苯甲基、2、4_二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；反应在极性溶剂中回流进行，反应温 度为6(T80°C，得到式（5)化合物； 在该步骤中，不使用氨基保护基团时，化合物（4)可以从化合物（3)的2个氨基位点进 攻，会产生较多杂质，而通过引入氨基保护基团后，产物极性较小，后处理只要加水便可脱 去氨基保护基团。
[0009] 步骤3中，所述的将步骤1得到的化合物（2)与步骤2得到的化合物（5)在碱性试 剂存在下，在有机溶剂中反应，加水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌2飞h， 加水，分离水相，水相调节PH=9~12,析出固体，过滤，得到式（6)化合物。
[0010] 优选的， 步骤1中，所述引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN);所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺 (NBS);所述的有机溶剂是氯仿，反应时间为2小时；所述的盐溶液依次为：亚硫酸氢钠溶 液、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液。
[0011] 步骤2中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺（DIPEA);所述的氨基保护基团为叔丁氧 羰基（-Boc);所述的极性溶剂是无水乙醇；所述的反应温度为70°C; 化合物（3)优选的氨基保护基团为具有叔丁氧羰基（tert-butyloxyearbonyl，Boc)，相比较其它氨基保护基团，Boc的优势在于易于酸解除去，一般不会带来副反应。
[0012] 步骤3中，所述的碱性试剂为氢氧化钾；所述的有机溶剂是二甲基亚砜（DMS0)，加 水过滤得到固体溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸搅拌4h，加水，分离水相，水相调节PH=11，析 出固体，过滤，得到式（6 )化合物。
[0013] 最优选的，所述琥珀酸曲格列汀的方法包括以下步骤：
步骤1，将化合物1、NBS和AIBN在氯仿中的混合物回流2h。将反应冷却至室温。亚 硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和盐水洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物，即化合物 (2)。
[0014] 步骤2，将化合物（3'）、化合物（4)与DIPEA在无水乙醇中的混合物在70°C下搅拌 至反应完毕。加水，固体析出，过滤。得到化合物（5'）。
[0015] 步骤3,将化合物（2)、化合物（5'）和氢氧化钾在DMS0中的混合物在80°C下搅拌 6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌4h，加水，分离水 相，水相用氢氧化钠调节PH=11，析出固体，过滤，得到化合物（6 )。
[0016] 步骤4,化合物（6)溶解于异丙醇中，加热搅拌，向其中加入琥珀酸，溶解完全；冷 至室温，析出固体，过滤，得到化合物（7)，即琥珀酸曲格列汀。
[0017]与现有技术相比，本发明的方法具有以下优势： 1) 路线新颖，无任何文献及专利报道； 2) 反应条件温和，环境友好； 3) 杂质较少，操作简便； 4) 反应选择性高，转化率高，成品质量高。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 2-溴甲基-4-氟节臆的合成： 将 4-氟-2-甲基苄腈（2g，14. 8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺（NBS)(2. 64g，15mmol)和AIBN(0.10g)在二氯甲烷中的混合物回流lh。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤，碳酸 钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂，得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2. 5g (收率87%)。
[0019]氨基-1-哌啶）-3-甲基-2, 4 (7汉淑）-二氢嘧啶二酮的合成： 将3_甲基_6_氣尿啼陡（0. 6g，3. 8mmol)、（R) _3_(二氣乙醜基-)氛基-脈陡（0. 8g，4. Ommol)与DIPEA (1. 4ml，8mmol)在无水乙醇（10ml)中的混合物在80°C下搅拌至反应完 毕。加水，固体析出，过滤。得到1. llg6-[3-(三氟乙酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基_2,4 (7汉淑）-二氢嘧啶二酮(收率92. 4%)。
[0020] (R)-2-[ (6-(3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2//)-基）甲基]_4_氟-节臆的合成： 将6- [3-(三氟乙酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2, 4(7汉淑)_二氢嘧啶二酮（1. 15g， 3. 55mmol)、2_ 漠甲基 _4_ 氣节臆（0· 83g，3. 90mmol)和氧氧化钟（0· 60g，10. 65mmol)在 DMS0( 15ml)中的混合物在80°C下搅拌6h。加水，过滤，得到固体；固体溶于二氯甲烷（20ml) 中，加入三氟乙酸（5ml)，室温搅拌6h，加水，分离水相，水相用氢氧化钠调节PH=12,析出固 体，过滤，得到1.048(1〇-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1 (撕）-基）甲基]-4-氟-苄腈(收率85. 4%)。
[0021] 产物琥珀酸曲格列汀的合成： 将（R) -2- [(6- (3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2//)-基）甲基]-4-氟-节腈（1. 00g，2. 80mmol)溶解于异丙醇（20ml)中，加热搅拌， 向其中加入琥珀酸（〇.35g，2. 94mmo1)，溶解完全；冷至室温，析出固体，过滤，得到1. 25g (R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧啶-1(挪)-基）甲 基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，即琥珀酸曲格列汀(收率94. 8%)，纯度99. 92%。i-NMR(400MHz， CD30D) :δ· 7· 77-7. 84(m，1Η)，7· 12-7. 26(m，2H)，5. 47(s，1Η)，5· 21-5. 32(ABq，2H，J=32. 0， 16·0Ηζ)，3·35-3·5 (m，2H)，3.22 (s，3H)，3.01-3.1 (m，lH)，2.69-2.93 (m，2